Pharmacokinetic Properties of Mirabegron, β3-Adrenoceptor Agonist: Results From Two Phase I, Randomized, Multiple-Dose Studies in Healthy Young and Elderly Men and Women
Walter Krauwinkel1, Jan van Dijk1, Marloes Schaddelee 1, Charlotte Eltink1, John Meijer1, Grégory Strabach2, Sjoerd van Marle3, Virginie Kerbusch4, Marcel van Gelderen1
1 Astellas Pharma Europe, Leiderdorp, The Netherlands
2 SGS Aster, Paris, France
3 PRA International BV, Zuidlaren, The Netherlands
4 PharmAspire Consulting, Wijchen, The Netherlands
Mirabegron (YM178) jest pierwszym agonistą receptorów adrenergicznych β3 wykazującym kliniczną skuteczność w leczeniu pęcherza nadreaktywnego (overactive bladder − OAB). Mirabegron rozluźnia mięśnie gładkie wypieracza pęcherza moczowego w fazienapełniania poprzez aktywację receptorów β3, zwiększając przy tym jego pojemność. Badania II fazy wykazały skuteczność Mirabegronu w formie tabletki stanowiącej doustny system kontrolowanego uwalniania (Oral Controlled Absorbtion System − OCAS) w dawce 25 mg, 50 mg i 100 mg (1x/dobę) − badanie kliniczne NCT00527033. Inne badanie III fazy również potwierdziło skuteczność i dobrą tolerancję Mirabegronu w dawce 50 mg i 100 mg(1x/dobę) u pacjentów z OAB w Europie, Australii i AmerycePółnocnej.
Celem badania była ocena właściwości farmakokinetycznych(pharmacokinetic − PK) Mirabegronu w zależności od dawki, profilu metabolicznego oraz wpływu wieku i płci na PK, u zdrowych osób w ramach randomizowanego badania I fazy z dwoma ramionami.
W badaniu (ramieniu) 1 zastosowano Mirabegron w formie OCAS, który podawano 1x/dobę zdrowym, młodym osobom (w wieku od 18 do 55 lat) w dawce 50 mg, 100 mg, 200 mg i 300 mg oraz pacjentom w podeszłym wieku (65−80 lat) w dawce 50 mg i 200 mgz równoległą grupą w ramach podwójnie ślepej próby (double- blind placebo controlled, parallel-group). W badaniu (ramieniu) 2 zastosowano Mirabegron w formie OCAS, który podawano 1x/ dobę zdrowym, młodym osobom (w wieku od 18 do 45 lat) i starszym (.55 lat) w dawce 25 mg, 50 mg i 100 mg (otwarte, randomizowane, kontrolne badanie typu cross-over). Próbki krwi pobierano do 72 godzin (badanie 1) i 168 godzin (badanie 2) po zażyciu ostatniej dawki leku. Próbki moczu pobierano do 24 godzin po podaniu ostatniej dawki leku. Stężenie Mirabegronu i jego metabolitów w osoczu i moczu oraz parametry farmakokinetyczne analizowano przy użyciu specjalistycznych metod analitycznych. Analiza tolerancji leku obejmowała badanie lekarskie, pomiar ciśnienia tętniczego krwi oraz tętna w pozycji leżącej, testy ortostatyczne (badanie 1), badanie EKG (12 odprowadzeń) w spoczynku, badania laboratoryjne (biochemiczne, hematologiczne, badanie ogólne moczu). Dodatkowo monitorowano wystąpienie działań niepożądanych (adverse-events − AE), opierając się na kwestionariuszach badacza oraz subiektywnej ocenie badanego osobnika.
Badaniem objęto 32 młodych mężczyzn (średni wiek 30,3 lat; średnia waga 77,1 kg), 32 młodych kobiet (27,6 lat; 64,6 kg), 16 starszych mężczyzn (69,8 lat; 79,3 kg) i 16 starszych kobiet (68,1 lat; 67,4 kg) w ramach badania 1. Natomiast do badania 2 włączono 18 młodych mężczyzn (28,6 lat; 68,9 kg), 18 młodych kobiet (28,7 lat; 58,8 kg), 21 starszych mężczyzn (63,4 lat; 72,6 kg) i 18 starszych kobiet (65,1 lat; 62,3 kg). Większość badanych pacjentów była rasy białej (91% w badaniu 1 i 88% w badaniu 2). Mirabegron osiągał szczyt w osoczu po upływie około 3 do 5 godzin z następowym stopniowym spadkiem w zależności od czasu połowicznego rozpadu T1/2 około 32 godzin w badaniu 1 i 60 godzin w badaniu 2. Stały poziom leku osiągnięto w ciągu 7 dni po podaniu leku (1x/dobę), o współczynniku kumulacji około 2. Mirabegron i jego metabolity wykazywały wprost proporcjonalną zależność między Cmax i AUC a zwiększającą się dawką leku. Obserwowano dwa główne krążące metabolity Mirabegronu (M11 i M12), co stanowiło 17% i 10% całkowitej AUC po podaniu wielokrotnej dawki. Wydalanie Mirabegronu w postaci niezmienionej z moczem po podaniu w 24-godzinnym schemacie kolejnych dawek leku wzrosło z około 7% (dla dawki 25 mg) do 18% (przy dawce 300 mg) u młodych osobników. Klirens nerkowy (renal clearance − CLR) Mirabegronu był niezależny od dawki i wynosił średnio 13 l/godz. Cmax i AUC dla Mirabegronu były podobne u starszych i młodszych osób. Kobiety wykazywały 40% wyższą wartość Cmax i AUC w porównaniu do mężczyzn. Mirabegron był generalnie dobrze tolerowany do dawki maksymalnej 300 mg (1x/dobę). Nie wykazano zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych (AEs) wraz ze wzrastającą dawką leku. Najczęściej występującym AEs były: bóle głowy (30%), zawroty głowy (18%), kołatanie serca (14%), ból brzucha (10%), biegunka (10%) w badaniu 1, natomiast w badaniu 2 uderzenia gorąca (7%) i suchość w ustach (4%). Doustna podaż Mirabegronu wykazywała wprost proporcjonalną zależność pomiędzy biodostępnością a dawką leku. Wiek badanych nie miał wpływu na biodostępność, która głównie zależała od płci.
Autorzy badania podkreślają, że podczas badania nie obserwowano istotnych klinicznie zmian właściwości farmakokinetycznych Mirabegronu. Większa biodostępność leku u kobiet wydaje się bez znaczenia klinicznego, bazując na wynikach skuteczności i tolerancji tego leku w terapii pacjentów z OAB. Zatem terapia przy użyciu Mirabegronu w formie OSAC nie wymaga modyfikacji dawki w zależności od wieku i płci.
Komentarz: Patrz dział Literatura zagraniczna − streszczenia PU 5/2012 str. 28, streszczenie pt. „Effects of Mirabegron, a Novel β3- Adrenoceptor Agonist, on Primary Bladder Afferent Activity and Bladder Microcontractions in Rats Compared With the Effects of Oxybutynin”/„Wpływ Mirabegronu, nowego agonisty receptorów adrenergicznych β3, na aktywność aferentnych włókien nerwowych i mikroskurczów pęcherza moczowego u szczurów w porównaniu do oksybutyniny”
.
Oprac.: dr n. med. Kajetan Juszczak
