| ||||||||||||||||
Lewofloksacyna - fluorochinolon IV generacji. Rola i znaczenie w zakażeniach układu moczowo-płciowego
W ostatnich latach wzrasta oporność drobnoustrojów na chemioterapeutyki stosowane w leczeniu zakażeń układu
moczowego (ZUM) oraz płciowego. Fakt ten wiąże się z nadużywaniem tej grupy leków, szczególnie o szerokim spektrum
działania, i niedostateczną skutecznością metod kontroli zakażeń [1, 2].
Pośród najważniejszych chemioterapeutyków przeciwbakteryjnych, jak beta-laktamy, makrolidy, tetracykliny, aminoglikozydy, glikopeptydy, linkozamidy, nitroimidazole, znajdują się też chinolony. Są to związki syntetyczne, pochodne chlorochiny. Prototypem ich był kwas nalidyksowy, a mechanizm działania bakteriobójczego polega na hamowaniu syntezy DNA bakteryjnego. Wszystkie chinolony i fluorochinolony (w pozycji 9 mają atom fluoru) podzielono na cztery generacje. Podstawą klasyfikacji jest zakres działania mikrobiologicznego oraz cechy farmakokinetyczne preparatów [1, 3]. Klasyfikacja chinolonów Chinolony I generacji występują wyłącznie w postaci tabletek. Osiągają niedostateczne stężenie w surowicy i wykazują brak aktywności wobec bakterii Gram-dodatnich, beztlenowców oraz Pseudomonas aeruginosa. Chinolony II generacji to fluorochinolony (w strukturze pierścieni mają grupę piperazynową, która wzmacnia aktywność przeciwbakteryjną). Są aktywne przeciw bakteriom Gram-ujemnym i Pseudomonas aeruginosa, ale nie beztlenowcom i Gram-dodatnim. Fluorochinolony III generacji (mają zmodyfikowaną grupę piperazynową) osiągają wysokie stężenie w surowicy i tkankach. Są skuteczne przeciw >Streptococcus pneumoniae i bakteriom atypowym, jak: Ligionella, Chlamydophila, Mycoplasma. Od dawna obserwowano wzrost oporności pałeczek E. coli na chinoliny I generacji (kwas pipemidynowy, kwas nalidyksowy). Na fluorochinolony pozostaje wrażliwych od 35% do 65% szczepów Gram- -ujemnych, ale znacznie większy odsetek szczepów jest opornych i dotyczy pałeczek Proteus spp. oraz Pseudomonas spp. [4, 5]. Fuorochinolony IV generacji powstały dzięki istotnym modyfikacjom pierścieni i łańcuchów bocznych. Pozwoliło to na znaczną aktywność przeciw beztlenowcom (np. Bacteroides fragilis) i działanie o szerokim spektrum przeciw bakteriom tlenowym zarówno Gram- -dodatnim, jak i ujemnym [6]. Lewofloksacyna - fluorochinolon najnowszej generacji
Nie ma istotnych różnic w farmakokinetyce lewofloksacyny podanej doustnie i drogą dożylną, co świadczy o tym, że obie drogi podania mogą być stosowane zamiennie. Lewofloksacynę charakteryzuje szybka absorpcja po podaniu doustnym, co przekłada się na bardzo wysoką biodostępność: 99-100% [7, 9]. Bardzo dobra biodostępność po podaniu doustnym powoduje, że drogi podania lewofloksacyny - doustna i parenteralna, uważane są za równoważne, nie wymagają weryfikacji dawki podczas terapii sekwencyjnej. W wyniku doskonałej tkankowej penetracji i szybkiej, szerokiej dystrybucji lewofloksacyna uzyskuje stężenia wielokrotnie wyższe w tkankach niż w osoczu krwi, a stężenia te przewyższają wielokrotnie minimalne stężenie hamujące (MIC - minimum inhibitory concentration, minimum bacteriostatic concentration) dla większości tkankowych patogenów [7]. Wartość osiąganych stężeń przez lewofloksacynę w tkankach i narządach (w oskrzelach, w płucach, w gruczole krokowym) jest kilkakrotnie wyższa w porównaniu do innego fluorochinolonu (cyprofloksacyny).
Bardzo dobre przenikanie lewofloksacyny do gruczołu krokowego i osiąganie wysokich stężeń w jego tkance jest szczególnie istotne przy leczeniu zakażeń układu moczowo-płciowego u mężczyzn, gdyż stercz stanowi ”schronienie„ dla patogenów [11]. Lewofloksacyna, która w porównaniu z cyprofloksacyną wykazuje lepszą penetrację do tkanek gruczołu krokowego i dawkowana jest tylko raz dziennie, powinna być lekiem pierwszego rzutu w leczeniu przewlekłego bakteryjnego zapalenia stercza. Osiągana koncentracja antybiotyku czy chemioterapeutyku w czasie jest definiowana jako pole - „area under the serum concentration- -time curve” - AUC. Wartość wskaźnika (AUC/MIC) staje się ważnym parametrem w ocenie stosowania antybiotyku czy chemioterapeutyku. Wysokość stężenia leku osiągana, wobec bakterii oraz czasu ekspozycji bakterii na to stężenie (wyższe lub niższe od minimalnego stężenia hamującego), ma ogromny wpływ na mikrobiologiczny efekt działania leku. Bardziej skuteczny jest lek, którego stężenie dłużej utrzymuje się powyżej poziomu MIC (minimalnego stężenia hamującego) dla patogenu. Wyższy wskaźnik AUC/MIC oznacza lepszą eradykację bakterii. Kalkulacja AUC może być prostą oceną działania przeciwbakteryjnego leku [8]. Jednocześnie należy zaznaczyć, że aktywność fluorochinolonów zależna jest od uzyskiwanego stężenia, tzn. wysoka koncentracja koresponduje ze skuteczną odpowiedzią kliniczną. Wiadomo jest, że wyższe osiągane stężenie Cmax = lepszy efekt bakteriologiczny [3, 8]. Trzeba podkreślić, że lewofloksacyna w dawce 500 mg raz dziennie osiąga wartość AUC/MIC >30, jednakże cyprofloksacyna nawet w wyższej (dawce 750 mg doustnie 2 razy dziennie) nie osiąga tej wartości u większości chorych [8]. Nowsze fluorochinolony, tj. lewofloksacyna, moksyfloksacyna, oferują bardziej korzystne parametry farmakokinetyczne: znacząco wyższy AUCtot, stężenie maksymalne Cmax i dłuższy połowiczny czas eliminacji niż standardowy fluorochinolon cyprofloksacyna (p <0,01). Te parametry pozwalają osiągać lewofloksacynie przy dawkowaniu 1 raz dziennie wartości stężeń w osoczu powyżej minimalnego stężenia hamującego dla większości wrażliwych patogenów [13]. Lewofloksacyna wydalana jest głównie przez nerki. Osiąga jeden z najwyższych wskaźników (84%). Eliminacja z moczem jest wyższa niż cyprofloksacyny (43%) oraz moksyfloksacyny (28%). Nerkowa droga eliminacji lewofloksacyny ma szczególne znaczenie w infekcjach dróg moczowych i stanowi dodatkowy atut w porównaniu do innych fluorochinolonów [13]. Wysoki odsetek wydalania z moczem jest korzystniejszy dla pacjentów, ponieważ na podstawie prostej oceny wydolności nerek (klirens kreatyniny) można łatwo modyfikować dawkowanie w przeciwieństwie do wydalania innymi drogami (np. przy niewydolnościach wątroby trudniej jest modyfikować dawkowanie leku wydalanego z żółcią) [11]. Pacjenci z niewydolnością nerek Na farmakokinetykę lewofloksacyny wpływa niewydolność nerek. Wraz z pogarszaniem się czynności nerek zmniejsza się wydalanie i klirens. Okres półtrwania zwiększa się (poniższe zestawienie): Pacjenci w podeszłym wieku Działania niepożądane lewofloksacyny porównywano z działaniami niepożądanymi innych fluorochinolonów na podstawie europejskich I międzynarodowych wyników badań z udziałem blisko 130 mln chorych. Lewofloksacyna charakteryzuje się niskim wskaźnikiem hepatotoksyczności (1/650 000) oraz niewielkim występowaniem działań niepożądanych z zakresu układu sercowo-naczyniowego (1/14 mln). Nudności, wymioty i biegunka to główne działania niepożądane po lewofloksacynie. Jednakże wskaźnik występowania działań niepożądanych dla lewofloksacyny jest wciąż jednym z najniższych wśród fluorochinolonów, a profil tolerancji uznano jako bardzo dobry - jest lepszy niż większości, jeśli nie wszystkich dostępnych fluorochinolonów [7, 9, 14]. Lewofloksacyna w porównaniu z innymi fluorochinolonami, np. cyprofloksacyną, ma doskonały profil tolerancji (mniejsza liczba działań niepożądanych z układu sercowo-naczyniowego, wątroby oraz mniejsza fitotoksyczność). Nie ma też wpływu na wydłużenie w elektrokardiogramie odcinka QT, a bardzo niski potencjał fototoksyczności czyni lewofloksacynę najbezpieczniejszym w grupie nowych fluorochinolonów [9, 15, 16]. Znacząca liczba pałeczek Gram(-), zwłaszcza Pseudomonas aeruginosa, ma zdolność do tworzenia biofilmu. Jest to cienka warstwa polisacharydowa na powierzchni nabłonka dróg moczowych, kamieniach moczowych lub biomateriałach (np. cewnikach wprowadzonych do dróg moczowych). Biofilm utrudnia dostęp chemioterapeutyków do miejsc receptorowych i również pozwala bakteriom na przetrwanie w warunkach dla nich niekorzystnych. Może to być przyczyną nawrotów i przewlekłego utrzymywania się zakażenia układu moczowego [17]. Lewofloksacyna wykazuje największą aktywność wobec bakterii tworzących biofilm (w porównaniu z ofloksacyną, norfloksacyną). Pozwala to na zmniejszenie ryzyka nawrotu infekcji dróg moczowych [17]. Lewofloksacyna w porównaniu z ofloksacyną i norfloksacyną wykazuje największą skuteczność w odniesieniu do bakterii tworzących biofilm. Redukując jego masę oraz liczbę kolonii tworzących biofilm, zmniejsza liczbę bakterii w drogach moczowych, a w konsekwencji ryzyko nawrotów infekcji dróg moczowych [18]. Porównawcze oceny skuteczności w eradykacji biofilmu wskazują na przewagę lewofloksacyny nad innymi antybiotykami. Potwierdzono ten fakt także w zakażeniach wywołanych przez Escherichia coli w obrębie układu moczowego [6]. Nie stwierdzono również znaczącej aktywności bakteriologicznej na biofilm Pseudomonas aeruginosa przez następujące chemioterapeutyki: cyprofloksacyna, gentamycyna i ceftazydym, w przeciwieństwie do lewofloksacyny, która osiągnęła wysoką aktywność bakteriologiczną [19]. Lewofloksacyna, stosowana w pojedynczej dawce 500 mg [20], okazała się też niezwykle skuteczna w profilaktyce zakażeń powstających w czasie biopsji stercza. Przytoczone właściwości farmakokinetyczne lewofloksacyny, szerokie spektrum o uniwersalnym zakresie działania przeciwbakteryjnego, unikatowe skojarzenie skuteczności i bezpieczeństwa terapii oraz poprawa compliance dla pacjenta (dawkowanie raz dziennie) stwarzają ciekawą alternatywę wobec innych fluorochinolonów w leczeniu zakażeń bakteryjnych. Ze względu na profil bezpieczeństwa i tolerancji leku lewofloksacyna jest jednym z najbezpieczniejszych fluorochinolonów w terapii. dr hab. n. med. Sławomir Dutkiewicz, prof. nadzw. Piśmiennictwo
|
||||||||||||||||
