| ||||||||
Zaburzenia wzwodu - nowe możliwości terapeutyczne
Mechanizm wzwodu wymaga interakcji procesów psychologicznych, neurologicznych oraz naczyniowych, które skutkują fizjologiczną odpowiedzią naczyń krwionośnych członka. Wzwód rozpoczyna się od dilatacji arterioli w obrębie naczyń mięśniówki gładkiej, co skutkuje wzrostem napływu krwi do sinusoid ciał jamistych. Ta reakcja odbywa się przy udziale śródbłonka naczyń. Jednocześnie dochodzi do zamknięcia naczyń żylnych na skutek kompresji tych naczyń przez otoczkę białawą prącia. Zaburzenia wzwodu (erectile dysfunction - ED) to niemożność uzyskania i/lub utrzymania erekcji niezbędnej do odbycia satysfakcjonującego stosunku płciowego. Badania amerykańskie (Massachusetts Male Aging Study) wykazały, że ED występują nawet u 50% populacji mężczyzn w wieku 40-70 lat i dotyczą ponad 150 milionów mężczyzn na świecie. Natomiast badanie ENIGMA wskazuje, że ED występują u około 17% Europejczyków. Zaburzenia wzwodu występują często u chorych na cukrzycę, otyłość, nadciśnienie i miażdżycę. Także nadużywanie alkoholu, leki (-‐blokery, diuretyki i antydepresanty) odgrywają rolę w patogenezie ED. Przyczyny zaburzeń wzwodu Zaburzenia wzwodu mogą być spowodowane czynnikami o podłożu psychologicznym, neurologicznym, naczyniowym, hormonalnym lub wynikać z kombinacji tych przyczyn. Podłoże psychologiczne Czynniki psychologiczne, jak stres, depresja, schizofrenia, oraz obniżone libido prowadzą do zaburzeń wzwodu. ED mogą także być spowodowane przez choroby, które wpływają negatywnie na libido (choroba Alzheimera, choroba Parkinsona oraz urazy mózgu). Z kolei urazy rdzenia zaburzają przewodzenie do nerwów sromowych. Podłoże hormonalne Mechanizm erekcji pozostaje pod wpływem ACTH, oksytocyny, prolaktyny i androgenów, głównie testosteronu. Niedobór testosteronu odgrywa istotną rolę w patogenezie ED, a prawidłowe stężenie testosteronu jest niezbędne do wystąpienia wzwodu. Wraz z wiekiem stężenie testosteronu obniża się, co koreluje z częstością ED. Podłoże naczyniowe Miażdżyca naczyń obwodowych oraz zaburzenia funkcji śródbłonka występujące w cukrzycy, chorobie wieńcowej i nadciśnieniu powodują ED. Uważa się, że ED są zwiastunem choroby wieńcowej. Te czynniki wpływają negatywnie na napełnianie ciał jamistych, a także zmniejszają możliwość okluzji żylnej w ciałach jamistych w trakcie erekcji i spowodowane są degeneracją otoczki białawej, utratą mięśniowej odpowiedzi naczyń żylnych, urazami oraz dysfunkcją na poziomie śródbłonka/mięśniówki gładkiej ciał jamistych. Tlenek azotu a ED Tlenek azotu (NO) jest głównym wazoaktywnym neurotransmiterem biorącym udział w mechanizmie wzwodu, uwalnia się z neuronów nieadrenergicznych i niecholinergicznych (NANC) oraz ze śródbłonka. Wzwód zależy głównie od mechanizmu neuronaczyniowego obwodowego na poziomie neuronów NANC oraz od centralnego układu nerwowego. Syntaza tlenku azotu (NOS) jest enzymem powodującym konwersję L‐argininy do NO oraz L‐cytruliny. NOS występuje w tkance nerwowej (nNOS), śródbłonku (eNOS) oraz nabłonku tkanek miednicy i narządów urogenitalnych. Poza uwalnianiem NO z neuronów NANC silne bodźce stymulują produkcję NO przez eNOS w śródbłonku. NO przenika przez błony komórkowe mięśni gładkich i aktywuje rozpuszczalną cyklazę guanylową (sGC), która z kolei katalizuje produkcję cGMP z wewnątrzkomórkowego GTP. Zależna od cGMP kinaza białkowa ulega aktywacji i dochodzi do hiperpolaryzacji błon komórkowych poprzez kanały potasowe w ścianie komórkowej mięśni gładkich i wzrostu wychwytu Ca2+ do retikulum endoplazmatycznego. Hiperpolaryzacja powoduje zablokowanie kanałów wapniowych w błonie komórkowej, zmniejszenie napływu wapnia i relaksacji mięśniówki gładkiej. Relaksacja powoduje rozkurcz tętnic i tętniczek, a w konsekwencji wzrost napływu krwi do ciał jamistych zarówno w fazie skurczu, jak i rozkurczu serca. Ciała jamiste ulegają rozszerzeniu, natomiast kompresja żył podotoczkowych powoduje zahamowanie odpływu krwi i utrzymywanie się wzwodu. Rozciągnięcie i napięcie otoczki białawej powoduje wzrost ciśnienia krwi wewnątrz ciał jamistych z około 50 mm Hg do 100 mm Hg, wskutek czego następuje usztywnienie członka. Po wytrysku fosfodiesteraza typu 5 (PDF‐5) rozkłada cGMP do GTP i hamuje hiperpolaryzację błon komórkowych, co powoduje rozkurcz mięśniówki gładkiej naczyń. NO bierze udział w etiopatogenezie ED jak również schorzeń współwystępujących z ED. Zaburzenia funkcji śródbłonka zmniejszają syntezę NO lub nasilają rozpad (oksydacja). Powoduje to, że prącie nie jest należycie ukrwione i dochodzi do ED. Ten brak zależnej od NO wazodilatacji występuje w cukrzycy, chorobach naczyniowo‐sercowych oraz nadciśnieniu. Wolne rodniki również uszkadzają syntezę NO u pacjentów z cukrzycą typu 1. U tych pacjentów, a także w cukrzycy typu 2, wykazano zaburzenia funkcji nNOS w neuronach NANC, co prowadzi do zaburzeń relaksacji ciał jamistych. Obecne metody leczenia ED Obecne metody leczenia ED obejmują zmiany stylu życia, leczenie cukrzycy i nadciśnienia oraz obniżenie masy ciała, a także farmakoterapię. „Złotym” standardem leczenia ED są inhibitory fosfodiesterazy typu 5. PDE‐5 odpowiada za rozkład cGMP w ciałach jamistych. Inhibitory PDE‐5 wzmacniają lub umożliwiają wzwód. Pacjent otrzymujący leczenie z powodu ED musi być poddany stymulacji seksualnej, aby pobudzić uwalnianie NO z zakończeń nerwów NANC, co inicjuje kaskadę cyklazy guanylowej (sGC) i prowadzi do wzrostu stężenia cGMP. Działanie inhibitorów PDE‐5 jest uzależnione od działania syntazy tlenku azotu w nerwach (nNOS) oraz śródbłonku (eNOS). Tak więc leki te są nieskuteczne w chorobach naczyń przebiegających z uszkodzeniem śródbłonka i upośledzeniem uwalniania NO. Cytrynian sildenafilu był pierwszym lekiem z grupy inhibitorów PDE‐5, następnie wprowadzono do leczenia tadalafil i wardenafil. Sildenafil charakteryzuje się 40% biodostępnością po zażyciu doustnym i jest przeciwwskazany u chorych stosujących nitraty z powody dławicy piersiowej (możliwość obniżenia ciśnienia krwi). Objawami ubocznymi sildenafilu są uderzenia gorąca, bóle głowy i zaburzenia widzenia. Wardenafil ma biodostępność około 15%, ale silniej wiąże się z PDE‐5. Tadalafil ze względu na swoją budowę wykazuje istotnie dłuższe działanie (T 1/2 - 17,5 godz.) w stosunku do sildenafilu i wardenafilu (T 1/2 - ok. 4,5 godz.). Długie działanie tadalafilu pozostawia pacjentowi dłuższy czas na podejmowanie aktywności seksualnej. Choroby ogólnoustrojowe i leki U części pacjentów inhibitory PDE‐5 są mało skuteczne lub nieskuteczne. Dotyczy to pacjentów z chorobami przewlekłymi, takimi jak cukrzyca (DM) i choroby układu krążenia. U tych pacjentów zmniejszony jest potencjał uwalniania NO.
Cukrzyca Badanie MMAS wykazało, że u pacjentów z cukrzycą typu 2 ryzyko wystąpienia ED jest 3‐krotnie większe. Spowodowane jest to charakterystyczną dla DM neuropatią i angiopatią obwodową. Przewlekła hiperglikemia uszkadza małe naczynia krwionośne i w konsekwencji śródbłonek naczyń. Konsekwencją hiperglikemii jest także autonomiczna i obwodowa neuropatia. Czynnikami ryzyka ED u pacjentów z cukrzycą są: nieprawidłowa kontrola glikemii, podeszły wiek, czas trwania choroby i powikłania cukrzycy (retinopatia i nefropatia). Także nadciśnienie, otyłość i hiperlipidemia są niezależnymi czynnikami ryzyka ED. Choroby układu krążenia Choroby układu krążenia i ED są ściśle powiązane, ponieważ w obu przypadkach uszkodzenie czynności śródbłonka ma istotne znaczenie. Wspólne są też liczne czynniki ryzyka. Uszkodzenie mikrokrążenia zapowiada chorobę dużych naczyń, stąd też ED korelują z zapadalnością i śmiertelnością z powodu chorób serca. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym zaobserwowano upośledzenie relaksacji naczyń zależnej od funkcji śródbłonka ciał jamistych i uwalniania NO jeszcze przed pojawieniem się systemowych zmian naczyniowych. To oznacza, że ED mogą być czynnikiem predykcyjnym wystąpienia nadciśnienia tętniczego w przyszłości, podobnie jak ma to miejsce w niewydolności wieńcowej. Wykazano także, że nadciśnienie upośledza relaksację mięśni gładkich i NO nie może zrównoważyć działania mechanizmów oraz substancji antyrelaksacyjnych (ET‐1, NPY, norepinefryna i angiotensyna II). Ponieważ dysfunkcja śródbłonka występuje w wielu chorobach (miażdżyca, nadciśnienie, hipoecholesterolemia), w 2006 roku w Princeton ustalono, że ED są istotnym objawem predykcyjnym chorób naczyniopochodnych i pacjenci w ED, ale bez objawów choroby wieńcowej powinni być włączeni do grupy ryzyka chorób układu krążenia i poddani odpowiedniej obserwacji. Leki powodujące ED Istotną rolę w patogenezie około 25% przypadków ED odgrywają efekty uboczne leków. Diuretyki tiazydowe wpływają na relaksację mięśniówki gładkiej naczyń. Antagonista receptorów androgenowych - spironolakton - powoduje hipoandrogenizm, ginekomastię oraz ED. Atenolol oraz propranolol poprzez działanie antyadrenergiczne powodują ED, a obniżając nastrój wpływają także niekorzystnie na libido. Klonidyna i metylodopa - leki przeciwnadciśnieniowe działające ośrodkowo - wywołują ED w wyniku hamowania odpowiedzi adrenergicznej. Częstą przyczyną ED są antydepresanty, wywołujące hiperprolaktynemię, podobnie jak blokery receptorów H2 i leki przeciwpsychotyczne. Nowe możliwości leczenia zaburzeń wzwodu Wyniki badań wskazują, że 40% chorych na cukrzycę oraz nawet 50% chorych po prostatektomii nie odnosi korzyści ze stosowania inhibitorów PDE‐5. U tych chorych uwalnia się zbyt mała ilość NO, a aktywacja cyklazy guanylowej jest niewielka i w konsekwencji powstaje zbyt niskie stężenie cGMP, aby doszło do erekcji. W ostatnich latach podjęto zatem badania nad nowymi możliwościami farmakoterapii zaburzeń wzwodu. Aktywatory cyklazy guanylowej (sGC) NO jest kluczowym związkiem w mechanizmie wzwodu. W warunkach prawidłowych aktywacja rozpuszczalnej cyklazy guanylowej (sGC) następuje w wyniku rozerwania przez NO wiązania Fe‐histydyna w cząsteczce sGC, co powoduje jej aktywację. Wykazano, że ten proces może odbywać się bez udziału NO pod wpływem protoporfiryny IX. Próba ominięcia roli NO w aktywacji układu sGC‐cGMP doprowadziła do opracowania aktywatorów sGC. Pierwszym z nich był YC‐1 - związek, który aktywował sGC w płytkach krwi i zwiększał stężenie cGMP niezależnie od wpływu NO. YC‐1 okazał się skuteczny w stymulacji wzwodu po podaniu do ciał jamistych. W ostatnich latach opracowano wiele nowych związków aktywujących sGC niezależnie od wpływu NO. Związek BAY 41‐2272 zwiększa aktywność sGC 20‐krotnie, a w jeszcze większym stopniu po dodaniu donatorów NO (DEA/NO). Mechanizm działania tych substancji nie został dokładnie poznany, ale synergistyczny wpływ NO/YC‐1 powoduje zmianę konfiguracji przestrzennej sGC i jej aktywację. Aktywatory sGC działają podobnie do sildenafilu, a więc wymagają aktywacji seksualnej, co odróżnia je od apomorfiny. Wykazano skuteczność aktywatorów sGC u zwierząt z chorobami układu sercowo‐naczyniowego, marskością wątroby, niewydolnością nerek i nadciśnieniem. Leki te w przyszłości mogą mieć zastosowanie w leczeniu ED u pacjentów z zaburzeniami syntezy NO (cukrzyca, nadciśnienie) a także u chorych po prostatektomii z zaburzeniami unerwienia ciał jamistych. Inhibitory kinazy Rho Przy braku bodźców seksualnych mięśnie gładkie ciał jamistych są w fazie skurczu, podobnie jak mięśniówka gładka naczyń, a przepływ naczyniowy jest na minimalnym poziomie. Skurcz i rozkurcz mięśniówki gładkiej zależą od stężenia wapnia w przestrzeni wewnątrzkomórkowej. Norepinefryna, endotelina‐1 i prostaglandyna F2- aktywują receptory mięśni gładkich i zwiększają wewnątrzkomórkowe stężenie fosfatydyloinozytolu (IP3) drogą aktywacji fosfolipazy C (PLC). Akumulacja wewnątrzkomórkowa tych mediatorów powoduje uwalnianie kationów Ca2+ i otwarcie kanałów wapniowych w ścianach komórkowych. Wzrost stężenia Ca2+ powoduje łączenie się atomów wapnia z kalmoduliną i aktywację kinazy lekkich łańcuchów miozyny, a w konsekwencji skurcz mięśni. Kiedy wewnątrzkomórkowe stężenie wapnia powróci do wartości wyjściowych, następuje mechanizm sensytywizacji z udziałem kinazy Rho. Kinaza Rho, regulator fosforylacji miozyny, jest niezbędna do skurczu mięśniówki gładkiej. Zahamowanie tego mechanizmu za pomocą inhibitorów kinazy Rho może stanowić alternatywę w leczeniu ED, nie wymaga bowiem udziału układu NO/sGC/cGMP. Wykazano, że podanie inhibitorów kinazy Rho do ciał jamistych powodowało wzrost napływu krwi do ciał jamistych i wzwód niezależnie od NO. U zwierząt z cukrzycą typu 2 dochodzi do nadmiernej aktywacji kinazy Rho i zaburzenia wzwodu. W tej grupie chorych upośledzona jest również aktywność syntazy tlenku azotu. Nadmierna aktywacja kinazy Rho u cukrzyków może także prowadzić do apoptozy włókien mięśniowych w ciałach jamistych. Zastosowanie fasudilu - inhibitora kinazy Rho - powodowało zmniejszenie zmian miażdżycowych w naczyniach ciał jamistych u zwierząt. Obecnie trwają badania nad zastosowaniem inhibitorów kinazy Rho u ludzi. Nowy inhibitor PDE‐5 - awanafil Przed kilkoma miesiącami FDA w Stanach Zjednoczonych dopuściła do sprzedaży nowy inhibitor PDE‐5 - awanafil. W badaniach klinicznych u ponad 1300 pacjentów z cukrzycą oraz po radykalnej prostatektomii wykazał się on dużą skutecznością. Stosowane dawki wynoszą 50 mg, 100 mg i 200 mg. Różni się on od dotychczas stosowanych inhibitorów szybszym początkiem działania oraz bardziej specyficznym powinowactwem do PDE‐5, a zatem mniejszą ilością objawów ubocznych. Podsumowanie Duża częstość zaburzeń wzwodu wymaga opracowania nowych i skutecznych metod leczenia. Dotychczasowe metody są nieskuteczne u pacjentów z upośledzeniem syntezy NO. Wiele nadziei wiąże się z zastosowaniem aktywatorów cyklazy guanylowej oraz inhibitorów kinazy Rho. Ciekawe możliwości terapeutyczne stwarza także nowy inhibitor PDE‐5 - awanafil. |
