Sprawozdanie z I sesji 10th Meeting of ESOU - Prostate Cancer I: Screening, diagnosis, staging and treatment

Sesja ta była poświęcona głównie szukaniu odpowiedzi na pytanie, czy badania przesiewowe (screening), nowe spojrzenie na anatomopatologię, terapia ogniskowa, ograniczenie leczenia chorych z rakiem stercza niskiego ryzyka, ustalenie profilu genetycznego (genomic prostate score) i multiparametryczny rezonans magnetyczny (multiparametric MRI – MP MRI) przyczynią się do zmniejszenia chorobowości i powikłań związanych ze zbyt agresywnym rozpoznawaniem i leczeniem raka stercza, nie wpływając jednocześnie na pogorszenie wyników leczenia. Czy postęp w tych dziedzinach to już codzienna praktyka kliniczna, czy tylko wytyczenie kierunków na przyszłość? Na te pytania nie ma jak na razie jednoznacznych odpowiedzi, czego najlepszym dowodem jest odmienne podejście do badań przesiewowych w Europie i w USA.

Stanowisko europejskie na temat badań przesiewowych przedstawił sekretarz generalny EUA, P.A. Abrahamsson. Po 11 latach europejskiego programu badań przesiewowych możemy powiedzieć, że aby uniknąć jednej śmierci z powodu raka stercza, musimy poddać skriningowi 98 chorych (Number Needed to Screen – NNS), a leczyć radykalnie 5 (Number Needed to Treat – NNT). Skrining powoduje redukcję zgonów z powodu raka stercza o 21%. Tak więc badanie przesiewowe zmniejsza ryzyko zgonu z powodu raka, ale jest połączone ze znaczną chorobowością. Co ciekawe, w całej europejskiej grupie nie odnotowano korzyści jeżeli chodzi o przeżycie całkowite (overall survival – OS). Korzyści te odnotowano jedynie w 2 krajach – w Szwecji i Holandii. W Szwecji badanie objęło 20 tys. chorych obserwowanych przez 14 lat. Dla Szwecji NNS wynosi 293, a NNT – 12. Jednocześnie zauważono, że uratowanie jednego chorego od śmierci z powodu raka stercza okupione zostało 1 nietrzymaniem moczu i 4 zaburzeniami erekcji u leczonych chorych. Skrining nie jest jeszcze wprowadzony w żadnym europejskim kraju, wytyczne EUA jak na razie nie zalecają skriningu do powszechnego stosowania, jedynie do skriningu indywidualnego u zmotywo‐ wanych chorych, uświadomionych o ryzyku powikłań i być może niepotrzebnego leczenia.

Amerykanie reprezentują odmienne stanowisko, które przedstawił E. Klein z Cleveland. W 2011 roku powiedzieli wyraźnie: don't screen. Według nich dostępne badania nie dostarczają dowodu ani za, ani przeciw skriningowi u mężczyzn <75. roku życia, a świadczą przeciw skriningowi po 75. roku życia. Amerykanie podkreślają, że dzięki aktywnemu skriningowi u 20,15% chorych rozpozna się raka stercza, ale tylko u 6,95% będzie to rak z grupy wysokiego ryzyka. Czyli ryzyko rozpoznania raka, który wymaga leczenia, nie jest zbyt duże i brak rozpoznania raka u chorych z dużym ryzykiem progresji być może równoważy uniknięcie powikłań związanych z aktywnym skriningiem. Za jedno z nich uważają na przykład 12‐krotnie większe ryzyko śmierci z powodu powikłań infekcyjnych po biopsji stercza (zmniejszone do 3,2 raza, jeżeli biopsje wykonuje się po wykonaniu posiewów z odbytnicy i zastosowaniu profilaktycznej antybiotykoterapii celowanej). Znaną sentencję Whitemora, która pierwsza podawała w wątpliwość zasadę leczenia wszystkich chorych: „Czy leczenie jest możliwe u tych, dla których jest konieczne i konieczne dla tych, u których jest możliwe” (Is cure possible in those in whom its necessary and necessary in those in whom is possible), chcą przekuć na hasło: Czy można stworzyć indywidualny profil chorego i leczyć tylko tych, u których istnieje ryzyko śmierci z powodu raka. Czyli obniżyć odsetek niepotrzebnych biopsji i nie wykonywać ich u każdego z podwyższonym PSA. Do tego potrzeby jest individual risk calculator stworzony w Europie na podstawie wyników uzyskanych z europejskiego programu badań przesiewowych, a w USA z wyników badania PCPT. Na razie oparty byłby na podstawie stężenia PSA oznaczanego w 40. roku życia (ci, u których stężenie jest wysokie, byliby poddawani bardziej wnikliwej obserwacji i bardziej agresywnemu procesowi diagnostycznemu), określeniu PCA3, wykonaniu MP MRI oraz indywidualnego pro‐ filu genetycznego (patrz dalej). To jest to, czym dysponujemy obecnie. Nadal nie jest to rozwiązanie doskonałe, ale pokazuje kierunek badań i ewolucję myślenia na temat leczenia raka stercza. W kierunku, w którym np. 60‐letni chory z PSA 4,5 ng/ml, ale PCA3 <10 lub chory z PSA 7,0 ng/ml, ale z idealnym MP MRI nie będą poddawani biopsji, lecz obserwowani.

W tym celu konieczne jest dalsze doskonalenie narzędzi diagnostycznych. B. Djavan przypomniał, że nasza zdolność do rozpoznawania raka stercza niskiego ryzyka (dotyczy 46,8% chorych) jest jeszcze ciągle bardzo ułomna, bo oparta na starych narzędziach: stężeniu PSA, PSA DT, nomogramach i wyniku biopsji, a uczymy się dopiero tych, które służą do stworzenia individual risk calculator (patrz wyżej). Lepiej potrafimy rozpoznać raka stercza wysokiego ryzyka, bo aż w 91–95% nasze rozpoznanie się potwierdza, natomiast w przypadku raka stercza niskiego ryzyka jest ono prawdziwe jedynie w 48–63%. Na przykład rozpoznanie raka stercza niskiego ryzyka na podstawie samej biopsji jest zgodne tylko w 44%, a ECE (extra capsular extension) na podstawie nanogramów w 7–34%. Prawdopodobnie dalsze doskonalenie naszych zdolności rozpoznawania raka stercza będzie także możliwe po przeanalizowaniu wyników prowadzonych obecnie licznych programów aktywnej obserwacji (active surveillance – AS).

Profesor F. Algaba zwrócił uwagę na ciągle niewyjaśniony związek pomiędzy procesami zapalnymi a etiologią raka stercza. Szczególną uwagę zwrócił na fakt, że przewlekłe zapalenie stercza powoduje uszkodzenia nabłonka prowadzące do atrofii, po której następuje regeneracja (proliferative inflamatory atrophy – PIA). Na tym wstępnym wczesnym etapie stres oksydacyjny związany z zapaleniem prowadzi do uszkodzenia genomu poprzez zaburzenia mechanizmów ochronnych komórek macierzystych w trakcie regeneracji.

Podstawowe w tej sesji było doniesienie E. Kleina z Cleveland Foundation opisujące badania zmierzające do stworzenia genomic prostate score.

Pierwszy etap polegał na ustaleniu zależności między ekspresją genów z ognisk reprezentujących 1. i 2. cechę Gleasona (primary and secondary Gleason patterns) w tkance raka stercza (z bloczków parafinowych po prostatektomii radykalnej między 1987 a 2004 r.) a znaną z przebiegu klinicznego wznową nowotworu po leczeniu radykalnym. Do badania wyselekcjonowano próbki 500 chorych z 2600 operowanych w tym czasie. Badano ekspresję 732 genów z dostępnych w DNA microarray data sets. Ustalono, że 288 genów biorących udział w 6th biological patways dobrze przewidywało następowy przebieg kliniczny. Wyższa ekspresja genów odpowiedzialnych za odpowiedź podścieliska (stromal response), a także za proliferację (proliferation) była związana z większym ryzykiem wznowy, wyższa ekspresja genów odpowiedzialnych za organizację komórek (cellular organization), nabłonek podstawny (basal epithelial), androgeny (androgen) i stres (stress gene groups) była związana z niskim ryzykiem wznowy. Z 288 genów zdołano wybrać 81, których wartość diagnostyczna była równie skuteczna jak całej grupy 288 genów.

W drugim etapie udowodniono, że biologia guza, jego agresywność i zdolność do wznowy może być oznaczana na podstawie tych 81 genów z małej ilości materiału, jakim dysponujemy w materiale biopsyjnym z biopsji igłowych, mimo iż wycinki były u chorych w różnych stopniach Gleasona.

Ostatnim etapem jest stworzenie zestawu komercyjnego opartego o jeszcze bardziej zmniejszoną liczbę najbardziej reprezentatywnych 17 genów, który będzie dostępny w tym roku. Dodanie wyniku badania genetycznego (prostate genomic score) jako dodatkowego składnika do już istniejących nomogramów bardzo wzmacnia ich siłę diagnostyczną.

Proponowany jest następujący schemat użycia prostate genomic score do aktywnej obserwacji (ASS). Chorzy z „dobrym genomem” byliby obserwowani, ci ze „złym genomem” – leczeni. Chorzy obserwowani mieliby wykonany ponowny test genetyczny z powtórnej biopsji i ci, u których zmienił się genom, skierowani do leczenia, a pozostali obserwowani.

Te wstępne doniesienia doprowadziły do konferencji okrągłego stołu pod prowokującym tytułem „Czas prostatektomii radykalnej u chorych w grupie niskiego ryzyka dobiegł końca” (The time for radical prostatectomy is low risk disease is over).

Zapały studził H. Lepor z Nowego Jorku. MP MRI czy prostate genomic score to melodia przyszłości. Obecnie metody te nie są powszechnie stosowane, nie są walidowane i są w ciągłym rozwoju. C. Steinberg zwróciła uwagę, że zanim wejdą do praktyki klinicznej, tak jak w leczeniu raka piersi, muszą przejść jeszcze długą drogę doświadczeń klinicznych. Lepor radzi operować wszystkich chorych, nawet tych z niskim ryzykiem, aby nie przeoczyć choroby śmiertelnej i nie narazić się na związane z tym kłopoty. Jego zdaniem w centrach specjalizujących się w leczeniu raka stercza wyniki onkologiczne i czynnościowe usprawiedliwiają takie postępowanie. Według niego obecnie trzeba operować tylko 7 chorych, aby zapobiec jednej śmierci.

Z jego stanowiskiem nie zgadza się M. Emberton z Londynu. Uważa, iż wkrótce rak stercza 3+3 w skali Gleasona przestanie być uważany za chorobę onkologiczną. Przyszłość to rozwój i doskonalenie badań obrazowych. Już dzisiaj dobrze wykonany MP MRI pozwoli wykonać leczenie ogniskowe (focal therapy), które będzie wystarczające u przeważającego odsetka chorych i pozwoli im na zachowanie potencji oraz nie grozi nietrzymaniem moczu. Ci, u których terapia ogniskowa będzie nieskuteczna, nie mają zamkniętej drogi do leczenia radykalnego, które będzie znacznie łatwiejsze niż ratująca prostatektomia radykalna po niepowodzeniu radioterapii.

Na zakończenie J.E. Hugosson ze Sztokholmu zabrał głos w obronie aktywnej obserwacji (AS). Jest ona stosowana jedynie u 10% chorych z rakiem stercza niskiego ryzyka. Wcześniej E. Klein powiedział, że AS jest underutilized, gdyż z jednej strony sposoby rozliczania się płatnika z lekarzami są przewidziane na zwrot kosztów leczenia, a nie kosztów obserwacji, a z drugiej strony ciągle niedostateczna wiedza na temat AS budzi lęki ze strony chorego, rodziny i lekarza (tego ostatniego jeszcze przed odpowiedzialnością karną). AS, zdaniem Hugossona, nie jest metodą zmniejszenia zjawiska overtreatment, ale metodą do zapewnienia jak najlepszej jakości życia choremu. Musimy nauczyć się leczyć chorych z rakiem stercza tak szybko, jak to jest konieczne i tak późno, jak to jest możliwe i bezpieczne. Koszty (te ludzkie, nie finansowe) AS równoważą powikłania i obniżenie jakości życia chorych aktywnie leczonych. Pamiętamy, że u pojedynczych chorych poddanych AS wystąpi progresja, przerzuty, a nawet śmierć z powodu nowotworu, a nie pamiętamy w tym kontekście, iż problem ten nie omija także chorych poddanych wcześniej leczeniu radykalnemu.

Żyjemy w okresie bardzo zaawansowanych badań dążących do ograniczenia zjawiska overtreatment w leczeniu chorych na raka stercza. Ta sesja uświadomiła nam, że już w przewidywalnym odstępie czasu „Wytyczne leczenia” (Guidelines) raka stercza zmienią się nie do poznania.