U kogo powstają kamienie i dlaczego?

Opracowano na podstawie: Who Forms Stones and Why?
H.G. Tiselius
European Urology Suplements 2011; 10: 408−414

Odsetek chorych, którzy w ciągu całego swojego życia wytworzą kamienie, szacuje się na około 10%. W grupie tej stosunek ilościowy mężczyzn do kobiet wynosi 2−3:1. U niektórych pacjentów kamienie tworzą się często, podczas gdy u innych w ciągu całego życia powstanie tylko jeden kamień. Wykrycie pierwszego kamienia wiąże się z około 25-procentowym ryzykiem wytworzenia kolejnego w okresie najbliższych 10 lat. Dla chorych z więcej niż jednym kamieniem ryzyko to wzrasta aż do 75%. Warto podkreślić, że materiał pozostający po zabiegach usuwania kamieni również odpowiada za większe ryzyko nawrotu choroby. Wszystkie powyższe obserwacje wskazują na to, że czynniki ryzyka powstania kamieni, a także leczenie zapobiegawcze powinny być ustalane w sposób indywidualny dla poszczególnych pacjentów.

Inicjacja procesu powstawania kamieni w drogach moczowych zachodzi w okresach współwystępowania kilku czynników sprzyjających. Ryzyko ich wystąpienia jest zmienne zarówno w ciągu trwania dnia, miesiąca, jak i całego życia. Uważa się, że krystalizacji sprzyjają: nieprawidłowa dieta, niewystarczająca ilość przyjmowanych płynów, klimat, choroby towarzyszące, stosowane leki oraz uwarunkowania genetyczne.

Mimo że nadal nie jesteśmy w stanie precyzyjnie określić, u którego chorego powstaną kamienie, ważne jest przyporządkowanie pacjentów do poszczególnych grup ryzyka. Pod tym względem kluczowa jest informacja, czy kamień wykryty został po raz pierwszy, czy jest to nawrót choroby. Konieczne jest również określenie substancji, z której zbudowany jest kamień (sole wapnia, kwas moczowy, struwit, cystyna lub inne).

Kamienie wapniowe

Obecnie najważniejsze wydaje się zrozumienie patomechanizmu powstawania kamieni wapniowych. Wśród mieszkańców krajów rozwiniętych ten rodzaj kamicy występuje u około 85% pacjentów. W około 80% przypadków ich głównym składnikiem jest szczawian wapnia (calcium oxalate − CaOx). Badania przeprowadzone na populacji szwedzkiej pokazały, że u około 30−35% chorych CaOxjest jedynym składnikiem kamienia, u 60−65% mamy do czynieniaz łącznym występowaniem CaOx i fosforanu wapnia (calcium phosphate − CaP), zaś u pozostałych pacjentów (<5%) z występowaniem kamieni złożonych tylko z CaP. Trzeba zauważyć, że w kamieniach o złożonym składzie zawartość CaP kształtuje się na poziomie jedynie kilku procent.

Nasycenie moczu końcowego

Skład moczu odgrywa ważną rolę w tworzeniu się kamieni. Siła krystalizacji uzależniona jest od stopnia przesycenia roztworu solą/solami, z których zbudowany jest złóg. Liczne badania pokazały, że w porównaniu z pozostałymi osobami stężenie CaOx w moczu jest wyższe u chorych, u których występują kamienie wapniowe. Różnice te nie są zazwyczaj duże, zatem aktywność jonów powstałych w wyniku dysocjacji CaOx (APCaOx) powinna być określana na podstawie dobowej zbiórki moczu. Prawdopodobnie największe znaczenie dla ryzyka krystalizacji mają szczytowe wartości APCaOx. Jednak z przyczyn technicznych wartość takiego parametru jest trudna do określenia.

Zawiązki kamieni, znajdujące się w obszarze miedniczki lub kielichównerkowych, mogą zwiększać swoje rozmiary poprzez przyłączenie nowego materiału lub przez połączenie kilku kamieni. Proces wzrostu kamieni hamowany jest przez inhibitory występujące w moczu.

Inhibitory krystalizacji

Licznym związkom wielkocząsteczkowym (urinary macromolecules − UMMs) oraz nieorganicznym przypisano właściwości hamujące krystalizację. Najważniejsze inhibitory krystalizacji CaOx zebrano w tabeli 1.

Tabela 1	Inhibitory krystalizacji CaOx

UMMs mające cechy inhibitorów wiążą się z wapniem zawartym w kryształach CaOx za pomocą reszt kwasu Υ-karboksyglutaminowego, ułatwiając jego usuwanie. Pirofosforany, jony magnezu oraz cytryniany hamują również wzrost oraz łączenie się kryształów uformowanych z CaP.

Aktywność jonów tworzących kamienie wapniowe

Za najważniejsze czynniki wpływające na wzrost APCaOx uważa się:

• duże stężenie jonów wapnia;
• małe stężenie cytrynianów oraz jonów magnezu;
• małą objętość moczu.

W przypadku odkładania się CaOx, pH ma niewielkie znaczenie. Odmienną sytuację obserwujemy analizując aktywność jonów CaP (APCaP). Sole te, z wyjątkiem bruszytu (HCaPO4 • 2 H2O), krystalizują w środowisku zasadowym. Czynnikami zwiększającymi APCaP są:

• wysokie pH,
• duże stężenie jonów wapnia i fosforanów,
• małe stężenie cytrynianów,
• mała objętość moczu.

Najważniejsze czynniki sprzyjające powstawaniu kamieni wapniowych przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2	Czynniki sprzyjające powstawaniu kamieni wapniowych

Retencja materiału krystalicznego

Anomalie anatomiczne powodujące zaleganie moczu często skutkują tworzeniem się kamieni w drogach moczowych. Przykładami są wodonercze, uchyłek kielicha nerkowego i inne wady budowy nerki. Z drugiej strony, w większości przypadków kamicy nie obserwujemy istotnych zaburzeń w zakresie odpływu moczu.

Za powstawanie dużych, klinicznie istotnych kamieni odpowiada ich pierwotne przyłączenie się do powierzchni brodawki nerkowej, gdyż jedynie wtedy mogą się one utrzymywać w drogach moczowych przez dłuższy czas. Zjawisko to zostało potwierdzone w badaniach oceniających morfologię wydalonych kamieni. Zawierały one wgłębienie odpowiadające kształtem brodawce nerkowej. Ostatnie prace dostarczyły także kolejnych dowodów wskazujących na powstawanie i przyłączanie się kryształów z CaOx do podnabłonkowych złogów apatytu (fosforan wapnia) w obrębie szczytów brodawek nerkowych. W obszarze tym złogi apatytu są częstsze wśród pacjentów, którzy wytworzyli już kamień. Sytuację tę opisał Randall 75 lat temu, jednak wówczas rozwój kamieni z CaOx wiązano bardziej z zaburzeniami krystalizacji. Rozwojowi kryształów z CaOxna podłożu tzw. płytki Randalla towarzyszy niszczenie nabłonkapokrywającego pierwotnie złogi. Innym miejscem kumulacji CaP tworzącym warunki sprzyjające krystalizacji CaOx są końcowe odcinki cewek zbiorczych. Na tym etapie należy zadać kluczowe pytanie, w jaki sposób tworzą się pierwotne złogi podnabłonkowe oraz wewnątrzcewkowe.

Przesycenie nefronu solami wapnia,

Tylko w przypadku pierwotnej lub wtórnej hiperoksalurii wartości APCaOx w obrębie nefronu mogą być na tyle wysokie, aby doszło do bezpośredniej krystalizacji. Dużo bardziej prawdopodobne jest przekroczenie punktu krystalizacji dla fosforanu wapnia, zwłaszczawe wstępującym odcinku pętli Henlego i prawdopodobnie w końcowym fragmencie kanalika dystalnego. Ogniska krystalizacji mogąpowstać w wyniku:

• migracji kryształów CaP znajdujących się w świetle pętli przez komórki śródbłonka (powstaje płytka Randalla);
• tworzenia się kryształów CaP bezpośrednio w obrębie miąższu nerki (powstaje płytka Randalla);
• przemieszczania się do cewki zbiorczej CaP, gdzie w określonych warunkach mogą zostać uwięzione duże kryształy tej soli.

Sytuacji takiej sprzyja również brak lub nieduże stężenie UMMs o właściwościach hamujących krystalizację w obrębie nefronu. Podsumowując, krystalizacji CaOx sprzyjają: kontakt płytek Randalla z moczem, powstały wskutek zniszczenia śródbłonka oraz kryształy CaP uwięzione w końcowej części cewki zbiorczej.

pH moczu

Wpływ pH na wytrącanie fosforanu wapnia jest niewątpliwy: procesten może zachodzić wyłącznie w środowisku zasadowym. Sytuacja taka występuje podczas leczenia pacjentów acetazolamidem oraz u chorych z kwasicą kanalikową dystalną, u których dodatkowo występuje niskie wydalanie cytrynianów. Przyjmowanie cytrynianupotasu podnosi pH, ale wydalanie dużych ilości cytrynianu zapobiega krystalizacji. Znaczenie niskiego pH dla tworzenia się złogów szczawianowych jest wciąż uznawane za hipotezę. Oto ona:

• niskie pH powoduje rozpuszczanie fosforanu wapnia;
• uwolnione jony wapnia powodują chwilowe i miejscowe przekroczenie punktu krystalizacji dla CaOx;
• proces może ułatwiać wytrącanie się i dezaktywację w kwaśnym środowisku niektórych inhibitorów wielkocząsteczkowych, jak białko Tamma-Horsfalla.

Początek krystalizacji

Na chwilę obecną nie znamy mechanizmu wytrącania kryształów CaP w świetle cewek nefronu. Badania eksperymentalne wskazują, że czynniki będące promotorami krystalizacji wydzielane są z obszarów rąbka szczoteczkowego w wyniku peroksydacji lipidów spowodowanej wolnymi rodnikami. Wynika z tego, że powstawanie złogów CaP może mieć stosunkowo zróżnicowane podłoże. Proces tworzenia kamieni wapniowych podsumowano w tabeli 3.

Tabela 3	Schemat powstawania kamieni wapniowych

Konsekwencje terapeutyczne

W tworzenie się kamieni wapniowych zaangażowanych jest wiele patomechanizmów, zatem również metody leczenia nie mogą zostać ujednolicone. Najważniejsze z nich polegają na:

• obniżeniu APCaOx w moczu końcowym;
• identyfikacji przejściowych wzrostów APCaOx oraz zapobieganiu im;
• unikaniu niskich wartości pH moczu ułatwiających rozpuszczanie się kryształów CaP, co inicjuje odkładanie się CaOx;
• wzroście stężenia cytrynianów poprzez alkalizację moczu, co dodatkowo zwiększa zdolność inhibicji UMMs.

Dodatkowo istnieją hipotezy wskazujące na:

• zapobieganie krystalizacji CaP poprzez rozcieńczanie moczu (także metodami farmakologicznymi, z przewagą tiazydów nad diuretykami pętlowymi);
• korzystny wpływ leków o działaniu antyoksydacyjnym (mechanizm związany ze skutecznością allopurinolu).

Kamienie złożone z kwasu moczowego

Tworzenie się kamieni z kryształów kwasu moczowego jest skutkiem przesycenia moczu tą substancją. Na sytuację taką bezpośrednio wpływają:

• niskie pH moczu,
• mała objętość moczu,
• wysokie wydzielanie moczanów.

Za najważniejsze czynniki ryzyka powstawania kamieni złożonych z kwasu moczowego należy uznać:

• występowanie zespołu metabolicznego, powodującego wzrost stężenia moczanów oraz obniżenie pH;
• spożywanie dużej ilości białka pochodzenia zwierzęcego;
• wytworzenie ileostomii, gdyż utrata dużych ilości dwuwęglanów wiąże się z obniżeniem pH moczu;
• występowanie chorób związanych z niewłaściwym metabolizmem puryn (m.in. zespół Lescha i Nyhana).

Kamienie złożone z cystyny

Główną przyczyną powstawania złogów cystyny jest słaba rozpuszczalność tego aminokwasu w moczu. W przypadku zaburzenia resorpcji cewkowej cystyny (jak i lizyny, argininy oraz ornityny) wskazywać należy na podłoże genetyczne. Rozpuszczalność cystyny wzrasta w środowisku zasadowym, zatem utrzymywanie wysokich wartości pH jest niezbędne w celu powstrzymania krystalizacji tego aminokwasu. Wydaje się, że kamienie złożone z cystyny powstają bezpośrednio w świetle cewek nerkowych.

Kamica infekcyjna (struwitowa)

Zakażenie mikroorganizmami produkującymi ureazę jest warunkiem koniecznym do wytworzenia kamieni infekcyjnych. Enzym ten wytwarzają m.in.: Proteus, Pseudomonas, Klebsiella, Staphylococcus i Ureaplasma urealythicum. Należy wspomnieć także o Escherichia coli, gdyż niektóre jej szczepy również mogą produkować ureazę.

Wszelkie zakażenia dotyczące układu moczowego powodują wydzielanie materiału wewnątrzkomórkowego zawartego w komórkach urothelium. Substancje te tworzą dogodne podłoże inicjujące powstawanie kryształów złożonych z fosforanów magnezowo-amonowych (struwitu) i fosforanów wapnia (apatytu). Dodatkowo, obie te sole łatwo wytrącają się w środowisku zasadowym, które jest wynikiem rozkładu przez ureazę mocznika na amoniak i dwutlenek węgla. W niskim pH tworzenie kamieni infekcyjnych jest niemożliwe.

Podsumowanie

Jedynie dokładna analiza stanu klinicznego pacjenta, stosowanej diety, wcześniejszej historii kamicy nerkowej oraz zaburzeń biochemicznych może dostarczyć informacji pozwalających na próbę określenia ryzyka pojawienia się kamieni w przyszłości. Co więcej, zrozumienie całego patomechanizmu powstawania kamieni jestjedyną drogą prowadzącą do wdrożenia właściwego leczenia.

Oprac.: Michał Peller
Studenckie Koło Naukowe przy Katedrze i Klinice Urologii Ogólnej, Onkologicznej i Czynnościowej
Warszawski Uniwersytet Medyczny

kierownik kliniki: prof. dr hab. n. med. Piotr Radziszewski