| ||||||||||||||||||||
Nowe możliwości diagnostyczne raka stercza i raka nerki za pomocą pozytonowej emisyjnej tomografii i komputerowej tomografii (PET/CT)Wobec ostatnich zmian w katalogach NFZ dotyczących między innymi refundacji badań PET w chorobach układu moczowo- -płciowego wynikła pilna potrzeba przedstawienia informacji na temat możliwości i celowości wykonania takich badań w Polsce. Technika PET/CT jest połączeniem dwóch stosowanych wcześniej badań diagnostycznych − pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) oraz tomografii komputerowej (CT). Technika PET polega na analizie gromadzenia lub metabolizmu znakowanych izotopami promieniotwórczymi substancji − znaczników. Założeniem tej techniki jest brak lub minimalny metabolizm danej substancji w tkankach prawidłowych oraz nieproporcjonalnie wysoki metabolizm w tkankach patologicznych, np. nowotworach. Nowotwory, których metabolizm fluorowanej glukozy, czyli podstawowego znacznika do badań PET/CT jest niski i nieprzewidywalny, są rzadkie w urologii. Dlatego też wymagają one w większości zastosowania nowych, trudnych w produkcji i ocenie znaczników. Poniższy krótki przegląd znaczników i ich wskazań ma na celu przypomnienie możliwości, jakie daje technika PET/CT w specjalności, w której dotychczas królowały inne badania obrazowe. Znaczniki stosowane w badaniach PET/CT w diagnostyce raka stercza i raka nerki to 11C/18F cholina i 11C/18F octan. 11C/18F cholina Znacznik obrazujący rozrost nowotworowy poprzez obrazowanie wzmożonej syntezy fosfatydylocholiny − elementu budulcowego błon komórkowych dla szybkodzielących się tkanek. Mechanizm ten jest charakterystyczny dla rozrostu złośliwego i jest wywołany między innymi wzrostem aktywności kinazy cholinowej w komórkach nowotworowych. 11C cholina nie jest wydalana z moczem, w niewielkich ilościach gromadzi się w prawidłowym miąższu gruczołu krokowego. Nie gromadzi się w prawidłowej ścianie pęcherza moczowego. Ze względu na znakowanie węglem 11C ma te same wady co 11C octan, wynikające z krótkiego okresu półrozpadu izotopu. Sposobem na te niedoskonałości miało być wprowadzenie choliny wyznakowanej fluorem 18F. Jednak wydłużenie czasu półrozpadu radiofarmaceutyku do około 2 godzin jest okupione nerkowym wydalaniem znacznika − podobnie jak FDG. Powoduje to utrudnienia w ocenie loży po gruczole krokowym, obniżając wartość badania zwłaszcza przy podejrzeniu wznowy miejscowej. Brak jest danych bezpośrednio porównujących cholinę wyznakowaną fluorem i węglem. Należy jednak pamiętać, że znakowanie fluorem uniemożliwia fizjologiczny metabolizm, zatrzymując przemiany na etapie wczesnej fosforylacji. Tego typu zachowanie może, ale nie musi, odbić się na dokładności badania. 11C/18F octan 11C/18F octan wcześniej używany był jako znacznik do badań metabolizmu mięśnia sercowego. Po wychwycie przez komórkę jest transformowany do acetylo-koenzymu A. W tej postaci jest włączony do cyklu Krebsa, gdzie ulega przemianie metabolicznej do CO2 i ATP lub jest inkorporowany do puli lipidów komórkowych. Ten drugi szlak metaboliczny jest głównie wykorzystywany w diagnostyce onkologicznej. Wyznakowany węglem 11C octan jest w pełni równoważny z fizjologicznym i przechodzi te same szlaki przemian metabolicznych. W ilościach pomijalnych gromadzi się w prawidłowym miąższu gruczołu krokowego. Pewien podstawowy poziom metabolizmu obserwuje się również w miąższu nerkowym. Nie jest wydalany z moczem i nie jest metabolizowany przez prawidłową ścianę pęcherza moczowego, co ma istotne znaczenie w ocenie narządów interesujących urologa. Nowotwory, nie tylko układu moczowo-płciowego, metabolizują octan w znacznych ilościach, dając możliwość różnicowania pomiędzy tkanką zdrową a rozrostem złośliwym. Wadą tego znacznika jest krótki okres połowicznego rozpadu izotopu węgla 11C, wynoszący 20 min. Z tego też względu wykonywanie tego typu badań jest ograniczone prawie wyłącznie do ośrodków posiadających własny cyklotron i laboratorium umożliwiające syntezę znacznika. Szybki półrozpad izotopu węgla, degradując znacznik, powoduje również niemożność zbadania jednorazowo większej liczby pacjentów z jednej produkcji, podnosząc cenę jednostkową badania. Ostatnio pojawiły się doniesienia o możliwościach syntezy octanu wyznakowanego fluorem. Niestety jednocześnie padają stwierdzenia o nierównej wartości tych znaczników. Wskazania kliniczne Wstępna ocena stopnia zaawansowania raka stercza Precyzyjna diagnostyka raka stercza oraz określenie stopnia zaawansowania choroby w momencie rozpoznania mają kapitalne znaczenie dla podjęcia właściwych decyzji dotyczących sposobu terapii. Stwierdzenie choroby o zaawansowaniu miejscowym umożliwia interwencję operacyjną lub radioterapię z intencją pełnego i całkowitego wyleczenia pacjenta. Ocena skuteczności metody PET/CT we wstępnej ocenie stopnia zaawansowania raka stercza jest zmienna. Są prace pokazujące zadowalające wyniki, jak również publikacje negujące wartość tej metody w tym momencie diagnostyki. Trudność metodyczna pojawia się w chwili, kiedy wzrost PSA sugeruje istnienie nowotworu, a wielkość zmian mieści się poniżej rozdzielczości wcześniejszych skanerów. Należy przypomnieć, że wcześniejsze prace były prowadzone na skanerach, których rozdzielczość teoretyczna w części PET wynosiła powyżej 5 mm. Najlepsze wyniki w tym stanie zaawansowania uzyskano za pomocą radiofarmaceutyków znakowanych węglem 11C: octanem i choliną. Znaczniki połączone z radioizotopem fluoru 18F mają w tym przypadku niewielkie zastosowanie ze względu na wydalanie z moczem i utrzymującą się wysoką aktywność wynikającą z zalegania radioaktywnego moczu w pęcherzu moczowym. Dodatkową trudnością diagnostyczną jest metabolizm (gromadzenie) znacznika w ogniskach rozrostu łagodnego stercza oraz częściowe nakładanie się wartości metabolizmu mniej aktywnych metabolicznie nowotworów złośliwych i bardziej aktywnych metabolicznie zmian łagodnych. Jednak, biorąc pod uwagę wzrost rozdzielczości współczesnych skanerów, należy z optymizmem patrzeć na ten fragment diagnostyki nowotworów stercza (ryc. 1).
Diagnostyka raka stercza − poszukiwanie wznowy miejscowej Po leczeniu radykalnym problemem staje się narastanie stężenia markera PSA bez możliwości lokalizacji ogniska wznowy. Zmiany morfologiczne w obrazie tomografii komputerowej (CT) czy rezonansie magnetycznym (MR) są dość często niewiarygodne, uniemożliwiające pewne rozpoznania. Wiadomo, że skuteczna interwencja terapeutyczna jest możliwa w określonych przedziałach wartości PSA. Wyższe wartości dają możliwości diagnostyczne, lecz niestety czynią interwencję nieskuteczną. Obecność ognisk tkankowych metabolizujących octan czy cholinę jest wyraźnym wskaźnikiem lokalizacji ognisk nowotworu złośliwego. Podobnie jak we wstępnej ocenie stopnia zaawansowania znaczenie mają radiofarmaceutyki połączone z węglem 11C ze względu na brak lub śladowe wydalanie z moczem. Uniemożliwia to skażenie obszaru poszukiwań w miednicy mniejszej przez niezwiązany z aktywnością metaboliczną znacznik, a tym samym zdecydowanie pewniejszą diagnostykę. Czułość i specyficzność obu znaczników, tj. octanu i choliny (znakowanych węglem), jest podobna i proporcjonalna do stężenia PSA. Im wyższe stężenie, tym możliwość pozytywnego wyniku PET/CT jest większa. Jak pokazują publikowane w ostatnich latach doniesienia, wysoką czułość i swoistość za pomocą 11C octanu uzyskano nawet przy niskich stężeniach PSA (ryc. 2).
Poszukiwanie przerzutów odległych u chorych z rakiem stercza Rozpoznanie raka stercza oprócz pytań związanych z miejscowym zaawansowaniem procesu niesie ze sobą pytanie o istnienie rozsiewu choroby nowotworowej. Wiadomo, że zmiany czynnościowe wyprzedzają ich morfologiczne odwzorowanie. Tak więc metody obrazowania molekularnego we wczesnym zaawansowaniu choroby mogą dać dodatnie wyniki szybciej i bardziej precyzyjne niż obrazowanie morfologiczne. W klasycznym obrazowaniu kryteria RECIST ograniczają patologię węzłową do zmian większych niż 10 mm. W obrazowaniu molekularnym liczy się nie tylko wielkość zmiany, ale i obecność oraz poziom metabolizmu substancji użytej jako znacznika w określonej lokalizacji. W poszukiwaniu przerzutów odległych czułość i specyficzność są bardzo wysokie. Znacznikami równocennymi w poszukiwaniu przerzutów odległych są octan i cholina. Należy zauważyć, że czułość i specyficzność badania techniką PET/CT są wysokie zarówno jeżeli chodzi o lokalizację w tkankach miękkich, jak i w kościach. Wczesne przerzuty w lokalizacji szpikowej, niewidoczne w scyntygrafii układu kostnego znacznikami bisfosfonianowymi, są doskonale widoczne w badaniu PET ze względu na metabolizm znaczników w tkance nowotworowej. Rak nerki Rak nerki, zwłaszcza najczęściej występujący rak jasnokomórkowy, jest nowotworem trudnym do oceny zwłaszcza w przypadku zmian torbielowatych lub zmian z rozpadem. Wątpliwości budzą też niezidentyfikowane zmiany pozapalne, wady w nerkach oraz podejrzenie wznowy miejscowej po nefrektomii. W tych przypadkach badanie PET/CT wykonane za pomocą 11C octanu pozwala u dużej części pacjentów postawić jednoznaczne rozpoznanie. Ułatwia to podjęcie decyzji o częściowej lub całkowitej nefrektomii oraz lokalizację ewentualnych przerzutów nie tylko w loży pooperacyjnej, lecz również odległych. Wskazania NFZ obejmują raka gruczołu krokowego i raka nerki, w celu rozpoznania nawrotu (przerzutów) po radykalnym leczeniu (tylko za pomocą PET ze znakowaną choliną lub octanem), jeżeli inne badania nie pozwalają na dokonanie takiej oceny. Rozporządzenie ministra zdrowia z dnia 27 maja 2011 roku w sprawie świadczeń gwarantowanych z zakresu specjalistycznej opieki ambulatoryjnej zgodnie z załącznikiem nr 2 w punktach 16 i 17 stwierdza, że „badanie PET wykonywane jest w przypadku raka gruczołu krokowego i raka nerki w celu rozpoznania nawrotu/przerzutów/ po radykalnym leczeniu/tylko za pomocą PET ze znakowaną choliną lub octanem, jeśli inne badania nie pozwalają na dokonanie takiej oceny” oraz „nowotworów jądra/z wyjątkiem potworniaków/ w celu oceny skuteczności leczenia/w tym obecności resztkowego guza i rozpoznania nawrotu/jeśli inne badania nie pozwalają na dokonanie takiej oceny”. Wobec takiego określenia zwróciliśmy się do oddziału bydgoskiego NFZ o dokładną interpretację stwierdzenia „jeżeli inne badania??/ z określeniem badania, czy np. wystarczające jest wykonanie badania transretkalnego loży po wyciętym sterczu”. Uzyskaliśmy odpowiedź, że „decyzja o charakterze medycznym w trakcie postępowania diagnostycznego, zakresu koniecznych badań? należy wyłącznie do kompetencji lekarza sprawującego opiekę nad świadczeniobiorcą”. Istnieją więc obecnie możliwości całkowitego refundowania badań PET w wyżej wymienionych stanach chorobowych. W Zakładzie Medycyny Nuklearnej Centrum Onkologii w Bydgoszczy, obecnie jako jedynym w kraju, wykonuje się badania PET/ CT w chorobach układu moczowo-płciowego za pomocą octanu znakowanego węglem 11C. Badania te są prowadzone rutynowo i są w pełni refundowane przez NFZ, jeżeli są zgodne ze wskazaniami płatnika. Ze względu na krótki półokres rozpadu węgla 11C należy podkreślić, że czasowe uwarunkowania wykonania tego badania pełnią istotną rolę. Tak więc przekazanie pacjentowi nie tylko skierowania, lecz również informacji co do konieczności przestrzegania terminów i ram czasowych ustalonych z zakładem wykonującym badanie pozwoli uniknąć wielu problemów. Zakład Medycyny Nuklearnej Centrum Onkologii w Bydgoszczy wykonuje badania refundowane przez NFZ oraz na zlecenie indywidualne dla pacjentów z całego kraju. Kierując do niego pacjenta, należy w planach postępowania lekarskiego uwzględnić fakt, że ponieważ jest jedynym ośrodkiem w Polsce produkującym znaczniki specjalne i wykonującym badania PET/CT dla potrzeb urologii, czas oczekiwania na badanie może być nieznacznie dłuższy niż na typowe badania. Jednocześnie z dużym spokojem należy rozwiać wszelkie obawy pacjentów odnośnie wpływu podanego znacznika izotopowego na otoczenie. Bardzo krótki czas półrozpadu węgla 11C powoduje, że po dotarciu pacjenta do domu w jego tkankach nie ma już żadnej aktywności promieniotwórczej. Oczywiście w sposób logiczny przekłada się to na niską dawkę promieniowania pochłoniętą przez pacjenta w trakcie badania. dr n. med. Bogdan Małkowski Zakład Medycyny Nuklearnej Centrum Onkologii w Bydgoszczy dr n. med. Jerzy Siekiera Oddział Urologii Onkologicznej Centrum Onkologii w Bydgoszczy prof. dr hab. n. med. Zbigniew Wolski Klinika Urologii Ogólnej, Onkologicznej i Dziecięcej Collegium Medicum UMK w Bydgoszczy, Centrum Onkologii w Bydgoszczy Piśmiennictwo u autora malkowski@co.bydgoszcz.pl |
||||||||||||||||||||
