Przegląd Urologiczny 2012/5 (75) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2012/5 (75) > Naturalne polifenole w chemoprewencji raka...

Naturalne polifenole w chemoprewencji raka gruczołu krokowego - od badań podstawowych do testów klinicznych

Pomimo wdrożenia zakrojonego na szeroką skalę skryningu oraz odpowiednich procedur terapeutycznych, śmiertelność z powodu raka gruczołu krokowego nie uległa zdecydowanej poprawie. Ogromny postęp w dziedzinie nauk podstawowych związany z wprowadzaniem nowoczesnych technik badawczych również nie przełożył się na osiągnięcia i wyniki leczenia chorych z rakiem gruczołu krokowego.

Chemoprewencja to stosowanie związków chemicznych (naturalnych lub syntetycznych), które hamują bądź odwracają proces karcynogenezy. Szczególnie interesująca jest strategia „walki z rakiem gruczołu krokowego” polegająca na zapobieganiu rozwojowi tego nowotworu przy użyciu substancji pochodzenia roślinnego [1, 2]. Wśród nich najliczniejszą grupę związków o udowodnionej aktywności przeciwnowotworowej stanowią polifenole powszechnie występujące w diecie.

W artykule przedstawiono potencjał chemoprewencyjny naturalnych polifenoli w raku gruczołu krokowego w oparciu o obserwacje epidemiologiczne, doświadczenia in vitro i in vivo oraz wyniki badań klinicznych. Spośród związków fenolowych dostarczanych wraz z dietą na szczególne zainteresowanie zasługują: galusan epigalokatechiny, izoflawony, antocyjanidyny, elagotaniny, resweratrol i kurkumina. Czynniki te mogą oddziaływać na proces karcynogenezy raka gruczołu krokowego, a przez to obniżać u mężczyzn ryzyko zachorowania na ten nowotwór (ryc. 1).

Rycina 1
Naturalne polifenole w chemoprewencji raka gruczołu krokowego.

Budowa chemiczna, podział i właściwości polifenoli

W ostatnich latach prowadzone są intensywne badania nad zastosowaniem nietoksycznych, bioaktywnych substancji pochodzenia naturalnego zdolnych do zahamowania rozwoju raka gruczołu krokowego. Polifenole to związki chemiczne z grupy fenoli, zawierające co najmniej dwie grupy hydroksylowe przyłączone do układu aromatycznego. Roślinne polifenole powstają na drodze dwóch podstawowych cykli przemian metabolicznych. W cyklu metabolicznym kwasu szikimowego powstają kwasy hydroksycynamonowe i kumaryny, natomiast proste fenole i chinony tworzą się w wyniku przemian aktywnego octanu. Bardziej złożone strukturalnie flawonoidy powstają poprzez połączenie tych dwóch cykli. Ze względu na strukturę podstawowego szkieletu węglowego wyróżniamy cztery grupy związków fenolowych: fenolokwasy, stilbeny, flawonoidy i lignany. Fenolokwasy są hydroksylowymi pochodnymi kwasu benzoesowego (np. kwas elagowy i kwas galusowy) i cynamonowego (np. kwas hydroksycynamonowy) [2−4]. Elagotaniny to grupa polifenoli zbudowanych z wielu cząsteczek kwasu galusowego i D-glukozy. Z kolei prekursorem kurkuminy jest kwas hydroksycynamonowy [1, 2]. Kolejna grupa to stilbeny, do których zaliczany jest resweratrol. Są to polifenole syntetyzowane z pochodnych kwasu cynamonowego i występujące w formie niezwiązanej lub jako dimery, polimery i glikozydy [2, 3]. Najważniejszą i najbardziej zróżnicowaną grupę związków fenolowych stanowią flawonoidy. Cechują się one obecnością w cząsteczce układu difenylopropanowego złożonego z dwóch pierścieni benzoesowych. Flawonoidy w istotny sposób wpływają na barwę i smak warzyw, owoców i produktów spożywczych otrzymanych w wyniku ich przetwarzania. Flawonoidy mogą istnieć w przyrodzie jako wolne cząsteczki, zwane aglikonami, lub w formie związanej z cukrami, czyli jako glikozydy. W zależności od położenia pierścienia fenolowego i stopnia utlenienia pierścienia γ -pironowego flawonoidy podzielono na następujące klasy: flawony, izoflawony, flawanony, flawonole, flawanole, antocyjany oraz chalkony [2, 5]. Do polifenoli zaliczamy również lignany, które w roślinach przyjmują formę aglikonów, a w niewielkiej ilości glikozydów [2, 3].

Polifenole występują w owocach, warzywach, roślinach strączkowych, nasionach zbóż, przyprawach, ziołach, propolisie, olejach roślinnych, winie, piwie, kawie, herbacie [2−6]. Są wtórnymi metabolitami roślinnymi o bardzo zróżnicowanej strukturze chemicznej i właściwościach biologicznych. Wiele z nich wykazuje działanie przeciwutleniające, przeciwdrobnoustrojowe, przeciwzapalne, przeciwmiażdżycowe, wazo- i kardiotoniczne, immunomodulujące oraz przeciwnowotworowe [3]. W ostatnich latach znacząco wzrosło zainteresowanie polifenolami jako komponentami diety o potencjalnym działaniu chemoprewencyjnym [1, 4, 6].

Znaczenie chemoprewencji w raku gruczołu krokowego Rak gruczołu krokowego stanowi idealny cel dla działań chemoprewencyjnych ze względu na długi okres latencji, występowanie w starszym wieku (po 50. roku życia), powolny czas wzrostu i progresji, wysoką częstość zachorowania, dostępność badań wykrywających nowotwór (oznaczanie stężenia PSA w surowicy krwi), znane czynniki ryzyka oraz zidentyfikowane stany przednowotworowe: atypowy rozrost gruczołowy nazwany inaczej atypową proliferacją zrazików (atypical small acinar proliferation − ASAP) i nowotworzenie śródnabłonkowe, zwane również neoplazją śródnabłonkową o dużej złośliwości (high grade prostatic intraepithelial neoplasia − HG PIN) [7−9].

Rak gruczołu krokowego jest nowotworem, którego rozwój od stanu przednowotworowego do postaci inwazyjnej trwa od kilku do kilkunastu lat. W tym okresie dieta bogata w polifenole lub ich suplementacja może odegrać nadrzędną rolę w chemoprewencji choroby poprzez oddziaływanie na różnorodne wewnątrzkomórkowe szlaki hamujące bądź odwracające proces karcynogenezy. Liczne badania przedkliniczne na hodowlach komórkowych i modelach zwierzęcych oraz próby kliniczne pozwoliły na wstępną selekcję naturalnych czynników będących składnikami codziennej diety zdolnych do obniżenia ryzyka rozwoju raka gruczołu krokowego [10−13]. Do najważniejszych z nich można zaliczyć: katechiny (galusan epigalokatechiny), izoflawony (genisteina, daidzeina, biochanina- A, ekwol), antocyjanidyny (pelargonidyna, cyjanidyna, delfinidyna), elagotaniny (pochodne kwasu elagowego: geranina, korilagina, punikalina, punikalagina, punikafolina, punikakorteiny, granatiny), stilbeny (resweratrol) i kurkuminoidy (kurkumina) [1, 12, 13].

Oddziaływanie polifenoli na proces karcynogenezy w raku gruczołu krokowego

Rozwój raka gruczołu krokowego jest złożonym i wieloletnim procesem. W przebiegu karcynogenezy można wyróżnić trzy zasadnicze etapy: inicjację, promocję i progresję. W fazie inicjacji dochodzi do nieodwracalnej zmiany o charakterze genotypowym polegającej na uszkodzeniu DNA wywołanym interakcją z reaktywną formą karcynogenu. Za zainicjowane uważa się komórki o niezróżnicowanym fenotypie, oporne na działanie czynników różnicujących i cytotoksycznych oraz wrażliwe na czynniki wzrostowe. Na etapie promocji powstają nieprawidłowości o charakterze epigenetycznym, następuje selektywny klonalny wzrost zainicjowanych komórek poprzez nasilenie proliferacji oraz zahamowanie apoptozy. W efekcie tego rozwijają się zmiany fenotypowe, dochodzi do transformacji preneoplastycznych zmutowanej komórki, utraty swoistych funkcji oraz łączności z innymi komórkami. Ostatnim stadium karcynogenezy jest progresja obejmująca inwazję na sąsiednie tkanki oraz metastazę do odległych narządów [1, 7, 14, 15].

Związki chemoprewencyjne dzielimy na dwie podstawowe grupy:

  • blokujące etap inicjacji (strategia antyinicjacyjna, czyli chemoprewencja pierwotna − I rzędu);
  • supresyjne, modulujące etap promocji i progresji nowotworu (strategia antypromocyjna/ antyprogresyjna, czyli chemoprewencja wtórna − II rzędu) [14, 15].

Każdy z etapów karcynogenezy może być hamowany przez czynniki chemiczne − naturalne, głównie pochodzenia roślinnego lub syntetyczne. Obecne w diecie polifenole oddziałują na etap inicjacji, promocji i progresji (ryc. 2) [1−7, 10−14].

Rycina 2
Chemoprewencja wieloetapowego procesu karcynogenezy w raku gruczołu krokowego przez naturalne polifenole.

Polifenole blokują etap inicjacji poprzez:

  • wpływ na metabolizm karcynogenów:
    − hamowanie aktywacji metabolicznej karcynogenów,
    − blokowanie interakcji karcynogenów z tkanką,
    − zwiększenie detoksykacji karcynogenów,
    − unieczynnienie reaktywnych elektrofilowych metabolitów i reaktywnych form tlenu (RFT) oraz zapobieganie ich interakcji z DNA;
  • zwiększenie skuteczności naprawy DNA [1, 10−13].

Działanie antypromocyjne/antyprogresyjne polifenoli wiąże się z:

  • neutralizacją RFT,
  • pobudzeniem różnicowania komórek,
  • hamowaniem proliferacji,
  • indukcją apoptozy,
  • przeciwdziałaniem inwazji,
  • blokowaniem angiogenezy [1, 10−13].

Badania epidemiologiczne potwierdziły, że zwiększone spożywanie polifenoli występujących w owocach, warzywach, niektórych przyprawach, soi i jej produktach, czerwonym winie lub zielonej herbacie znamiennie zmniejsza ryzyko występowania raka gruczołu krokowego [1, 2, 6, 10, 11]. Badania in vitro i in vivo dotyczące raka gruczołu krokowego wykazały, że na przeciwnowotworową aktywność składają się różne efekty i kierunki działania polifenoli, takie jak: modulacja genów i/lub białek regulujących cykl komórkowy, apoptozę, angiogenezę oraz metabolizm ksenobiotyków [1, 2, 13].

Galusan epigalokatechiny

Młode liście i pączki rośliny Camellia sinensis stanowią surowiec do przygotowania czarnej, białej oraz zielonej herbaty. Od ponad 5 tysięcy lat zielona herbata jest głównym napojem Chińczyków, Japończyków i Tajlandczyków [1, 16]. Zielona herbata to najbogatsze źródło rozpuszczalnych w wodzie katechin: epikatechiny (EC), epigalokatechiny (EGC), galusanu-3-epikatechiny (ECG) oraz galusanu- 3-epigalokatechiny (EGCG), które stanowią 30−42% jej suchej masy. Galusan-3-epigalokatechiny − główny polifenol zielonej herbaty (stanowi ponad 50% ogólnego składu polifenoli) charakteryzuje się największą aktywnością biologiczną spośród wszystkich katechin i odpowiada za korzystny, prozdrowotny wpływ tego napoju (ryc. 3) [16−18]. Szacuje się, że jedna filiżanka zielonej herbaty zawiera około 100−150 mg EGCG [16, 19].

Rycina 3
Katechiny zielonej herbaty w chemoprewencji raka gruczołu krokowego.

Obserwacje epidemiologiczne. Wyniki siedmiu obserwacji epidemiologicznych prowadzonych w Chinach i Japonii oraz na Hawajach i w Kanadzie wskazują na odwrotną korelację między spożyciem zielonej herbaty a ryzykiem rozwoju raka gruczołu krokowego [16, 20−28]. Jedynie Kikuchi i współ. nie stwierdzili powyższej zależności [29]. Najczęściej cytowane badanie kohortowe z udziałem blisko 50 tysięcy Japończyków opisane przez Kurahashi i współ. dowodzi, że spożywanie ponad 5 filiżanek zielonej herbaty dziennie zmniejsza częstość występowania klinicznie istotnego raka gruczołu krokowego [26].

Eksperymenty in vitro. Silne właściwości przeciwnowotworowe polifenoli zielonej herbaty demonstrują liczne badania przedkliniczne [28, 30]. EGCG działa cytotoksycznie na komórki raka gruczołu krokowego linii LNCaP, DU145, PC3, CWR22Rv1 (wskaźnik cytotoksyczności IC50, wyrażający stężenie związku, które zabija ≥50% komórek, wynosi 40−80 μM) [16, 31]. Podobne eksperymenty na komórkach raka gruczołu krokowego wykazały, że EGCG hamuje proliferację, inwazyjność, blokuje angiogenezę i ogranicza tworzenie przerzutów [30−36]. Katechiny zielonej herbaty to silne antyoksydanty zabezpieczające komórki przed RFT oraz działające osłonowo poprzez usprawnienie procesów unieczynniania karcynogenów przez indukowanie enzymów I i II fazy [1, 17, 19, 30, 37]. EGCG oddziałuje na wiele istotnych w procesie karcynogenezy szlaków w komórce raka gruczołu krokowego: szlak kinaz białkowych aktywowanych mitogenami MAPK (mitogen-activated-protein-kinase) zaangażowanych w regulację proliferacji i śmierci komórek oraz szlaki związane z czynnikiem jądrowym kappa-B (NF-kappaB) odpowiedzialnym za indukcję zapalenia, odpowiedź immunologiczną oraz wzrost komórek nowotworowych, z IGF (insulinopodobnym czynnikiem wzrostu − insulin-like growth factor) wpływającym na wzrost i rozwój guza nowotworowego oraz z EGF (naskórkowym czynnikiem wzrostu − epidermal growth factor) nasilającym proliferację i inwazyjność [16−19, 30−36]. EGCG i ekstrakt z zielonej herbaty blokuje aktywność 5-alfa reduktazy, moduluje ekspresję genu i białka receptora androgenowego w komórkach raka [17, 38, 39].

Doświadczenia in vivo. Analogiczne doświadczenia in vivo na ksenografcie komórek raka gruczołu krokowego CWR22Rv1 implantowanego atymicznej myszy oraz na mysim modelu raka gruczołu krokowego TRAMP (transgenic adenocarcinoma of mouse prostate) potwierdzają spostrzeżenia uzyskane podczas badań in vitro [1, 13]. Model TRAMP pozwala na śledzenie rozwoju raka gruczołu krokowego od zmiany HG PIN do klinicznie jawnej postaci raka gruczołu krokowego. Doustne podawanie polifenoli zielonej herbaty myszom TRAMP i myszom z ksenograftem raka gruczołu krokowego w dawce dziennej odpowiadającej 6 filiżankom herbaty u ludzi hamowało progresję, wzrost guza, angiogenezę i metastazę oraz znamiennie wydłużało przeżycie tych zwierząt [16, 35, 40−46]. EGCG dodawany myszom TRAMP do wody pitnej obniżał ekspresję receptorów androgenowych [44, 45].

Badania kliniczne. W badaniach na 42 ochotnikach odnotowano pozytywny wpływ ekstraktu zielonej herbaty podawanej w postaci Polyphenonu E na aktywność enzymów detoksyfikacyjnych I i II fazy, głównie S-transferazy glutationu (GST), która zapobiega aberantowej metylacji regionu promotorowego 5′ występującej w HG PIN i w raku gruczołu krokowego [47, 48]. Badanie kliniczne II fazy przeprowadzone przez Jatoi i współ. u 42 pacjentów z rozpoznanym hormonoopornym rakiem gruczołu krokowego nie wykazało spadku stężenia PSA po doustnej suplementacji 1 g dziennie sproszkowanego ekstraktu zielonej herbaty [49]. Kolejny trial II fazy, opisywany przez Chow i współ., również nie udowodnił znamiennego wpływu ekstraktu zielonej herbaty w dawce 250 mg dwa razy dziennie per os (około 400 mg polifenoli na dobę) na obniżenie stężenia PSA u 19 chorych z hormonoopornym rakiem gruczołu krokowego [50]. Niepowodzenia tych obserwacji klinicznych tłumaczono zbyt niską dawką polifenoli, a zwłaszcza EGCG. Inny, rozpoczęty w 2006 roku randomizowany trial miał za zadanie ocenić skuteczność chemoprewencji 600 mg katechin zielonej herbaty (green tea catechins − GTCs), w tym EGCG (ponad 50% udziału w ogólnym składzie katechin) w dawce podzielonej trzy razy dziennie przez 12 miesięcy u 60 pacjentów z HG PIN. Stosowanie GTCs znamiennie − o około 90% zredukowało liczbę rozpoznanych raków gruczołu krokowego w grupie mężczyzn poddanych prewencji (1 mężczyzna z rakiem gruczołu krokowego na 30 badanych, 3,3%) w porównaniu do grupy placebo (9 mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego na 30 badanych, 30%). Wyniki badania przedstawione przez Bettuzzi i współ., oddające najlepiej ideę chemoprewencji, jednoznacznie potwierdziły znaczącą rolę polifenoli zielonej herbaty w zapobieganiu rozwojowi raka gruczołu krokowego ze zmiany przednowotworowej [51]. Można zatem wnioskować, że w przypadku zastosowania GTCs u mężczyzn z hormonoopornym rakiem gruczołu krokowego być może same założenia testów klinicznych i dobór ochotników − udział chorych z zaawansowaną postacią nowotworu, a nie dawka polifenoli przesądziła o niepowodzeniu triali. Liczne badania farmakokinetyczne wskazywały na niską biodostępność katechin zielonej herbaty podawanej doustnie. W celu poprawy biodostępności oraz standaryzacji wyników badań przedklinicznych i klinicznych stworzono preparat o nazwie Polyphenon E zawierający polifenole zielonej herbaty o określonym składzie (1 kapsułka = 200 mg EGCG + 37 mg EGC + 31 mg EC) [52, 53]. Obecnie prowadzone są liczne triale kliniczne z zastosowaniem Polyphenonu E. Trial II fazy udowodnił, że krótkotrwała suplementacja per os Polyphenonem E (łącznie 800 mg EGCG dziennie) u mężczyzn na około 35 dni przed prostatektomią radykalną znamiennie obniża stężenie PSA oraz swoistych dla angiogenezy i szlaku IGF biomarkerów w surowicy krwi [36]. Obserwacjom tym przeczą wyniki randomizowanego badania Nguyen i współ., w którym mężczyznom na 3−6 tygodni przed planowanym leczeniem operacyjnym również podawano Polyphenon E (dawka 800 mg EGCG dziennie) nie odnotowując wyżej opisanych prawidłowości. W opisanym powyżej teście, jak i w wielu podobnych, przyczynę braku efektów działania katechin autorzy upatrują w stosunkowo niskiej bioakumulacji EGCG w tkankach gruczołu krokowego [54]. Nadal oczekuje się na raporty z zainicjowanego w 2007 roku w Stanach Zjednoczonych kolejnego trialu klinicznego z udziałem 272 pacjentów z HG PIN poddanych chemoprewencji Polyphenonem E dwa razy dziennie (400 mg EGCG/dobę). Celem testu była ocena skuteczności polifenoli zielonej herbaty w zmniejszeniu częstości występowania klinicznie istotnego raka gruczołu krokowego [16].

Izoflawony

Soja (Glycine max) to roślina jednoroczna z rodziny bobowatych (Fabaceae) z owocami w postaci strąków zawierających nasiona. Glycine max pochodzi ze wschodniej Azji od dzikiego przodka Glycine soya. Udomowienie rośliny nastąpiło na obszarze północno- -wschodnich Chin w okresie panowania dynastii Shang (1700− 1100 lat p.n.e.) [55]. Obecnie w skali globalnej soja jest jednym z głównych produktów rolniczych uprawiana jako zboże w Chinach, Japonii, Indiach, Mongolii, Rosji oraz w Stanach Zjednoczonych i ceniona jako surowiec obfitujący w białka i wiele innych substancji odżywczych [55−57]. Soja jest podstawowym składnikiem diety krajów Dalekiego Wschodu, a jej nasiona to najważniejsze źródło izoflawonów: glicyteiny, daidzeiny i jej pochodnej − ekwolu oraz prekursora − formonetyny, genisteiny i jej prekursora − biochaniny A (ryc. 4) [1, 13, 56, 58, 59]. Związki te występują również w nasionach innych roślin strączkowych (grochu, fasoli, bobu, soczewicy, ciecierzycy) [55, 57, 58]. Ponadto izoflawony izolowane są z należących do rodziny Fabaceae lucerny (Medicago sativa) oraz koniczyny czerwonej (Trifolium pratense). Ta ostatnia służy do przygotowania bogatych w izoflawony (zwłaszcza biochaninę A) preparatów stosowanych jako suplementy diety [58−60]. Izoflawony występują naturalnie − w roślinach głównie w postaci glikozydów: glicytyny, daidzyny, genistyny, które ulegają transformacji do biologicznie aktywnych aglikonów (daidzeiny, genisteiny i glicyteiny) w warunkach in vivo − pod wpływem mikroflory przewodu pokarmowego człowieka lub in vitro w procesie technologicznego przetwarzania i fermentacji soi podczas produkcji sosu sojowego, miso lub tofu [55−60].

Rycina 4
Izoflawony sojowe w chemoprewencji raka gruczołu krokowego.

Obserwacje epidemiologiczne. U Japończyków i Chińczyków spożywających znaczne ilości produktów sojowych stwierdza się rzadkie występowanie raka gruczołu krokowego [1, 57−61]. W populacjach azjatyckich średnie spożycie izoflawonów wynosi około 50−75 mg dziennie, a ich stężenie w płynach ustrojowych jest wielokrotnie wyższe: średnio 10−100 razy w osoczu i około 30 razy w moczu w porównaniu do mieszkańców Europy i innych kontynentów [12, 57, 60−63]. Łącznie 14 badań epidemiologicznych, w tym 8 dotyczących izoflawonów i 6 na temat konsumpcji bogatych w izoflawony produktów sojowych, potwierdziło korzystny udział tych związków w redukcji ryzyka rozwoju raka gruczołu krokowego − średnio o około 26% [12, 57, 59, 64−68]. Wielokrotnie wykazano ścisłą zależność między wysokim stężeniem izoflawonów w surowicy krwi a obniżonym występowaniem raka gruczołu krokowego u mężczyzn [65, 66, 69, 70]. Prospektywne badanie Kurahashi i współ. poddało ocenie ochronny wpływ diety z wysoką zawartością izoflawonów (głównie w produktach sojowych) u Japończyków w wieku 45−75 lat na zapadalność na raka gruczołu krokowego. Podczas obserwacji trwającej 10 lat (1995−2004) udowodniono, że u mężczyzn spożywających dziennie genisteinę w dawce ≥32,8 mg/dobę rzadziej diagnozuje się raka gruczołu krokowego w porównaniu do mężczyzn, u których dawka genisteiny wynosiła ≤13,2 mg/dobę [66]. Travis i współ. opisali podobne spostrzeżenia w europejskim prospektywnym badaniu EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition). Wysokie stężenie genisteiny w surowicy krwi korelowało z niskim ryzykiem rozwoju raka gruczołu krokowego [71]. Kolejne prospektywne badanie kohortowe pod nadzorem JPHC (Japan Public Health Center) potwierdziło, że wysokie stężenie genisteiny i metabolitu daidzeiny − ekwolu w surowicy krwi dawało protekcyjny efekt w stosunku do ograniczonego do narządu raka gruczołu krokowego, natomiast nie obniżało ryzyka zachorowania na zaawansowaną postać tego nowotworu [73].

Eksperymenty in vitro. Wyniki doświadczeń prowadzonych na komórkach raka gruczołu krokowego linii LNCaP (komórki hormonowrażliwe) oraz DU145 i PC3 (komórki hormonooporne) wskazują na zdolność izoflawonów do inhibicji proliferacji i indukcji apoptozy [1, 12, 13, 55−60, 73−78]. Związki te charakteryzują się właściwościami estrogennymi i antyandrogennymi, blokują działanie 5-alfa reduktazy i modulują aktywność receptorów androgenowych, ponadto wykazują duży potencjał antyoksydacyjny chroniąc komórkę przed działaniem RFT, pobudzają różnicowanie się komórek, hamują angiogenezę i powstawanie przerzutów do kości [1, 12, 13, 55−58, 79−83]. Izoflawony oddziałują na wiele istotnych w procesie karcynogenezy szlaków w komórce raka gruczołu krokowego: modulują szlaki kinaz tyrozynowych, MAPK, IGF, obniżają aktywację NF-kappaB [12, 55, 56, 58, 84]. Ekwol około 10 razy silniej hamuje wzrost komórek raka gruczołu krokowego niż jego prekursor − daidzeina [74]. Szacuje się, że około 30−60% populacji posiada zdolność przemiany daidzeiny do ekwolu dzięki swoistemu składowi mikroflory jelitowej [85, 86].

Doświadczenia in vivo. Badania na zwierzętach wykazały, że genisteina znamiennie hamuje wzrost guza u atymicznych myszy z implantowanym kseonograftem komórek raka gruczołu krokowego PC3 lub LNCaP poprzez regulację procesów proliferacji i apoptozy [75, 87].

Badania kliniczne. W raporcie z prospektywnego badania klinicznego Joniau i współ. donoszą o obniżeniu stężenia PSA i zahamowaniu progresji do raka gruczołu krokowego u mężczyzn z HG PIN w odpowiedzi na 6-miesięczną suplementację preparatem Prevalon (2 razy 1 tabletka dziennie) złożoną z 50 mg izoflawonów (głównie genisteiny i daidzeiny), 100 μg selenu i 30 mg witaminy E [88]. Również Hamilton-Reeves i współ. opisują mniejszą częstość występowania klinicznie istotnej postaci raka gruczołu krokowego u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka (HG PIN, ASAP, wysoko zróżnicowany rak) po chemoprewencji z zastosowaniem diety bogatej w produkty sojowe [89]. Rezultaty doświadczeń Healda i współ. potwierdzają, że spożycie izoflawonów w dawce 80 mg/dobę skutkuje wysokim stężeniem tych związków nie tylko w surowicy krwi, ale przede wszystkim w tkance gruczołowej [90]. Szacuje się, że izoflawony osiągają 3-krotnie wyższe stężenie w gruczole krokowym niż we krwi [90−92]. Badanie Hussaina i współ. udokumentowało zahamowanie wzrostu stężenia PSA u mężczyzn z rozpoznanym rakiem gruczołu krokowego w okresie aktywnego nadzoru lub przed planowanym leczeniem (grupa I), po leczeniu radykalnym (grupa II) i w trakcie hormonoterapii (grupa III), u których wdrożono doustną suplementację izoflawonami sojowymi w dawce 100 mg (dwa razy po 50 mg preparatu Novsoy) przez okres 3−6 miesięcy. Stabilizację stężenia PSA uzyskano u 83% pacjentów ze wznową biochemiczną (grupa II) i u 35% z rakiem hormonoopornym (grupa III) [93]. Randomizowany eksperyment Kumara i współ. wykazał, że podawanie napojów bogatych w izoflawony przez 12 tygodni mężczyznom z rozpoznanym rakiem gruczołu krokowego w okresie bacznej obserwacji znamiennie obniża stężenie PSA lub zapobiega wzrostowi jego stężenia w porównaniu do grupy placebo [94]. Podobnie Schröder i współ. potwierdzili znamienny wzrost czasu podwojenia stężenia wolnego PSA (PSADT) u mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego i wzrastającym stężeniem PSA po wcześniejszym leczeniu radykalnym, poddanych suplementacji per os izoflawonami przez 10 tygodni w porównaniu do grupy placebo [95]. Randomizowane badanie kliniczne II fazy Lazarevica i współ. z udziałem 54 mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego pokazało znamienne obniżenie stężenia PSA u chorych otrzymujących 30 mg genisteiny dziennie przez 3−6 tygodni przed planowaną prostatektomią radykalną w porównaniu do pacjentów stosujących placebo [96]. Inne nierandomizowane badanie II fazy Jarreda i współ. udowodniło in vivo bezpośredni wpływ izoflawonów na tkanki nowotworowe. Spośród 38 chorych z rakiem gruczołu krokowego przed leczeniem operacyjnym, u mężczyzn spożywających dziennie 160 mg ekstraktu z czerwonej koniczyny zaobserwowano istotne zwiększenie odsetka apoptotycznych komórek raka w preparatach histopatologicznych usuniętego gruczołu krokowego w porównaniu do grupy kontrolnej [97]. W randomizowanym trialu klinicznym II fazy Miyanaga i współ. oceniali efekt doustnego stosowania izoflawonów w dawce 60 mg/dobę w chemoprewencji raka gruczołu krokowego. W doświadczeniu uczestniczyło 158 Japończyków w wieku 50−60 lat ze stężeniem PSA 2,5−10 ng/ml oraz w wieku 61−75 lat ze stężeniem PSA 3−10 ng/ml, u których wykluczono obecność raka gruczołu krokowego lub stanów przednowotworowych HG PIN i ASAP (badanie histopatologiczne materiału z biopsji wykonanej w ciągu ostatnich 6−12 miesięcy). Po 12 miesiącach nie odnotowano znamiennej statystycznie różnicy w występowaniu raka gruczołu krokowego pomiędzy pacjentami stosującymi chemoprewencję (78 osób) i placebo (80 osób) (21,4% vs 34,0%, p = 0,140). Natomiast w grupie wiekowej ≥65 lat (53 mężczyzn) rak gruczołu krokowego był znamiennie rzadziej rozpoznawany u Japończyków otrzymujących izoflawony w porównaniu do ich rówieśników otrzymujących placebo (28,0% vs 57,1%, p = 0,031). W badaniach laboratoryjnych u wszystkich uczestników nie stwierdzono znamiennego obniżenia stężenia PSA w okresie 12 miesięcy trwania trialu, a ponadto nie zaobserwowano różnicy w stężeniu PSA i testosteronu pomiędzy grupą badaną i placebo [98]. Oczekuje się na wyniki zakrojonego na szeroką skalę badania III fazy z zastosowaniem doustnej suplementacji izoflawonów w prewencji raka gruczołu krokowego, które jest w toku.

Antocyjanidyny i elagotaniny

Granat, nazywany obecnie „superowocem”, sławę zyskał już w czasach starożytnych ze względu na swoje prozdrowotne i lecznicze działanie, które zawdzięcza wysokiemu stężeniu związków fenolowych (ryc. 5) [99]. Głównymi polifenolami owocu granatu (Punica granatum) są antocyjanidyny i elagotaniny odpowiedzialne za jego właściwości antyoksydacyjne, przeciwzapalne i przeciwnowotworowe [100−102]. Antocyjanidyny: pelargonidyna, cyjanidyna, delfinidyna to flawonoidy należące do klasy antocyjanów. Natomiast do elagotanin − pochodnych kwasu elagowego zaliczamy geraninę, korilaginę, punikalinę, punikalaginę, punikafolinę, punikakorteiny, granatiny [100, 103].

Rycina 5
Antocyjanidyny i elagotaniny owocu granatu w chemoprewencji raka gruczołu krokowego.

Eksperymenty in vitro. Doświadczenia z zastosowaniem hodowli tkankowych (komórki linii LNCaP, DU145 i PC3) potwierdzają, że sok z granatu hamuje proliferację i indukuje apoptozę [101, 102, 104, 105]. W eksperymentach in vitro i in vivo wykazano, że ekstrakt z owoców granatu (pomegranate fruit extract − PFE) blokuje cykl komórkowy i stymuluje apoptozę komórek PC3 [106]. Polifenole owocu granatu wykazują działanie antyestrogenowe, regulują metabolizm androgenów, blokują aktywność 5-alfa reduktazy oraz obniżają ekspresję receptorów androgenowych i hamują angiogenezę [101−111].

Doświadczenia in vivo. Doustne podawanie myszom PFE znamiennie hamowało wzrost implantowanego ksenograftu raka gruczołu krokowego CWR22Rv1 i PC3 oraz obniżało stężenie PSA w surowicy zwierząt [106]. Badania Lansky i współ. potwierdziły, że za efekt ten odpowiadają obecne w PFE polifenole [112]. Na innym modelu myszy atymicznych z implantowanym ksenograftem LAPC4 suplementacja PFE per os nie tylko hamowała wzrost guza, ale również opóźniała pojawienie się hormonooporności u zwierząt poddanych kastracji poprzez oddziaływanie na proliferację i apoptozę komórek raka gruczołu krokowego [113].

Badania kliniczne. Badania kliniczne II fazy udowodniły pozytywny wpływ spożywania soku z granatu u 46 mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego ze wzrastającym stężeniem PSA po leczeniu operacyjnym i radioterapii. Przyjęcie dziennej dawki 570 mg polifenoli odpowiadającej 240 ml soku z granatu spowodowało około 4-krotne wydłużenie PSADT średnio z 15 miesięcy do 54 miesięcy [114]. Kolejny randomizowany kliniczny trial II fazy z udziałem 104 mężczyzn ze wznową biochemiczną po leczeniu radykalnym pokazał również znamienne wydłużenie PSADT u mężczyzn otrzymujących doustnie 1 g lub 3 g ekstraktu z owocu granatu dziennie przez 18 miesięcy (średnio z 11,9 miesiąca przed suplementacją do 18,5 miesiąca po podaniu ekstraktu, p <0,001 i brakiem różnic znamiennych statystycznie pomiędzy grupą z niską − 1 g i wysoką − 3 g dawką ekstraktu) [115].

Resweratrol

Resweratrol (trans-3,4′,5-trihydroksystilben) to polifenol należący do grupy stilbenów, wyizolowany po raz pierwszy przez Takaoka i współ. w 1940 roku z korzeni ciemięrzycy (Veratrum grandiflorum, czyli Helleborus), w 1963 roku z korzeni rdestu ostrokończystego (Polygonum cuspidatum), następnie, w 1992 roku zidentyfikowany w owocach winogron (głównie w skórce czerwonych winogron), a także w jagodach, czerwonych grejpfrutach, orzeszkach ziemnych, czerwonym winie oraz wielu roślinach leczniczych, w tym rdeście ptasim (P. aviculare) i gatunkach pokrewnych − rdeście wielokwiatowym (P. multiflorum), plamistym (P. persicaria) i szczawiolistnym (P. lapathifolium) [116, 117].

Obserwacje epidemiologiczne. Zaobserwowana w badaniach epidemiologicznych niska zapadalność Francuzów na choroby sercowo- -naczyniowe pomimo diety bogatej w tłuszcze zwierzęce nasycone, określana jako „French Paradox”, zwróciła uwagę na polifenole obecne w czerwonym winie [118]. Resweratrol to główny polifenol czerwonego wina intensywnie badany w ostatnich latach pod kątem przeciwnowotworowego i chemoprewencyjnego działania w raku gruczołu krokowego [116, 119]. Obserwacje epidemiologiczne opisane przez Schoonena i współ. dowodzą, że konsumpcja czerwonego wina zmniejsza u mężczyzn ryzyko zachorowania na raka gruczołu krokowego [120].

Eksperymenty in vitro. Potencjał przeciwnowotworowy resweratrolu wynika z oddziaływania tego związku na cykl komórkowy, apoptozę, angiogenezę, inwazję i metastazę, a także inne szlaki przekazywania sygnału: NF-kappaB, MAPK, EGF w komórce raka gruczołu krokowego (ryc. 6) [116, 117, 121−125]. Resweratrol blokuje cykl komórkowy oraz indukuje cytotoksyczność i apoptozę w komórkach linii LNCaP, DU145 i PC3 [126−129].

Rycina 6
Resweratrol z czerwonego wina w chemoprewencji raka gruczołu krokowego.

Doświadczenia in vivo. Resweratrol hamuje wzrost guza u myszy atymicznych poprzez inhibicję angiogenezy i nasilenie apoptozy w komórkach LNCaP ksenograftu [130]. Związek ten zapobiega również progresji i wzrostowi raka gruczołu krokowego u myszy TRAMP poprzez indukcję apoptozy i obniżenie ekspresji receptorów androgenowych w komórkach nowotworowych [131].

Badania kliniczne. W celu oznaczenia farmakokinetyki i bezpieczeństwa zażywania resweratrolu podjęto randomizowane badania u zdrowych ochotników. Zdaniem Goldberga i współ. związek ten po podaniu doustnym (dawka 25 mg na 70 kg masy ciała) pojawia się w wysokim stężeniu w surowicy krwi i w moczu, ale są to głównie koniugaty glukuronowe i sulfonowe, podczas gdy wolna forma stanowi tylko 2% [132]. Niską biodostępność resweratrolu w aktywnej postaci potwierdzają badania Walle i współ. [133, 134]. Obecnie prowadzone są kolejne testy mające za zadanie poprawę wchłaniania tego polifenolu z przewodu pokarmowego [135]. Rozpoczęto również pierwsze kliniczne triale z zastosowaniem resweratrolu w prewencji raka jelita grubego [135, 136]. W oparciu o satysfakcjonujące rezultaty badań przedklinicznych planowane są również badania nad chemoprewencyjnymi efektami działania resweratrolu w raku gruczołu krokowego.

Kurkumina

Kurkumina to polifenol (pochodna kwasu hydroksycynamonowego) wyizolowany z kłącza ostryżu długiego (Curcuma longa) − rośliny leczniczej zwanej potocznie kurkumą (z ang. turmeric) [137]. Ta bylina z rodziny imbirowatych (Zingiberaceae) uprawiana na obszarach Indii, Chin, Malezji, Indonezji i Japonii, była wykorzystywana w medycynie wschodniej od ponad 2000 lat p.n.e. ze względu na właściwości przeciwzapalne [138]. Z bulwiastych, żółtopomarańczowych na przekroju kłączy kurkumy wytwarza się przyprawę curry, która swój wspaniały żółty kolor i niepowtarzalny smak zawdzięcza kurkuminie [137, 138]. Pomimo że związek ten pochodzi z południowo-wschodniej Azji, to po raz pierwszy na świecie strukturę chemiczną kurkuminy określił wybitny polski uczony, chemik-organik profesor Stanisław Kostanecki w 1910 roku [139]. Kilka lat później jego doktorant i wieloletni współpracownik − profesor Wiktor Lampe kontynuując badania nad barwnikami roślinnymi potwierdził syntezą budowę tego polifenolu [140].

Eksperymenty in vitro. Kurkumina wykazuje silne właściwości antyoksydacyjne, przeciwzapalne, immunomodulujące, przeciwnowotworowe oraz chemoprewencyjne [1, 13, 137, 138]. Demonstrują je również liczne eksperymenty in vitro i in vivo w stosunku do raka gruczołu krokowego. Na aktywność przeciwnowotworową kurkuminy składa się oddziaływanie na różne szlaki transdukcji sygnałów w komórce raka gruczołu krokowego (ryc. 7). Kurkumina indukuje apoptozę oraz hamuje proliferację i inwazję komórek linii LNCaP (komórki hormonowrażliwe) oraz DU145 i PC3 (komórki hormonooporne) [140−142]. Polifenol obniża ekspresję receptorów androgenowych, czynnika NF-kappaB i receptorów dla EGF w komórkach raka gruczołu krokowego [143].

Rycina 7
Kurkumina z przyprawy curry w chemoprewencji raka gruczołu krokowego.

Doświadczenia in vivo. Badania na zwierzętach potwierdzają również zdolność kurkuminy do inhibicji wzrostu guza i angiogenezy u myszy atymicznych z implantowanym ksenograftem komórek PC3 poprzez zmniejszenie proliferacji i nasilenie apoptozy [144, 145].

Badania kliniczne. Pomimo wysokiej aktywności w eksperymentach przedklinicznych brak dostatecznej liczby testów dotyczących właściwości farmakokinetycznych i biodostępności kurkuminy stanowiło ograniczenie w planowaniu klinicznych triali [145]. Zakończono badania oceniające chemoprewencyjne właściwości kurkuminy oraz wielu innych związków z grupy kurkuminoidów w zapobieganiu nowotworom jelita grubego [146, 147]. Obecnie związek znajduje się w I i II fazie obserwacji klinicznych w raku okrężnicy, trzustki i szyjki macicy (doustna suplementacja od 180 mg do maksymalnie 8 g kurkuminy w standaryzowanym ekstrakcie kłącza Curcuma longa) i prowadzona jest rekrutacja pacjentów z rakiem okrężnicy do III fazy badań [138]. Planowane są analogiczne triale w innych chorobach nowotworowych, również u chorych z rakiem gruczołu krokowego. Istnieją raporty kliniczne na temat zastosowania w prewencji raka gruczołu krokowego preparatu Zyflamend, w skład którego wchodziła kurkumina z kłącza Curcuma longa, a ponadto wiele innych polifenoli (łącznie ekstrakty z 10 roślin leczniczych). Pacjentom z HG PIN (n = 15) podawano doustnie Zyflamend 3 razy dziennie przez 18 miesięcy. W kontrolnej biopsji gruczołu krokowego po zakończeniu suplementacji badanie histopatologiczne wykluczyło obecność nieprawidłowych komórek u 60% (n = 9), u pozostałych 27% (n = 4) potwierdziło HG PIN, a u 13% (n = 2) raka [148]. Badania na komórkach linii LNCaP i CWR22Rv1 wykazały, że Zyflamend obniża ekspresję i aktywację receptorów androgenowych oraz działa synergistycznie z bikalutamidem blokując proliferację i indukując apoptozę [149]. Obserwacje te potwierdzają również eksperymenty in vivo. Preparat podawany atymicznym myszom z ksenograftem komórek raka gruczołu krokowego CWR22Rv1 hamował wzrost guza [150].

Podsumowanie

Chemoprewencja jest coraz częściej praktykowaną metodą profilaktyki w odniesieniu do raka gruczołu krokowego. W ostatnich latach dużą uwagę poświęca się naturalnym polifenolom obecnym w diecie, których działanie może zapobiegać procesowi karcynogenezy, zatrzymywać go lub odwracać. Oddziaływanie składników pokarmowych o charakterze polifenoli na każdy etap rozwoju nowotworu, czyli na inicjację, promocję, a także progresję zmian nowotworowych, uwzględnia wpływ tych związków na procesy biotransformacji karcynogenów, oksydoredukcji, różnicowania, proliferacji i apoptozy w komórkach nowotworowych [1−6]. Korzystny wpływ diety bogatej w polifenole na obniżenie ryzyka powstawania raka gruczołu krokowego jest przedmiotem licznych obserwacji epidemiologicznych, badań in vitro i in vivo oraz testów klinicznych.
Podejmowane są próby racjonalnego wykorzystania przeciwnowotworowych i chemoprewencyjnych właściwości naturalnych polifenoli:

  • jako składników diety, dodatków do żywności lub suplementów diety zapobiegających rozwojowi raka gruczołu krokowego;
  • w badaniach klinicznych jako związków w prewencji raka gruczołu krokowego;
  • w testach klinicznych jako potencjalnych związków w leczeniu raka gruczołu krokowego.

Idealny związek lub preparat o działaniu chemoprewencyjnym powinien cechować się:
− brakiem toksyczności lub niską toksycznością;
− wysoką aktywnością biologiczną i wielokierunkowym działaniem przeciwnowotworowym;
− wysoką biodostępnością podczas doustnego stosowania;
− znanymi i potwierdzonymi w badaniach przedklinicznych mechanizmami działania przeciwnowotworowego;
− niskimi kosztami podczas stosowania w prewencji;
− akceptacją społeczną [11, 12, 15].

W wielu wypadkach sceptycyzm i ograniczone zastosowanie obecnych w diecie polifenoli wiąże się z ich niską biodostępnością oraz brakiem odpowiedniej liczby testów klinicznych oceniających kinetykę i aktywność farmakologiczną tych związków. Badania nad ochronnym wpływem naturalnych polifenoli mają charakter długoletnich, randomizowanych triali. W przypadku raka gruczołu krokowego trwający wiele lat proces karcynogenezy wymaga proporcjonalnie długiego czasu działania tych związków, nawet w niewielkich dawkach, i raczej jest to działanie prewencyjne niż silny efekt przeciwnowotworowy jak w przypadku cytostatyka. Często też obecność polifenoli w diecie ściśle wiąże się z tradycją i kulturą, tak jak w populacjach azjatyckich, czego mogłam doświadczyć podróżując po Chinach, Japonii lub odwiedzając Sri Lankę (ryc. 8). Wieloletnie obserwacje epidemiologiczne oraz doświadczenie sięgające czasów sprzed naszej ery dotyczące prozdrowotnych lub leczniczych właściwości naturalnych polifenoli każą na nowo w oparciu o współczesne metody badawcze korzystać z ich przeciwnowotworowego i prewencyjnego działania.

Rycina 8
Podróże po Azji w poszukiwaniu źródeł naturalnych polifenoli o potencjalnych właściwościach chemoprewencyjnych.

Istotny problem stanowi biodostępność, metabolizm i powinowactwo polifenoli do swoistych punktów uchwytu w komórce nowotworowej, przekładające się na ich aktywność biologiczną i farmakologiczną. W chemoprewencji z udziałem naturalnych polifenoli niezwykle ważnym zagadnieniem są wzajemne korelacje pomiędzy poszczególnymi składnikami występującymi w diecie lub suplementach diety, gdyż ostateczny efekt ich współdziałania może być inny niż przy podaniu każdego związku oddzielnie. Wynika to z synergistycznego, addytywnego lub nawet antagonistycznego działania poszczególnych substancji.

Chociaż wyniki badań przedklinicznych świadczą o wysokiej aktywności przeciwnowotworowej naturalnych polifenoli, to w opinii wielu naukowców i lekarzy urologów efekty osiągane w testach klinicznych nadal nie są przekonujące. Pomimo braku jednoznacznych dowodów potwierdzających skuteczność polifenolowych składników żywności w chemoprewencji raka gruczołu krokowego, sugeruje się, że właśnie ta grupa związków w przyszłości może odegrać kluczową rolę w ograniczeniu zachorowalności mężczyzn na ten rodzaj nowotworu.

dr hab. n. med. Ewelina Szliszka
Katedra i Zakład Mikrobiologii i Immunologii
Wydział Lekarski z Oddziałem Lekarsko-Dentystycznym w Zabrzu
SUM w Katowicach



Piśmiennictwo:

1. Cimino S, Sortino G, Favilla V, Castelli T, Madonia M, Sansalone S, Russo GI, Morgia G. Polyphenols: key issues involved in chemoprevention of prostate cancer. Oxid Med Cell Longev 2012, 2012:632959.

2. Szliszka E. Uwrażliwienie komórek raka gruczołu krokowego na działanie ligandu czynnika martwicy nowotworu indukującego apoptozę (TRAIL) przez polifenole pochodzenia naturalnego. Rozprawa habilitacyjna nr 14/2011, SUM Katowice.

3. Han X, Shen T, Lou H. Dietary polyphenols and their biological significance. Int J Mol Sci 2007, 8:950−988.

4. D′Arcivio M, Santangelo C, Scazzocchio B, Vari R, Filesi C, Masella R, Giovannini C. Modulatory effects of polyphenols on apoptosis induction: relevance for cancer prevention. Int J Mol Sci 2008, 9:213−228.

5. Birt DF, Hendrich S, Wang W. Dietary agents in cancer prevention: flavonoids and isoflavonoids. Pharmacol Ther 2001, 90:157-177.

6. Szliszka E, Krol W. The role of dietary polyphenols in tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand (TRAIL)-induced apoptosis for cancer chemoprevention. Eur J Cancer Prev 2011, 20:63−69.

7. Szliszka E. Chemoprewencja raka gruczołu krokowego w badaniach klinicznych. Przegląd Urol 2012, 4:4-9.

8. Rittmaster RS. Chemoprevention of prostate cancer. Acta Oncol 50:127-136, 2011.

9. Silberstein JL, Parsons JK. Prostate cancer prevention: concepts and clinical recommendations. Prostate Cancer Prostatic Dis 2010, 13:300−306.

10. Syed DN, Khan N, Afaq F, Mukhtar H. Chemoprevention of prostate cancer through dietary agents: progress and promise. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007, 16:2193−2203.

11. Venkateswaran V, Laurence H. Klotz LH. Diet and prostate cancer: mechanisms of action and implications for chemoprevention. Nature Rev Urol 2010, 7:442−453.

12. Van Poppel H, Tombak B. Chemoprevention of prostate cancer with nutrients and supplements. Cancer Menag Res 2011, 3:91−10.

13. Khan N, Adhami VM, Mukhtar H. Apoptosis by dietary agents for prevention and treatment of prostate cancer. Endocr Relat Cancer 2010, 17:R39−R52.

14. Paluszczak J, Baer-Dubowska. Postepy Biochem 2005, 51:244−250.

15. Cyranka M, Kapka L, Rzeski W. Chemoprewencja nowotworów − perspektywy zastosowania w profilaktyce i terapii. Zdr Publ 2009, 119:223−227

16. Johnson JJ, Bailey HH, Mukhtar H. Green tea polyphenols for prostate cancer chemoprevention: a translational perspective. Phytomedicine 2010, 17:3−13.

17. Adhami VM, Ahmad N, Mukhtar H. Molecular targets for green tea in prostate cancer prevention. J Nutr 2003, 133: 2417−2424.

18. Patel SP, Hotston M, Kommu S, Persad RA. The protective effects of green tea in prostate cancer. BJU Int 2005, 96:1212−1214.

19. Khan N, Mukhtar H. Tea polyphenols for health promotion. Life Sci 2007, 81:519−533.

20. Severson RK, Nomura AM, Grove JS, Stemmermann GN. A prospective study of demographics, diet, and prostate cancer among men of Japanese ancestry in Hawaii. Cancer Res1989, 49:1857−1860.

21. Villeneuve PJ, Johnson KC, Kreiger N, Mao Y. Risk factors for prostate cancer: results from the Canadian National Enhanced Cancer Surveillance System. The Canadian Cancer Registries Epidemiology Research Group. Cancer Causes Control 1999, 10:355−367.

22. Ellison LF. Tea and other beverage consumption and prostate cancer risk: a Canadian retrospective cohort study. Eur J Cancer Prev 2000, 9:125−130.

23. Jian L, Xie LP, Lee AH, Binns CW. Protective effect of green tea against prostate cancer: a case-control study in southeast China. Int J Cancer 2004, 108:130−135.

24. Allen NE, Sauvaget C, Roddam AW, Appleby P, Nagano J, Suzuki G, Key TJ, Koyama K. A prospective study of diet and prostate cancer in Japanese men. Cancer Causes Control 2004, 15:911−920.

25. Sonoda T, Nagata Y, Mori M, Miyanaga N, Takashima N, Okumura K, Goto K, Naito S, Fujimoto K, Hirao Y, Takahashi A, Tsukamoto T, Fujioka T, Akaza H. A case-control study of diet and prostate cancer in Japan: possible protective effect of traditional Japanese diet. Cancer Sci 2004, 95:238−242.

26. Kurahashi N, Sasazuki S, Iwasaki M, Inoue M. Green tea consumption and prostate cancer risk in Japanese men: a prospective study. Am J Epidemiol 167:71−77, 2008.

27. Brausi M, Rizzi F, Bettuzzi S. Chemoprevention of human prostate cancer by green tea catechins: two years later. A follow-up update. Eur Urol 2008, 54:472−473.

28. Khan N, Adhami VM, Mukhtar H. Review: green tea polyphenols in chemoprevention of prostate cancer: preclinical and clinical studies. Nutr Cancer 2009, 61:836−841, 2009.

29. Kikuchi N, Ohmori K, Shimazu T, Nakaya N, Kuriyama S, Nishino Y, Tsubono Y, Tsuji I. 2006. No association between green tea and prostate cancer risk in Japanese men: the Ohsaki Cohort Study. Br J Cancer 2006, 95:371−373.

30. Khan N, Mukhtar H. Multitargeted therapy of cancer by green tea polyphenols. Cancer Lett 2008, 269:269−280.

31. Ahmad N, Feyes DK, Nieminen AL, Agarwal R, Mukhtar H. Green tea constituent epigallocatechin-3-gallate and induction of apoptosis and cell cycle arrest in human carcinoma cells. J Natl Cancer Inst 1997, 89:1881−1886.

32. Gupta S, Ahmad N, Nieminen AL, Mukhtar H. Growth inhibition, cell-cycle dysregulation, and induction of apoptosis by green tea constituent (-)- epigallocatechin-3-gallate in androgen-sensitive and androgen-insensitive human prostate carcinoma cells. Toxicol Appl Pharmacol 2000, 164:82−90.

33. Chung LY, Cheung TC, Kong SK, Fung KP, Choy YM, Chan ZY, Kwok TT. Induction of apoptosis by green tea catechins in human prostate cancer DU145 cells. Life Sci 2001, 68:1207−1214.

34. Hastak K, Gupta S, Ahmad N, Agarwal MK, Agarwal ML, Mukhtar H. Role of p53 and NF-kappaB in epigallocatechin-3-gallate-induced apoptosis of LNCaP cells. Oncogene 2003, 22:4851−4859.

35. Gupta S, Hastak K, Afaq F, Ahmad N, Mukhtar H. Essential role of caspases in epigallocatechin-3-gallate-mediated inhibition of nuclear factor kappa B and induction of apoptosis. Oncogene 2004, 23:2507−2522.

36. McLarty J, Bigelow RL, Smith M, Elmajian D, Ankem M, Cardelli JA. Tea polyphenols decrease serum levels of prostate-specific antigen, hepatocyte growth factor, and vascular endothelial growth factor in prostate cancer patients and inhibit production of hepatocyte growth factor and vascular endothelial growth factor in vitro. Cancer Prev Res 2009, 2:673−682.

37. Pandey M, Gupta S. Green tea and prostate cancer: from bench to clinic. Front Biosci 2009, 1: 13−25.

38. Liao S, Hiipakka RA. Selective inhibition of steroid 5 alpha-reductase isozymes by tea epicatechin-3-gallate and epigallocatechin-3-gallate. Biochem Biophys Res Commun 1995, 214:833−838.

39. Hiipakka RA, Zhang HZ, Dai W, Dai Q, Liao S. Structure−activity relationships for inhibition of human 5alpha-reductases by polyphenols. Biochem Pharmacol 2002, 63:1165−1176.

40. Gupta S, Hastak K, Ahmad N, Lewin JS, Mukhtar H. Inhibition of prostate carcinogenesis in TRAMP mice by oral infusion of green tea polyphenols. Proc Natl Acad Sci USA 2001, 98:10350−10355.

41. Adhami VM, Siddiqui IA, Ahmad N, Gupta S, Mukhtar H. Oral consumption of green tea polyphenols inhibits insulin-like growth factor-I-induced signaling in an autochthonous mouse model of prostate cancer. Cancer Res 2004, 64:8715−8722.

42. Caporali A, Davalli P, Astancolle S, D′Arca D, Brausi M, Bettuzzi S, Corti A. The chemopreventive action of catechins in the TRAMP mouse model of prostate carcinogenesis is accompanied by clusterin over-expression. Carcinogenesis 2004, 25:2217−2224.

43. Sartor L, Pezzato E, Dona M, Dellaica I, Calabrese F, Morini M, Albini A, Garbisa S. Prostate carcinoma and green tea: (-)epigallocatechin-3-gallate inhibits inflammation-triggered MMP-2 activation and invasion in murine TRAMP model. Int J Cancer 2004, 112:823−829.

44. Siddiqui IA, Zaman N, Aziz MH, Reagan-Shaw SR, Sarfaraz S, Adhami VM, Ahmad N, Raisuddin S, Mukhtar H. Inhibition of CWR22Rv1 tumor growth and PSA secretion in athymic nude mice by green and black teas. Carcinogenesis 2006, 27:833−839.

45. Harper CE, Patel BB, Wang J, Eltoum IA, Lamartiniere CA. Epigallocatechin-3-gallate suppresses early stage, but not late stage prostate cancer in TRAMP mice: mechanisms of action. Prostate 2007, 67:1576−1589.

46. Adhami VM, Siddiqui IA, Sarfaraz S, Khwaja SI, Hafeez BB, Ahmad N, Mukhtar H. Effective prostate cancer chemopreventive intervention with green tea polyphenols in the TRAMP model depends on the stage of the disease. Clin Cancer Res 2009, 15:1947−1953.

47. Chow HH, Hakim IA, Vining DR, Crowell JA, Tome ME, Ranger-Moore J, Cordova CA, Mikhael DM, Briehl MM, Alberts DS. Modulation of human glutathione s-transferases by polyphenon E intervention. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007, 16:1662−1666.

48. Meiers I, Shanks JH, Bostwick DG. Glutathione S-transferase pi (GSTP1) hypermethylation in prostate cancer: review. Pathology 2007, 39:299−304.

49. Jatoi A, Ellison N, Burch PA, Sloan JA, Dakhil SR, Novotny P, Tan W, Fitch TR, Rowland KM, Young CY, Flynn PJ. A phase II trial of green tea in the treatment of patients with androgen independent metastatic prostate carcinoma. Cancer 2003, 97:1442−1446.

50. Choan E, Segal R, Jonker D, Malone S, Reaume N, Eapen L, Gallant V. A prospective clinical trial of green tea for hormone refractory prostate cancer: an evaluation of the complementary/alternative therapy approach. Urol Oncol 2005 23:108−113.

51. Bettuzzi S, Brausi M, Rizzi F, Castagnetti G, Peracchia G, Corti A. Chemoprevention of human prostate cancer by oral administration of green tea catechins in volunteers with high-grade prostate intraepithelial neoplasia: a preliminary report from a one-year proof-of-principle study. Cancer Res 2006, 66:1234−1240.

52. Chow HH, Cai Y, Hakim IA, Crowell JA, Shahi F, Brooks CA, Dorr RT, Hara Y, Alberts DS. Pharmacokinetics and safety of green tea polyphenols after multiple-dose administration of epigallocatechin gallate and polyphenon E in healthy individuals. Clin Cancer Res 2003, 9:3312−3319.

53. Chow HH, Hakim IA, Vining DR, Crowell JA, Ranger-Moore J, Chew WM, Celaya CA, Rodney SR, Hara Y, Alberts DS. Effects of dosing condition on the oral bioavailability of green tea catechins after single-dose administration of Polyphenon E in healthy individuals. Clin Cancer Res 2005, 11:4627−4633.

54. Nguyen MM, Ahmann FR, Nagle RB, Hsu CH, Tangrea JA, Parnes HL, Sokoloff MH, Gretzer MB, Chow HH. Randomized, double-blind, placebo-controlled trail of polyphenon E in prostate cancer patients before prostatectomy: evaluation of potential chemopreventive activities. Cancer Prev Res 2012, 5:290−298.

55. Radzikowski C, Wietrzyk J, Grynkiewicz G, Opolski A. Genisteina − izoflawonoid soi o zróżnicowanym mechanizmie działania − implikacje kliniczne w lecznictwie i prewencji chorób nowotworowych. Postępy Hig Med Dosw 2004, 58:128−139.

56. Banerjee S, Li Y, Wang Z, Sarkar FH. Multi-targeted therapy of cancer by genistein. Cancer Lett 2008, 269:226−242.

57. Jian L. Soy, isoflavones, and prostate cancer. Mol Nutr Food Res 2009, 53:217−226.

58. Perabo FG, Von Low EC, Ellinger J, von Rucker A, Muller SC, Bastian PJ. Soy isoflavone genistein in prevention and treatment of prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis 2008, 11:6−12.

59. De Souza PL, Russell PJ, Kearsley JH, Howes LG. Clinical pharmacology of isoflavones and its relevance for potential prevention of prostate cancer. Nutr Rev 2010, 68:542−555.

60. Szliszka E, Bronikowska J, Czuba ZP and Krol W: Isoflavones augment the effect of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) on prostate cancer cells. CEJ Urol 2010, 63:182−186.

61. Nagata Y, Sonoda T, Mori M. Dietary isoflavones may protect against prostate cancer in Japanese men. J Nutr 2007, 137:1974−1979.

62. Morton MS, Arisaka O, Miyake N, Morgan LD, Evans BA. Phytoestrogen concentrations in serum from Japanese men and women over forty years of age. J Nutr 2002, 132:3168−3171.

63. Park SY, Wilkens LR, Franke AA, Le Marchand L, Kakazu KK, Goodman MT, Murphy SP, Henderson BE, Kolonel LN. Urinary phytoestrogen excretion and prostate cancer risk: a nested case-control study in the Multiethnic Cohort Br J Cancer. 2009, 101:185−191

64. Jacobsen BK, Knutsen SF, Fraser GE. Does high soy milk intake reduce prostate cancer incidence? The Adventist Health Study (United States). Cancer Causes Control 1998, 9:553−557.

65. Lee MM, Gomez SL, Chang JS, Wey M, Wang RT, Hsing AW. Soy and isoflavone consumption in relation to prostate cancer risk in China. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2003, 12:665−668.

66. Kurahashi N, Iwasaki M, Sasazuki S, Otani T, Inoue M, Tsugane S. Soy product and isoflavone consumption in relation to prostate cancer in Japanese men. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007, 16:538−545.

67. Yan L, Spitznagel EL. Soy consumption and prostate cancer risk in men: a revisit of a meta-analysis. Am J Clin Nutr 2009, 89:1155−1163.

68. Hwang YW, Kim SY, Jee SH, Kim YN, Nam CM. Soy food consumption and risk of prostate cancer: a meta-analysis of observational studies. Nutr Cancer 2009, 61:598−606.

69. Akaza H, Miyanaga N, Takashima N, Naito S, Hirao Y, Tsukamoto T, Fujioka T, Mori M, Kim WJ, Song JM, Pantuck AJ. Comparisons of percent equol producers between prostate cancer patients and controls: case-controlled studies of isoflavones in Japanese, Korean and American residents. Jpn J Clin Oncol 2004, 34: 86−89.

70. Ozasa K, Nakao M, Watanabe Y, Hayashi K, Miki T, Mikami K, Mori M, Sakauchi F, Washio M, Ito Y, Suzuki K, Wakai K, Tamakoshi A, JACC Study Group. Serum phytoestrogens and prostate cancer risk in a nested case-control study among Japanese men. Cancer Sci 2004, 95:65−71.

71. Travis RC, Spencer EA, Allen NE, Appleby PN, Roddam AW, Overvad K, Johnsen NF, Olsen A, Kaaks R, Linseisen J, Boeing H, Nöthlings U, Bueno-de-Mesquita HB, Ros MM, Sacerdote C, Palli D, Tumino R, Berrino F, Trichopoulou A, Dilis V, Trichopoulos D, Chirlaque MD, Ardanaz E, Larranaga N, Gonzalez C, Suárez LR, Sánchez MJ, Bingham S, Khaw KT, Hallmans G, Stattin P, Rinaldi S, Slimani N, Jenab M, Riboli E, Key TJ. Plasma phytoestrogens and prostate cancer in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. Br J Cancer 2009, 100:1817−1823.

72. Kurahashi N, Iwasaki M, Inoue M, Sasazuki S, Tsugane S. Plasma isoflavones and subsequent risk of prostate cancer in a nested case-control study: the Japan Public Health Center. J Clin Oncol 2008, 26:5923−5929.

73. Onozawa M, Fukuda K, Ohtani M, Akaza H, Sugimura T, Wakabayashi K. Effects of soybean isoflavones on cell growth and apoptosis of the human prostatic cancer cell line LNCaP. Jap J Clin Oncol 1998, 28:360−363.

74. Hedlund TE, Johannes WU, Miller GJ. Soy isoflavonoid equol modulates the growth of benign and malignant prostatic epithelial cells in vitro. Prostate 2003, 54:68−78.

75. Bemis DL, Capodice JL, Desai M, Buttyan R, Katz AE. A concentrated aglycone isoflavone preparation (GCP) that demonstrates potent anti-prostate cancer activity in vitro and in vivo. Clin Cancer Res 2004, 10:5282−5292.

76. Tepper CG, Vinall RL, Wee CB, Xue L, Shi XB, Burich R, Mack PC, de Vere, White RW. GCP-mediated growth inhibition and apoptosis of prostate cancer cells via androgen receptor-dependent and -independent mechanisms. Prostate 2007, 67:521−535.

77. Yuan-Jing F, Nan-Shan H, Lian X. Genistein synergizes with RNA interference inhibiting survivin for inducing DU-145 of prostate cancer cells to apoptosis. Cancer Lett 2009, 284:189−197.

78. Zhao R, Xiang N, Domann FE, Zhong W. Effects of selenite and genistein on G2/M cell cycle arrest and apoptosis in human prostate cancer cells. Nutr Cancer 2009, 61:397−407, 2009.

79. Evans BA, Griffiths K, Morton MS. Inhibition of 5 alpha-reductase in genital skin fibroblasts and prostate tissue by dietary lignans and isoflavonoids. J Endocrinol 1995, 147:295−302.

80. Nagata C, Inaba S, Kawakami N, Kakizoe T, Shimizu H. Inverse association of soy product intake with serum androgen and estrogen concentrations in Japanese men. Nutr Cancer 2000, 36:14−18.

81. Li Y, Che M, Bhagat S, Ellis KL, Kucuk O, Doerge DR, Abrams J, Cher ML, Sarkar FH. Regulation of gene expression and inhibition of experimental prostate cancer bone metastasis by dietary genistein. Neoplasia 2004, 6:354−363.

82. Lakshman M, Xu L, Ananthanarayanan V. Dietary genistein inhibits metastasis of human prostate cancer in mice. Cancer Res 2008, 68:2024−2032.

83. Wellen KE, Thompson CB. Cellular metabolic stress: considering how cells respond to nutrient excess. Mol Cell 2010, 40;323−332.

84. Raffoul JJ, Wang Y, Kucuk O, Forman JD, Sarkar FH, Hillman GG. Genistein inhibits radiation induced activation of NF-kappaB in prostate cancer cells promoting apoptosis and G2/M cell cycle arrest. BMC Cancer 2006, 6:107.

85. Tsuji H, Moriyama K, Nomoto K, Miyanaga N, Akaza H. Isolation and characterization of the equol-producing bacterium Slackia sp. strain NATTS. Arch Microbiol 2010, 192:279−287.

86. Fujimoto K, Tanaka M, Hirao Y, Nagata Y, Mori M, Miyanaga N, Akaza H, Kim WJ. Age-stratified serum levels of isoflavones and proportion of equol producers in Japanese and Korean healthy men. Prostate Cancer Prostatic Dis 2008, 11:252−257.

87. Li M, Zhang Z, Hill DL, Chen X, Wang H, Zhang R. Genistein, a dietary isoflavone, down-regulates the MDM2 oncogene at both transcriptional and posttranslational levels. Cancer Res 2005, 65:8200−8208.

88. Joniau S, Goeman L, Roskams T, Lerut E, Oyen R, Van Poppel H. Effect of nutritional supplement challenge in patients with isolated high-grade prostatic intraepithelial neoplasia. Urology 2007, 69:1102−1106.

89. Hamilton-Reeves JM, Rebello SA, Thomas W, Kurzer MS, Slaton JW. Effects of soy protein isolate consumption on prostate cancer biomarkers in men with HGPIN, ASAP, and low-grade prostate cancer. Nutr Cancer 2008, 60:7−13.

90. Heald CL, Ritchie MR, Bolton-Smith C, Morton MS, Alexander FE. Phyto-oestrogens and risk of prostate cancer in Scottish men. Br J Nutr 2007, 98:388−396.

91. Rannikko A, Petas A, Rannikko S, Adlercreutz H. Plasma and prostate phytoestrogen concentrations in prostate cancer patients after oral phytoestogen supplementation. Prostate 2006, 66:82−87.

92. Gardner CD, Oelrich B, Liu JP, Feldman D, Franke AA, Brooks JD. Prostatic soy isoflavone concentrations exceed serum levels after dietary supplementation. Prostate 2009, 69:719−726.

93. Hussain M, Banerjee M, Sarkar FH. Soy isoflavones in the treatment of prostate cancer. Nutr Cancer 2003, 47:111−117. Van Poppell H, Tombal B.

94. Kumar NB, Cantor A, Allen K, Riccardi D, Besterman-Dahan K, Seigne J, Helal M, Salup R, Pow-Sang J. The specific role of isoflavones in reducing prostate cancer risk. Prostate 2004, 59:141−147.

95. Schröder FH, Roobol MJ, Boeve ER, de Mutsert R, Zuijdgeest-van Leeuwen SD, Kersten I, Wildhagen MF, van Helvoort A. Randomized, double-blind, placebo-controlled crossover study in men with prostate cancer and rising PSA: effectiveness of a dietary supplement Eur Urol 2005, 48:922−930.

96. Lazarevic B, Boezelijn G, Diep LM. Efficacy and safety of short-term genistein intervention in patients with localized prostate cancer prior to radical prostatectomy: a randomized, placebo-controlled, double-blind phase 2 clinical trial. Nutr Cancer 2011, 63:889−898.

97. Jarred RA, Keikha M, Dowling C, McPherson SJ, Clare AM, Husband AJ, Pedersen JS, Frydenberg M, Risbridger GP. Induction of apoptosis in low to moderate-grade human prostate carcinoma by red clover-derived dietary isoflavones. Cancer Epidemiol Biomarkers and Prev 2002, 11:1689−1696.

98. Miyanaga N, Akaza H, Hinotsu S, Fujioka T, Naito S, Namiki M, Takahashi S, Hirao Y, Horie S, Tsukamoto T, Mori M, Tsuji H. Prostate cancer chemoprevention study: an investigative randomized control study using purified isoflavones in men with rising prostate-specific antigen. Cancer Sci 2012, 103:125−130.

99. Faria A, Calhau C. The bioactivity of pomegranate: impact on health and disease. Crit Rev Food Sci Nutr 2011, 51:626−634.

100. Lansky EP, Newman RA. Punica granatum (pomegranate) and its potential for prevention and treatment of inflammation and cancer. J Ethnopharmacol 109 (2007) 177−206.

101. Syed DN, Suh Y, Afaq F, Mukhtar H. Dietary agents for prostate cancer chemoprevention. Cancer Lett 2008, 265:167−176.

102. Jacob LM, Klippel KF. Polifenole pochodzące z owocu granatu w leczeniu raka stercza. Przegl Urol 2009, 57:39−47.

103. Gil MI, Tomas-Barberan FA, Hess-Pierce B, Holcroft DM, Kader AA. Antioxidant activity of pomegranate juice and its relationship with phenolic composition and processing. J Agric Food Chem 2000, 48:4581−4589.

104. Rettig MB, Heber D, An J, Seeram NP, Rao JY, Liu H, Klatte T, Belldegrun A, Moro A, Henning SM, Mo D, Aronson WJ, Pantuck A. Pomegranate extract inhibits androgen-independent prostate cancer growth through a nuclear factor-kappaB-dependent mechanism. Mol Cancer Ther 2008, 7:2662−2671.

105. Adhami VM, Khan N, Mukhtar H. Cancer chemoprevention by pomegranate: laboratory and clinical evidence. Nutr Cancer 2009, 61:811−815.

106. Malik A, Afaq F, Sarfaraz S, Adhami VM, Syed DN, Mukhtar H. Pomegranate fruit juice for chemoprevention and chemotherapy of prostate cancer. Proc Natl Acad Sci USA 2005, 102:14813−14818.

107. Adhami VM, Mukhtar H. polyphenols from green tea and pomegranate for prevention of prostate cancer. Free Radic Res 2006, 40: 1095−1104.

108. Syed DN, Afaq F, Mukhtar H. Pomegranate derived products for cancer chemoprevention. Sem Cancer Biol 2007, 17:377−385.

109. Sartippour MR, Seeram NP, Rao JY, Moro A, Harris DM, Henning SM, Firouzi A, Rettig MB, Aronson WJ, Pantuck AJ, Heber D. Ellagitannin-rich pomegranate extract inhibits angiogenesis in prostate cancer in vitro and in vivo. Int J Oncol 2008, 32:457−480.

110. Klempner SJ, Bubley G. Complementary and alternative medicines in prostate cancer: from bench to bedside? Oncologist 2012, 17:830−837.

111. Albrecht M, Jiang W, Kumi-Diaka J, Lansky EP, Gommersall LM, Patel A, Mansel RE, Neeman I, Geldof AA, Campbell MJ. Pomegranate extracts potently suppress proliferation, xenograft growth, and invasion of human prostate cancer cells. J Med Food 2004,7:274−283.

112. Lansky EP, Harrison G, Froom P, Jiang WG. Pomegranate (Punica granatum) pure chemicals show possible synergistic inhibition of human PC-3 prostate cancer cell invasion across Matrigel. Invest New Drugs 2005, 23:121−122.

113. Seeram NP, Aronson WJ, Zhang Y, Henning SM, Moro A, Lee RP, Sartippour M, Harris DM, Rettig M, Suchard MA, Pantuck AJ, Belldegrun A, Heber DJ. Pomegranate ellagitannin-derived metabolites inhibit prostate cancer growth and localize to the mouse prostate gland. Agric Food Chem 2007, 55:7732−7737.

114. Pantuck AJ, Leppert JT, Zomorodian N, Aronson W, Hong J, Barnard RJ, Seeram N, Liker H, Wang H, Elashoff R. Phase II study of pomegranate juice for men with rising prostate-specific antigen following surgery or radiation for prostate cancer. Clin Cancer Res 2006, 12:4018−4026.

115. Paller CJ, Ye X, Wozniak PJ, Gillespie BK, Sieber PR, Greengold RH, Stockton BR, Hertzman BL, Efros MD, Roper RP, Liker HR, Carducci MA. A randomized phase II study of pomegranate extract for men with rising PSA following initial therapy for localized prostate cancer. Prostate Cancer Prostate Dis 2012, doi:10.1038/pcan.2012.20 (Epub ahead of print).

116. Ratan HL, Steward WP, Gescher AJ, Mellon JK. Resveratrol − a prostate cancer chemopreventive agent? Urol Oncol 2002, 7:223−227, 2002.

117. Aggarwal BB, Bhardwaj A, Aggarwal RS, Seeram NP, Shishodia S, Takada Y. Role of resveratrol in prevention and therapy of cancer: preclinical and clinical studies. Anticancer Res 2004, 24:2783−2840.

118. Vidavalur R, Otani H, Singal PK, Maulik N. Significance of wine and resveratrol in cardiovascular disease: French paradox revisited. Exp Clin Cardiol 2006 Fall;11:217−225.

119. Ferrís-Tortajada J, Berbel-Tornero O, García-Castell J, Ortega-García JA, López-Andreu JA. Dietetic factors associated with prostate cancer: protective effects of mediterranean diet. Actas Urol Esp 2012, 36:239−245.

120. Schoonen WM, Salinas CA, Kiemeney LA, Stanford JL. Alcohol consumption and risk of prostate cancer in middle-aged men. Int J Cancer 2005, 113:133−140.

121. Aziz MH, Kumar R, Ahmad N. Cancer chemoprevention by resveratrol: in vitro and in vivo studies and the underlying mechanisms (review). Int J Oncol 2003, 23:17−28.

122. Gao S, Liu GZ, Wang Z. Modulation of androgen receptor-dependent transcription by resveratrol and genistein in prostate cancer cells. Prostate 2004, 59:214−225.

123. Athar M, Back JH, Tang X, Kim KH, Kopelovich L, Bickers DR, Kim AL. Resveratrol: a review of preclinical studies for human cancer prevention. Toxicol Appl Pharmacol 2007, 224:274−283.

124. Athar M, Back JH, Kopelovich L, Bickers DR, Kim AL. Multiple molecular targets of resveratrol: anti-carcinogenic mechanisms. Arch Biochem Biophys 2009, 486:95−102.

125. Hsieh TC, Wu JM. Resveratrol: biological and pharmaceutical properties as anticancer molecule. Biofactors 2010, 36:360−369.

126. Kampa M, Hatzoglou A, Notas G, Damianaki A, Bakogeorgou E, Gemetzi C, Kouroumalis E, Martin PM, Castanas E. Wine antioxidant polyphenols inhibit the proliferation of human prostate cancer cell lines. Nutr Cancer 2000, 37:223−233.

127. Kim YA, Rhee SH, Park KY, Choi YH. Antiproliferative effect of resveratrol in human prostate carcinoma cells. J Med Food 2003, 6:273−280.

128. Benitez DA, Pozo-Guisado E, Alvarez-Barrientos A, Fernandez-Salguero PM, Castellon EA. Mechanisms involved in resveratrol-induced apoptosis and cell cycle arrest in prostate cancer derived cell lines. J Androl 2007, 28:282−293.

129. Wang TT, Schoene NW, Kim YS, Mizuno CS, Rimando AM. Differential effects of resveratrol and its naturally occurring methylether analogs on cell cycle and apoptosis in human androgen-responsive LNCaP cancer cells. Mol Nutr Food Res 2010,54:335−344.

130. Wang TT, Hudson TS, Wang TC, Remsberg CM, Davies NM, Takahashi Y, Kim YS, Seifried H, Vinyard BT, Perkins SN, Hursting SD. Differential effects of resveratrol on androgen-responsive LNCaP human prostate cancer cells in vitro and in vivo. Carcinogenesis 2008, 29:2001−2010.

131. Seeni A, Takahashi S, Takeshita K, Tang M, Sugiura S, Sato SY, Shirai T. Suppression of prostate cancer growth by resveratrol in the transgenic rat for adenocarcinoma of prostate (TRAP) model. Asian Pac J Cancer Prev 2008, 9:7−14.

132. Goldberg DM, Yan J, Soleas GJ. Absorption of three wine-related polyphenols in three different matrices by healthy subjects. Clin Biochem 2003, 36: 79−87.

133. Walle T, Hsieh F, DeLegge MH, Oatis JE, Walle UK. High absorption but very low bioavailability of oral resveratrol in humans. Drug Metab Dispos 2004, 32:1377−1382.

134. Walle T. Bioavailability of resveratrol. Ann N Y Acad Sci 2011, 1215:9 −15.

135. Patel KR, Scott E, Brown VA, Gescher AJ, Steward WP, Brown K. Clinical trials of resveratrol. Ann N Y Acad Sci 2011, 1215:161−169.

136. Patel KR, Brown VA, Jones DJ, Britton RG, Hemingway D, Miller AS, West KP, Booth TD, Perloff M, Crowell JA, Brenner DE, Steward WP, Gescher AJ, Brown K. Clinical pharmacology of resveratrol and its metabolites in colorectal cancer patients. Cancer Res 2010, 70:7392−7399.

137. Sharma RA, Gescher AJ, Steward WP. Curcumin: the story so far. Eur J Cancer 2005, 41:1955−1968.

138. Hatchera H, Planalp R, Cho J, Torti FM, Torti SV. Curcumin: from ancient medicine to current clinical trials. Cell Mol Life Sci 2008, 65:1631−1652.

139. Milobedzka J, Kostanecki S, Lampe W. Zur Kenntins der Curcumin. Chem Ber 1910, 43:2163.

140. Mukhopadhyay A, Bueso-Ramos C, Chatterjee D, Pantazis P, Aggarwal BB. Curcumin downregulates cell survival mechanisms in human prostate cancer cell lines. Oncogene, 2001, 20:7597−7609.

141. Teiten MH, Gaascht F, Cronauer M, Henry E, Dicato M and Diederich M: Anti-proliferative potential of curcumin in androgen-dependent prostate cancer cells occurs through modulation of the Wingless signaling pathway. Int J Oncol 38: 603−611, 2011.

142. Hong JH, Ahn KS, Bae E, Jeon SS, Choi HY. The effects of curcumin on the invasiveness of prostate cancer in vitro and in vivo. Prostate Cancer Prostatic Dis 2006, 9:147−152.

143. Teiten MH, Gaascht F, Eifes S, Dicato M, Diederich M. Chemopreventive potential of curcumin in prostate cancer. Genes Nutr 2010, 5:61−74.

144. Dorai T, Cao YC, Dorai B, Buttyan R, Katz AE. Therapeutic potential of curcumin in human prostate cancer: curcumin inhibits proliferation, induces apoptosis, and inhibits angiogenesis of LNCaP prostate cancer cells in vivo. Prostate 2001, 47:293−303.

145. Sharma RA, Euden SA, Platton SL, Cooke DN, Shafayat A, Hewitt HR, Marczylo TH, Morgan B, Hemingway D, Plummer SM, Pirmohamed M, Gescher AJ, Steward WP. Phase I clinical trial of oral curcumin: biomarkers of systemic activity and compliance. Clin Cancer Res 2004, 10:6847−6854, 2004.

146. Cheng AL, Hsu CH, Lin JK, Hsu MM, Ho YF, Shen TS, Ko JY, Lin JT, Lin BR, Ming-Shiang W, Yu HS, Jee SH, Chen GS, Chen TM, Chen CA, Lai MK, Pu YS, Pan MH, Wang YJ, Tsai CC, Hsieh CY. Phase I clinical trial of curcumin, a chemopreventive agent, in patients with high-risk or pre-malignant lesions. Anticancer Res 2001, 21:2895−2900.

147. Sharma RA, McLelland HR, Hill KA, Ireson CR, Euden SA, Manson MM, Pirmohamed M, Marnett LJ, Gescher AJ, Steward WP. Pharmacodynamic and pharmacokinetic study of oral curcuma extract in patients with colorectal cancer. Clin Cancer Res 2001, 7:1894−1900, 2001.

148. Capodice JL, Gorroochurn P, Cammack AS, Eric G, McKiernan JM, Benson MC, Stone BA, Katz AE. Zyflamend in men with high-grade prostatic intraepithelial neoplasia: results of a phase I clinical trial. J Soc Integr Oncol 2009, 7:43−51.

149. Yan J, Xie B, Capodice JL, Katz AE. Zyflamend inhibits the expression and function of androgen receptor and acts synergistically with bicalutimide to inhibit prostate cancer cell growth. Prostate 2012, 72:244−252.

150. Huang EC, McEntee MF, Whelan J. Zyflamend, a combination of herbal extracts, attenuates tumor growth in murine xenograft models of prostate cancer Nutr Cancer 2012, 64:749−760.



komentarze

Chiman <aly1@alychidesigns.com> sobota, 9 marzec 2019, godzina 0748
Hello there, My name is Aly and I would like to know if you would have any interest to have your website here at przeglad-urologiczny.pl promoted as a resource on our blog alychidesign.com ? We are in the midst of updating our broken link resources to include current and up to date resources for our readers. Our resource links are manually approved allowing us to mark a link as a do-follow link as well . If you may be interested please in being included as a resource on our blog, please let me know. Thanks, Aly