Przegląd Urologiczny 2013/2 (78) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2013/2 (78) > Znaczenie rozległej limfadenektomii miednicznej...

Znaczenie rozległej limfadenektomii miednicznej u chorych leczonych z powodu raka gruczołu krokowego

Streszczenie
Rak gruczołu krokowego należy do najczęstszych nowotworów złośliwych rozpoznawanych u mężczyzn. Początkowo jest on ograniczony do stercza, z czasem zaczyna naciekać otaczające stercz tkanki i staje się źródłem przerzutów. Przerzuty najczęściej powstają w regionalnych węzłach chłonnych i w układzie kostnym. Najlepszym sposobem oceny stanu węzłów chłonnych pozostaje rozległa limfadenektomia miedniczna. Coraz częściej uzupełnia ona radykalne wycięcie gruczołu krokowego. Jej wpływ na wyniki leczenia chorych na ten nowotwór pozostaje wciąż przedmiotem wielu badań. Niewątpliwie poznanie stanu węzłów chłonnych miednicy u chorych leczonych chirurgicznie ułatwia wybór sposobu dalszego leczenia.

Rak gruczołu krokowego (prostate cancer ­; PCa) należy do najczęstszych nowotworów złośliwych. W 2008 roku rozpoznano go u 903 500 mężczyzn i zarejestrowano 258 400 zgonów z jego powodu na świecie [1]. Rak ten rozwija się powoli, początkowo jest ograniczony do stercza, z czasem nacieka tkanki otaczające stercz i staje się źródłem przerzutów. Przerzuty tworzą komórki, które krążą zarówno w obrębie naczyń krwionośnych, jak i naczyń chłonnych [2]. Uważa się, że do powstania przerzutów drogą naczyń chłonnych dochodzi szybciej i łatwiej niż za pośrednictwem naczyń krwionośnych. Różnice te wynikają przede wszystkim z budowy ich ścian, które w przypadku naczyń chłonnych są bardziej „;sprzyjające”; przenikaniu przezeń komórek. Naczynia chłonne są ponadto z jednej strony otwarte, szybkość przepływu chłonki jest w ich obrębie nieduża, jej skład przypomina zawartością płyny tkankowe [3]. Ostatecznie to węzły chłonne (lymph nodes ­; LNs) stanowią najczęstszą lokalizację ognisk przerzutowych raka gruczołu krokowego (RGK).

Głównym sposobem leczenia chorych z RGK jest prostatektomia radykalna (radical prostatectomy ­; RP) [4]. Nierzadko uzupełnia ją rozległe wycięcie regionalnych węzłów chłonnych. Powinno to odnosić się do tych mężczyzn, u których ryzyko ich zajęcia przekracza 2% [www.nccn.org]. Przerzuty w ich obrębie stwierdza się nawet u 42% mężczyzn poddanych RP [5]. U co piątego z nich PSA oznaczone po prostatektomii nie osiąga wartości uznawanych za nieoznaczalne [6]. Zjawisko to sugeruje obecność przerzutów odległych, mimo iż w toku przygotowań do leczenia chirurgicznego badania obrazowe nie wskazywały ich obecności.

Nadal najlepszym sposobem oceny stanu regionalnych węzłów chłonnych pozostaje limfadenektomia miedniczna wraz z badaniem histologicznym usuniętych węzłów [www.uroweb.org]. Współczesne badania obrazowe, takie jak tomografia komputerowa i rezonans magnetyczny, cechują się niezadowalającą dokładnością w ocenie statusu węzłów chłonnych u chorych na RGK [7]. Wiele nadziei wiązano z wpro­; wadzeniem technik, które pozwalają określić lokalizację węzłów wartowniczych, to znaczy tych, które stanowią pierwszą „;stację przerzutową”; raka. Wówczas zakres limfadenektomii u wybranych chorych można byłoby ograniczyć wyłącznie do nich. Badania przeprowadzone w ostatnich latach wykazały jednak, że takie postępowanie może wiązać się z obecnością wyników fałszywie ujemnych w nawet 30% przypadków [8]. Niemniej badania te pozwoliły prześledzić i określić drogi spływu chłonki ze stercza. Dzięki nim wiadomo, że chłonka płynie jednym z trzech podstawowych szlaków: wzdłuż nasieniowodu i naczyń biodrowych zewnętrznych, wzdłuż naczyń biodrowych wewnętrznych oraz bezpośrednio do węzłów przedkrzyżowych i okołoaortalnych [9] (ryc. 1). Ich przebieg pozwala określić zakres (template) prawidłowej limfadenektomii. Wynika z niego, że usunięcie węzłów chłonnych biodrowych zewnętrznych, wewnętrznych i wspólnych oraz zasłonowych i przedkrzyżowych pozwala wiarygodnie ustalić ich stan. Taka limfadenektomia wiąże się z usunięciem średnio 21 węzłów [10]. Wytyczne Europejskiego Towarzystwa Urologicznego sugerują, by podczas limfadenektomii miednicznej usuwać co najmniej 20 węzłów chłonnych, jednocze­; śnie węzły z poszczególnych obszarów kierować osobno do badania histologicznego [www.uroweb.org]. Liczba usuniętych węzłów chłonnych stanowi wyraz rozległości limfadenektomii, chociaż nie musi świadczyć o jej właściwym wykonaniu ­; węzły można usunąć z innych, nieodpowiednich obszarów. Ponadto pobrane podczas operacji preparaty oceniają patolodzy, którzy mogą różnić się między sobą „;dokładnością”; poszukiwania poszczególnych, często bardzo małych węzłów. Wyrazem różnicy w ocenie patologicznej stanu limfadenektomii są dane pochodzące z dwóch ośrodków onkologicznych, w których wykonuje się rozległe wycięcie węzłów chłonnych miednicy. Wskazują one, że posługując się podobnymi wytycznymi dotyczącymi obszarów, z których należy usunąć węzły chłonne podczas tzw. rozległej limfadenektomii (extended pelvic limph nodes dissection ­; EPLND), usuwano śred­; nio 13 i 20 węzłów chłonnych [11, 12]. Wiadomo, że rutynowe wykorzystanie technik immunohistochemicznych do barwienia tkanek zwiększa wykrywalność przerzutów węzłowych o co najmniej 13% [13]. Niemniej, niezależnie od zakresu limfadenektomii, im więcej usuniętych węzłów chłonnych, tym większe prawdopodobieństwo rozpoznania przerzutów w ich obrębie [14]. Podsumowując, liczba usuniętych węzłów chłonnych świadczy o rozległości limfadenektomii, chociaż to obszar (template), z którego usuwa się LNs definiuje tę rozległość.

Rycina 1
Spływ chłonki ze stercza. Cyfry 1, 2 i 3 oznaczają odpowiednio drogi biegnące wzdłuż nasieniowodu i naczyń biodrowych zewnętrznych, wzdłuż naczyń biodrowych wewnętrznych oraz bezpośrednio do okolicy przedkrzyżowej i okołoaortalnej

Załonowa, otwarta prostatektomia radykalna (retropubic radical prostatectomy ­; RRP) stanowi uznany od lat sposób radykalnego wycięcia stercza. Wykazano, że podczas tej operacji możliwe jest rozległe usunięcie węzłów chłonnych miednicy [10]. U prawie co czwartego operowanego (23%) stwierdzono powikłania, które mogły stanowić konsekwencje wyłącznie limfadenektomii. Najczęściej były to limfocele (11%), obrzęk kończyn dolnych (11%), zapalenie kości łonowej (3%), zakrzepica żył głębokich (1%) i porażenie nerwu zasłonowego (1%).

W ostatnich latach obserwuje się dynamiczny rozwój technik endoskopowych w urologii. Obecnie większość operacji radykalnego wycięcia stercza w USA wykonuje się z wykorzystaniem robota. W Polsce udział operacji endoskopowych wśród wszystkich prostatektomii radykalnych wynosi 20% [15]. Operacjeendoskopowego wycięcia stercza (endoscopic radical prostatectomy ­; ERP) można wykonać wykorzystując dostęp przezotrzewnowy (laparoscopic radical prostatectomy ­; LRP) i pozaotrzewnowy (endoscopic extraperitoneal radical prostatectomy ­; EERP). Dostęp przezotrzewnowy umożliwia szeroki wgląd w obręb miednicy, szczególnie w okolicę przedkrzyżową, dzięki czemu jest chętniej wykorzystywany podczas prostatektomii, którą należy uzupełnić rozległym wycięciem węzłów chłonnych (ryc. 2). Niestety, EPLND wydłuża czas trwania operacji o co najmniej 90 minut [16]. Mimo to przebieg pooperacyjny po LRP nie różni się istotnie od analogicznego okresu po EERP. Powikłania wynikające z EPLND są podobne do tych, które stwierdza się po RRP, chociaż ryzyko powstania limfocele jest istotnie mniejsze po LRP. Wynika to z wykorzystania dostępu przezotrzewnowego i wczesnego usunięcia drenażu. Ten ostatni manewr powinien być wykonany w pierwszej lub drugiej dobie po operacji, zanim uformuje się przestrzeń, w której może powstać limfocele. Zakrzepicy żył głębokich zapobiega stosowanie pończoch elastycznych, heparyn drobnocząsteczkowych oraz wczesnego uruchomienia.

Rycina 2
Obraz endoskopowy okolicy przedkrzyżowej oraz dołu zasłonowego

Zalecenia Europejskiego Towarzystwa Urologicznego sugerują, by prostatektomię radykalną uzupełniać EPLND u chorych, u których ryzyko zajęcia węzłów chłonnych było większe niż 5%. Zalecenia amerykańskiej instytucji NCCN (National Comprehensive Cancer Network) za punkt odcięcia uznają wartość 2% [www.nccn.org]. Prawdopodobieństwo obecności przerzutów PCa do węzłów chłonnych można określić na podstawie nomogramów. Niedawno przedstawiono dwa, które utworzono dzięki danym pochodzącym od mężczyzn poddanych prostatektomii uzupełnionej EPLND [17, 18]. Niestety wiadomo, że nomogramy wymagają walidacji, nieliczne zostały ocenione prospektywnie i ostatecznie u co czwartego mężczyzny sugerowany przez nie wynik nie odpowiada rzeczywistości [19]. Z innego badania wiemy, że nawet wśród chorych, u których PSA nie przewyższa 10 ng/ml i złośliwość RGK oceniona w skali Gleasona nie jest większa niż 6 punktów, stwierdza się przerzuty w obrębie węzłów chłonnych. Dotyczy to nawet 5% z nich [12]. Czy zatem nie należy założyć wykonywania EPLND u wszystkich chorych kwalifikowanych do radykalnego wycięcia stercza? Wraz z doskonaleniem badań obrazowych coraz częściej identyfikuje się ogniska w obrębie węzłów chłonnych miednicy mogące stanowić przyczynę wznowy biochemicznej stwierdzanej u mężczyzn poddanych wcześniej prostatektomii radykalnej. Ci, u których rak był ograniczony do stercza, stanowią ponad 36% tej grupy [20].

Wpływ EPLND na przeżycie operowanych mężczyzn nie został dobrze zbadany. W literaturze dostępne są wyniki jedynie badań retrospektywnych. Sugerują one, że wieloletnie przeżycie wolne od wznowy biochemicznej mężczyzn, u których stwierdzono przerzuty w obrębie węzłów chłonnych, wynosi niespełna 20% [21], chociaż przeżycie wolne od progresji klinicznej zawiera się w dosyć szerokim zakresie od 35% do 75% [22] i śmiertelność swoista dla raka tych mężczyzn wynosi tylko 22% [23]. Możemy jedynie spekulować, co stałoby się z chorymi, u których pozostawiono by po prostatektomii zajęte przez PCa regionalne węzły chłonne. Zauważono, że im więcej zostanie usuniętych węzłów chłonnych, tym lepsze jest przeżycie operowanych mężczyzn [24]. Z niedawno opublikowanego badania wynika, że korzystny wpływ EPLND dotyczył tych, u których usunięto co najmniej 10 niezajętych przez PCa węzłów chłonnych i co najmniej 4 węzły chłonne u tych, u których ostatecznie wykryto przerzuty. Grupa mężczyzn, u których stwierdzono zajęcie węzłów chłonnych po prostatektomii radykalnej nie jest jednorodna [22]. Wiadomo, że rokowanie zależy od liczby i odsetka zajętych przez PCa węzłów chłonnych. Ci, u których zajęty jest wyłącznie jeden węzeł chłonny, rokują „;względnie”; dobrze. Wieloletnie przeżycie swoiste dla raka wynosi w tej podgrupie prawie 85% [23].

Leczenie chorych na zaawansowanego raka jest często wielodyscyplinarne i oprócz leczenia chirurgicznego wymaga też leczenia uzupełniającego. Jedynie takie postępowanie pozwala osiągnąć najlepsze z możliwych wyniki. Wiadomo, że chorzy, u których po prostatektomii radykalnej stwierdza się zaawansowanego miejscowo PCa, szczególnie jeśli towarzyszą mu dodatnie marginesy chirurgiczne, odnoszą korzyść z uzupełniającej radioterapii [25, 26]. Ci, u których po prostatektomii radykalnej stwierdza się rozległe przerzuty do węzłów chłonnych, odnoszą korzyść z wcześnie rozpoczętego leczenia hormonalnego [27]. Rola uzupełniającej radioterapii w tej grupie nie została dobrze zbadana, chociaż opublikowano dane, które sugerują, że połączenie wczesnej radioterapii i leczenia hormonalnego może przynieść korzyść chorym, u których zaawansowanej miejscowo chorobie nowotworowej towarzyszą przerzuty węzłowe [28].

Podsumowując, rozległe wycięcie węzłów chłonnych miednicy powinno uzupełniać prostatektomię radykalną. Dostęp przezotrzewnowy podczas ERP ułatwia EPLND i zmniejsza ryzyko powikłań wynikających wyłącznie z limfadenektomii. Jej bezpośredni wpływ na przeżycie operowanych mężczyzn nie został w pełni zdefiniowany, niemniej poznanie statusu węzłów miednicznych ułatwia wybór ewentualnego postępowania pooperacyjnego. Współczesna prostatektomia radykalna uzupełniona rozległą limfadenektomią stanowi obecnie optymalny sposób leczenia chirurgicznego chorych na raka stercza.

dr n. med. Jakub Dobruch

Klinika Urologii CMKP, Europejskie Centrum Zdrowia, Otwock

lek. Sebastian Piotrowicz

student studiów doktoranckich w CMKP

prof. dr hab. n. med. Andrzej Borówka

Klinika Urologii CMKP, Europejskie Centrum Zdrowia, Otwock

Ryciny i zdjęcia autora

Piśmiennictwo:

1. Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, Forman D. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 2011; 61: 69-90.

2. Bednarz N, Eltze E, Semjonow A, Rink M, Andreas A, Mulder L, Hannemann J, Fisch M, Pantel K, Weier HU, Bielawski KP, Brandt B. BRCA1 loss preexisting in small subpopulations of prostate cancer is associated with advanced disease and metastatic spread to lymph nodes and peripheral blood. Clin Cancer Res 2010; 16: 3340-3348.

3. McMahon CJ, Rofsky NM, Pedrosa I. Lymphatic metastases from pelvic tumors: anatomic classification, characterization, and staging. Radiology 2010; 254: 31-46.

4. Bill-Axelson A, Holmberg L, Ruutu M, Garmo H, Stark JR, Busch C, Nordling S, Häggman M, Andersson SO, Bratell S, Spangberg A, Palmgren J, Steineck G, Adami HO, Johansson JE; SPCG-4 Investigators. Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med 2011; 364: 1708-1717.

5. Morgan WR, Bergstralh EJ, Zincke H. Long-term evaluation of radical prostatectomy as treatment for clinical stage C (T3) prostate cancer. Urology. 1993; 41:113-121.

6. Messing EM, Manola J, Sarosdy M, Wilding G, Crawford D, Trump D. Immediate Hormonal Therapy Compared with Observation after Radical Prostatectomy and Pelvic Lymphadenectomy in Men with Node-Positive Prostate Cancer. N Engl J Med 1999; 341: 1781-1788.

7. Burkhard FC, Studer UE. The role of lymphadenectomy in high risk prostate cancer. World J Urol 2008; 26:231-236.

8. Studer UE. Should pelvic lymph node dissection be performed with radical prostatectomy? Yes. J Urol 2010; 183: 1285-1287.

9. Jeschke S, Lusuardi L, Myatt A, Hruby S, Pirich C, Janetschek G. Visualisation of the lymph node pathway in real time by laparoscopic radioisotope- and fluorescence-guided sentinel lymph node dissection in prostate cancer staging. Urology 2012; 80:1080-1086.

10. Joniau S, Hsu CY, Gontero P, Spahn M, Van Poppel H. Radical prostatectomy in very high-risk localized prostate cancer: long-term outcomes and outcome predictors. Scand J Urol Nephrol 2012; 46: 164-171.

11. Touijer K, Secin FP, Cronin AM, Katz D, Bianco F, Vora K, Reuter V, Vickers AJ, Guillonneau B. Oncologic outcome after laparoscopic radical prostatectomy: 10 years of experience. Eur Urol 2009; 55: 1014-1019.

12. Schumacher MC, Burkhard FC, Thalmann GN, Fleischmann A, Studer UE. Is pelvic lymph node dissection necessary in patients with a serum PSA<10ng/ml undergoing radical prostatectomy for prostate cancer? Eur Urol 2006; 50: 272-279.

13. Wawroschek F, Wagner T, Hamm M, Weckermann D, Vogt H, Märkl B. The influence of serial sections, immunohistochemistry and extension of pelvic lymph node dissection on the lymph node status in clinically localized prostate cancer. Eur Urol 2003; 43:132-137.

14. Djavan B, Kazzazi A, Dulabon L, Momtahen S, Dianat SS, Sand M, Cheetham P, Janetschek G, Lepor H, Graefen M. Indications and trends in pelvic lymph node dissection for prostate cancer. Eur Urol 2011; 10: 38-43.

15. Borówka A, Dobruch J, Chłosta PL. Urologia onkologiczna w Polsce. Postępy Nauk Medycznych 2012; 4: 371-386.

16. Piotrowicz S, Dobruch J, Borówka A, Nyk Ł, Szopiński T, Chłosta P. Porównanie inwazyjności endoskopowej prostatektomii radykalnej wykonanej pozaotrzewnowo lub przezotrzewnowo. CEJU 2012; 65; supl. 1: 15-16.

17. Briganti A, Larcher A, Abdollah F, Capitanio U, Gallina A, Suardi N, Bianchi M, Sun M, Freschi M, Salonia A, Karakiewicz PL, Rigatti P, Montorsi F. Updated nomogram predicting lymph node invasion in patients with prostate cancer undergoing extended pelvic lymph node dissection: the essential importance of percentage of positive cores. Eur Urol 2012; 3: 480 - 487.

18. Godoy G, Chong KT, Cronin A, Vickers A, Laudone V, Touijer K, Guillonneau B, Eastham JA, Scardino PT, Coleman JA. Extent of pelvic lymph node dissection and the impact of standard template dissection on nomogram prediction of lymph node involvement. Eur Urol 2011; 60: 195-201.

19. Catto J. More nomograms or better evidence of efficacy: what do we need in urologic oncology? Eur Urol 2008; 54: 11-12.

20. Rigatti P, Suardi N, Briganti A, Da Pozzo LF, Tutolo M, Villa L, Gallina A, Capitanio U, Abdollah F, Scattoni V, Colombo R, Freschi M, Picchio M, Messa C, Guazzoni G, Montorsi F. Pelvic/retroperitoneal salvage lymph node dissection for patients treated with radical prostatectomy with biochemical recurrence and nodal recurrence detected by [11C]choline positron emission tomography/computed tomography. Eur Urol. 2011;60: 935-943.

21. Paul A, Ploussard G, Nicolaiew N, Xylinas E, Gillion N, de la Taille A, Vordos D, Hoznek A, Yiou R, Abbou CC, Salomon L. Oncologic outcome after extraperitoneal laparoscopic radical prostatectomy: midterm follow-up of 1115 procedures. Eur Urol 2010; 57: 267-272.

22. Daneshmand S, Quek ML, Stein JP, Lieskovsky G, Cai J, Pinski J, Skinner EC, Skinner DG . Prognosis of patients with lymph node positive prostate cancer following radical prostatectomy: long-term results. J Urol. 2004; 172: 2252-2255.

23. Briganti A, Blute ML, Eastham JH, Graefen M, Heidenreich A, Karnes JR, Montorsi F, Studer UE. Pelvic lymph node dissection in prostate cancer. Eur Urol. 2009; 55: 1251-1265.

24. Joslyn SA, Konety BR. Impact of extent of lymphadenectomy on survival after radical prostatectomy for prostate cancer. Urology 2006; 68: 121-125.

25. Thompson IM, Tangen CM, Paradelo J, Lucia MS, Miller G, Troyer D, Messing E, Forman J, Chin J, Swanson G, Canby-Hagino E, Crawford ED. Adjuvant radiotherapy for pathological T3N0M0 prostate cancer significantly reduces risk of metastases and improves survival: long-term followup of a randomized clinical trial. J Urol 2009; 181: 956-962.

26. Wiegel T, Bottke D, Steiner U, Siegmann A, Golz R, Störkel S, Willich N, Semjonow A , Souchon R, Stöckle M, Rübe C, Weissbach L, Althaus P, Rebmann U, Kälble T, Feldmann HJ, Wirth M, Hinke A, Hinkelbein W, Miller K. Phase III postoperative adjuvant radiotherapy after radical prostatectomy compared with radical prostatectomy alone in pT3 prostate cancer with postoperative undetectable prostate-specific antigen: ARO 96-02/AUO AP 09/95. J Clin Oncol 2009; 27: 2924-2930.

27. Messing EM, Manola J, Yao J, Kiernan M, Crawford D, Wilding G, di'SantAgnese PA, Trump D; Eastern Cooperative Oncology Group study EST 3886. Immediate versus deferred androgen deprivation treatment in patients with node-positive prostate cancer after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy. Lancet Oncol 2006; 7: 472-479.

28. Briganti A, Karnes RJ, Da Pozzo LF, Cozzarini C, Capitanio U, Gallina A, Suardi N, Bianchi M, Tutolo M, Salonia A, Di Muzio N, Rigatti P, Montorsi F, Blute M. Combination of adjuvant hormonal and radiation therapy significantly prolongs survival of patients with pT2-4 pN+ prostate cancer: results of a matched analysis. Eur Urol 2011; 59: 832-840.