Leuprostin Sandoz - nowa forma leuproreliny w leczeniu hormonalnym raka gruczołu krokowego

Leczeniem w zaawansowanych stadiach raka stercza, które może wpłynąć łagodząco na postęp choroby, jest leczenie hormonalne. Celem tego leczenia jest obniżenie aktywności androgenowej, gdyż testosteron jest jednym z głównych czynników wpływających na wzrost komórek nowotworowych gruczołu krokowego. W hormonoterapii raka stercza znaczącą rolę odgrywają leki należące do grupy agonistów LHRH. Ingerując w oś podwzgórze-przysadka mózgowa-gonady doprowadzają do spadku produkcji testosteronu w jądrach. Najczęściej stosowanymi lekami z tej grupy są: goserelina (Zoladex), triptorelina (Dipherelina) i leuprorelina (Eligard, Lucrin).

Analogi LHRH podawane są najczęściej podskórnie lub domięśniowo. Czy forma, w jakiej przygotowany jest lek, ma wpływ na jego skuteczność próbowano określić w badaniach nad leuproreliną, porównując Leuprone HEXAL/Leupro-Sandoz w postaci implantu podawanego podskórnie z wcześniej stosowaną postacią tego leku, określaną jako mikrokapsułki o przedłużonym uwalnianiu - Enan- tone Monats-Depot (jednomiesięczne) i Trenantone (trzymiesięczne), również w iniekcjach podskórnych.

Leuprone HEXAL/Leupro-Sandoz jest nową formą leku, określaną jako implant, w którym aktywna substancja jest jednorodnie rozpuszczona w ulegającym biologicznemu rozkładowi polimerze kwasu glikolowego i mlekowego. Implant o średnicy 1,5 mm i długości 1 cm jest wstrzykiwany za pomocą specjalnej ampułko-strzy- kawki podskórnie w przednią ścianę brzucha, poniżej pępka. Polimer zawarty w implancie wchłania się stopniowo, uwalniając aktywną substancję - leuprorelinę.

W pierwszych badaniach przeprowadzonych przez Lenharda i wsp. analizie porównawczej poddano leuprorelinę pod postacią 1-miesięcznego implantu (Leuprone HEXAL/Leupro-Sandoz) oraz mikrokapsułki o przedłużonym uwalnianiu Enantone Monats-Depot, również o 1-miesięcznym działaniu [1]. Do badań kwalifikowano mężczyzn z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego (T3-T4 N0M0, T1-T4 N1M0, T1-T4 N0-N1, M1), także chorych z nawrotem choroby po radykalnej prostatektomii, radioterapii czy brachyterapii. Czynnikami wykluczającymi były wcześniejsza hormonoterapia, chemioterapia, orchidektomia lub immunoterapia.

W badaniach wzięło udział 83 mężczyzn, z których 75 zakwalifikowano do końcowej analizy. Badanie prowadzono w 2 grupach. W pierwszej poddano ocenie porównawczej leuprorelinę w postaci implantu i mikrokapsułek, w drugiej oceniano tylko skuteczność podawanego implantu. Po skończonych badaniach obie grupy poddano metaanalizie. Wszyscy chorzy otrzymywali iniekcje leuproreliny co 4 tygodnie do 16 tygodni. Oceniano czas do uzyskania spadku poziomu testosteronu do wartości kastracyjnych - poniżej 0,5 ng/ml, oraz określano poziom całkowitego PSA.

W grupie porównawczej końcowej analizie poddano wyniki 26 chorych otrzymujących implant i 29 chorych otrzymujących mikrokapsułki. Poziom kastracyjny testosteronu uzyskano po 8 tygodniach u 96,2% chorych otrzymujących implant i u 86,2% chorych otrzymujących mikrokapsułki. Po 16 tygodniach poziom ten utrzymywał się u 84,6% chorych w grupie implantu i u 79,3% w grupie mikrokapsułek (tab. 1). W grupie otrzymujących implant bez badań porównawczych poziom kastracyjny utrzymywał się do 16 tygodni u 20 chorych (100%). W metaanalizie obejmującej 75 chorych, sumującej wyniki z wszystkich grup, poziom kastracyjny testosteronu uzyskano u chorych otrzymujących leuprorelinę w postaci implantu w 97,8% i 91,3% po 8 i 16 tygodniach, natomiast przy leuprorelinie w postaci mikrokapsułek w 86,2% i 79,3% po 8 i 16 tygodniach (tab. 1).

Tabela 1	Obniżenie poziomu testosteronu

Tabela 2	Obniżenie poziomu testosteronu

Wyjściowy średni poziom PSA u chorych kwalifikowanych do leczenia implantem wynosił 47,4 ng/ml, a w grupie planowanej do podania Enantone - 20,6 ng/ml. Po 16 tygodniach średni poziom PSA wynosił odpowiednio 1,5 ng/ml i 1,7 ng/ml. Nie stwierdzano różnic w działaniach ubocznych obu postaci leku ani nie obserwowano miejscowych objawów podrażnieniowych.

Podsumowując badanie podkreślono wyższość leku w postaci implantu w obniżaniu testosteronu do poziomu kastracyjnego, przy zbliżonych pozostałych wynikach badań, co może prowadzić do skuteczniejszego leczenia chorych z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego. Lek w formie implantu jest gotowy do podania, nie wymaga odpowiedniego przygotowania roztworu, jak to jest w przypadku mikrokapsułek o przedłużonym uwalnianiu.

Kontynuacją powyższego badania było przeprowadzone również przez Lenharda i wsp. zastosowanie leuproreliny w formie depot o 3-miesięcznym okresie działania także w dwóch postaciach - implantu (Leuprone HEXAL/Leupro-Sandoz), zawierającego 5 mg leuproreliny i mikrokapsułek o przedłużonym uwalnianiu (Trenantone), zawierających 10,72 mg leuproreliny [2]. W badaniach wzięło udział 125 mężczyzn z zaawansowanym rakiem stercza. Kryteria włączenia i wyłączenia były analogiczne jak w poprzednim badaniu. U 97 chorych zastosowano leuprorelinę w postaci implantu, a u 28 w postaci mikrokapsułek. Lek podawano podskórnie w powłoki brzuszne pomiędzy kolcem biodrowym przednim górnym a pępkiem.

Chorych podzielono na 4 grupy. W pierwszej, liczącej 59 chorych, porównywano działanie leuproreliny w postaci implantu z leuproreliną w postaci mikrokapsułek. W drugiej grupie, liczącej 32 chorych, oceniano działanie pojedynczej dawki implantu leuproreliny. W trzeciej grupie, 18 chorych, podawano dwie dawki implantu w odstępie 12-tygodniowym, a w czwartej, 16 chorych, wydłużono okres między iniekcjami implantu leuproreliny do 16 tygodni. W I grupie osiągnięto poziom kastracyjny testosteronu po 8 tygodniach u 96,6% chorych po iniekcji implantu i u 80,8% po podaniu leuproreliny w postaci mikrokapsułek, po 12 tygodniach odpowiednio u 96,6% i 80,8%, a po 16 tygodniach u 89,7% i 73,1% (tab. 2). U chorych, którzy otrzymali pojedynczą dawkę leuproreliny w formie implantu, uzyskano po 8 tygodniach poziom kastracyjny u 100% chorych i wartości te utrzymały się do 16 tygodnia. W obu grupach poziom PSA znacząco obniżył się w ciągu 4 tygodni od podania leku i utrzymywał się <4 ng/ml do 16 tygodni od rozpoczęcia leczenia.

U 18 chorych podano 2 dawki implantu leuproreliny w odstępie 12 tygodni. Kastracyjny poziom testosteronu uzyskano po 8 tygodniach u 100% chorych, a po 12 i 24 tygodniach u 93,3%. Poziom PSA systematycznie obniżał się do średnio 2,0 ng/ml po 24 tygodniach. U 16 mężczyzn wydłużenie okresu pomiędzy kolejnymi iniekcjami implantu do 16 tygodni nie wpłynęło negatywnie na uzyskane wyniki. U 100% chorych osiągnięto kastracyjny poziom testosteronu po 8 tygodniach i utrzymywano do 32 tygodnia. W trakcie badań nie występowały poważne działania uboczne zwią­ zane z podawanymi formami leku. Odczyny w miejscu podania leku nie występowały po iniekcji implantu u 100% chorych, natomiast pojawiły się u 2 chorych (7%) po podaniu leuproreliny w postaci mikrokapsułek.

Badania wykazały wyższą skuteczność leuproreliny w postaci implantu podskórnego w obniżaniu poziomu testosteronu do wartości kastracyjnych. Wyniki te osiągnięto przy mniejszej zawartości aktywnej leuproreliny w leku w formie implantu (5 mg) w porównaniu do formy mikrokapsułek o przedłużonym uwalnianiu (10,72 mg). Lek w postaci implantu można z równą skutecznością stosować wydłużając okres pomiędzy iniekcjami z 12 do 16 tygodni.

Leuprorelina w postaci implantu stosowana jest od 2007 roku w Niemczech w leczeniu zaawansowanego raka gruczołu krokowego. Przeprowadzono badania porejestracyjne leku wykorzystując opinie 818 pacjentów leczonych w 273 gabinetach lekarskich [3]. Pacjenci otrzymywali trzy kolejne dawki leku o 1- lub 3-miesięcznym okresie uwalniania. Obserwacje prowadzono przy okazji wizyt związanych z podaniem kolejnej dawki leku.

Średni wiek pacjentów wynosił 75,2 lata. 658 mężczyzn (80,4%) uprzednio było już leczonych z powodu raka gruczołu krokowego. Średni okres od rozpoznania wynosił 2,4 lata. W grupie tej u 16,9% wykonano radykalną prostatektomię, 72,5% otrzymywało wcześniej analogi LHRH, 33,3% miało włączoną terapię antyandrogenami. U 71% pacjentów powodem zmiany dotychczasowego leczenia były wysokie koszty, a u 12% brak skuteczności prowadzonej terapii.

Oceniając wpływ podawanych iniekcji na poziom PSA stwierdzono spadek wartości do poziomu <4 ng/ml u 53,1% pacjentów po pierwszej dawce leku, a u 85,2% po dawce trzeciej. Spadek poziomu testosteronu do poziomu kastracyjnego <0,5 ng/ml uzyskano u 50,2% chorych po 1 dawce leku i u 80% chorych po 3 dawce. W ocenie lekarzy skuteczność implantu została określona jako bardzo dobra lub dobra u 748 (93,9%) pacjentów. Tolerancję implantu lekarze oceniali jako bardzo dobrą u 44,7%, a dobrą u 50% chorych. W opinii pacjentów bardzo dobrą tolerancję implantu przyznało 31,7% leczo­ nych, a dobrą 58,8%. 699 (88,6%) mężczyzn nie zgłaszało działań niepożądanych w związku z przyjmowanym lekiem lub określali je jako działania o lekkim nasileniu. Najczęściej zgłaszane objawy niepożądane to ból w miejscu wstrzyknięcia oraz napady gorąca.

Podsumowując zalety nowej formy leku należy podkreślić, że:

• lek jest przygotowany do bezpośredniego podania;
• ulega całkowitej biodegradacji;
• skuteczność jest porównywalna z dotychczas stosowaną formą
• leuproreliny przy mniejszej zawartości aktywnej substancji; dłuższy okres utrzymywania się leczniczego poziomu leku w surowicy pozwala na prowadzenie bardziej elastycznego schematu leczenia;
• lek w formie implantu skuteczniej niż w formie mikrokapsułek obniża poziom testosteronu do poziomu kastracyjnego poniżej 0,5 ng/ml.

dr n. med. Aleksander Łapuć
Klinika Urologii Ogólnej Onkologicznej i Dziecięcej Collegium Medicum w Bydgoszczy

Piśmiennictwo:
1.  Leuprorelin 1-month implant in prostate cancer. New pharmaceutical form for Leuprorelin L in the treatment of advanced prostate cancer. Dr. Günter Lenhard, Dr. Ursula Thyroff-Friesinger, Elisabeth Schapperer. Dane udostępnione przez producenta, dostępne na życzenie w Sandoz Polska Sp. z o.o. 02-672 Warszawa, ul. Domaniewska 50c, tel. 22 549 15 00
2.  Leuprorelin 3-month implant in prostate cancer. New pharmaceutical form for Leuprorelin in the treatment of advanced prostate cancer, Dr. Günter Lenhard, Dr. Ursula Thyroff-Friesinger, Elisabeth Schapperer. Dane udostępnione przez producenta, dostępne na życzenie w Sandoz Polska Sp. z o.o. 02-672 Warszawa, ul. Domaniewska 50c, tel. 22 549 15 00
3.  Literature and data from a post-marketing surveillance study, Report: Recker K, Hamburg, Supplement in Der Urologe, vol. 49, issue 1, January 2010.