Przewlekłe zakażenia układu moczowego

Przyczyną stanów zapalnych w układzie moczowym są najczęściej zakażenia układu moczowego (ZUM), wywołane w większości przez bakterie. Najczęstszym izolowanym patogenem jest E. coli, powodująca ponad 80% zakażeń pozaszpitalnych. W przypadku zakażeń szpitalnych procent ten zmniejsza się. Odsetek stanów zapalnych w układzie moczowym, w których nie udaje się wyizolować drobnoustroju, jest istotny. Wśród najczęściej obserwowanych należy wymienić grupę śródmiąższowych zapaleń nerek, zapalenia pęcherza moczowego polekowe, popromienne i śródmiąższowe oraz zapalenie przewlekłe stercza od stopnia II wzwyż według NIDDK/NIH.

Diagnostyka i leczenie stanów zapalnych w układzie moczowym stanowią wyzwanie dla klinicysty, ponieważ przebiegają od postaci bezobjawowych poprzez nietypowe objawy z dolnych dróg moczowych po ciężkie postacie zakażenia uogólnionego z wstrząsem septycznym włącznie. Przebieg zależy od płci, wieku i chorób towarzyszących.

Tabela 1	Kliniczny podział ZUM wg EAU Guidelines 2010

Tabela 2	Kryteria diagnostyczne ZUM

Podział kliniczny ZUM, uwzględniający objawy dominujące, przed-stawia tabela 1. Istotnym problemem w codziennej praktyce urologicznej są przewlekłe i nawrotowe stany zapalne dróg moczowych, będące np. w Stanach Zjednoczonych przyczyną około 7 mln wizyt ambulatoryjnych rocznie. W tym kraju 15% antybiotyków zapisywanych w podstawowej opiece zdrowotnej zużywanych jest do zwalczania ZUM, co daje kwotę około 1 mld dolarów rocznie, uwzględniając jedynie koszt antybiotykoterapii. Najistotniejszym elementem diagnostyki ZUM zarówno ostrych, jak i przewlekłych są badania mikrobiologiczne z wyizolowaniem drobnoustroju z pobranego materiału oraz analiza mikroskopowa osadu pobranego materiału. Oprócz badań mikroskopowych ważną rolę pełnią badania obrazowe, które nierzadko zostają pominięte w procesie diagnostyczno-terapeutycznym. Kryteria rozpoznania ZUM przedstawia tabela 2.

Ze względu na etiologię ZUM najważniejszymi lekami stosowanymi w codziennej praktyce są fluorochinolony (Nolicin, Proxacin), trimetorpim (Trimesan), sulfametoksazol (Biseptol, Bactrim) oraz cefalosporyny II i III generacji, których spektrum działania pokrywa się z częstością występowania najczęstszych patogenów. Ważna zarówno w profilaktyce, jaki leczeniu ZUM jest nitrofurantoina. W przypadku tego ostatniego preparatu występują jednak duże lokalne grupy oporności na lek, sięgające nawet 20%, dlatego decydując się na zastosowanie empiryczne nitrofurantoiny należy znać dane epidemiologiczne z obszaru, w którym stosowany jest lek.

Długość terapii waha się od jednego dnia (Fosfomycyna - Monural) do wielu tygodni, jak w przypadku przewlekłego bakteryjnego zapalenia stercza. W przewlekłych, nawrotowych ZUM zapobieganie nawrotom stosuje się nawet latami. Jakkolwiek po zaprzestaniu długofalowej profilaktyki nie ma gwarancji nawrotu zakażenia bezpośrednio lub w późniejszym terminie po zakończeniu przyjmowania leku. W profilaktyce stosuje się leki w jednorazowej dawce lub z przerwami co kilka dni. Schemat zależy od okresu półtrwania leku.

Przewlekłe odmiedniczkowe zapalenie nerek

Choroba należy do nefropatii cewkowo-śródmiąższowych. Jest zawsze zapoczątkowana przez zakażenie bakteryjne, natomiast w dalszym rozwoju choroby drobnoustroje nie muszą występować. Może być ona poprzedzona ostrym odmiedniczkowym zapaleniem nerek lub też od samego początku przebiegać podstępnie i skrycie. Przewlekłe odmiedniczkowe zapalenie nerek to przewlekłe zapalenie wywołane zakażeniem bakteryjnym nerek, które toczy się mimo wyleczenia zakażenia. Stopień zaawansowania zmian chorobowych może być różny w obu nerkach lub też dotyczyć tylko jednej nerki.

W prawidłowych warunkach mocz znajdujący się w pęcherzu moczowym, moczowodach i nerkach jest jałowy. W końcowym odcinku cewki moczowej mogą znajdować się bakterie, które jednak zwykle nie powodują zakażenia. Organizm dysponuje szeregiem mechanizmów obronnych zapobiegających rozmnażaniu się bakterii w układzie moczowym, takich jak: niskie pH moczu, obecność specjalnych związków wyścielających błonę śluzową dróg moczowych, wydzielanie do moczu przeciwciał odpornościowych, prawidłowy mechanizm opróżniania pęcherza.

Odmiedniczkowe zapalenie nerek jest drugą co do częstości przyczyną przewlekłej niewydolności nerek, występuje u 25% wszystkich chorych na przewlekłą mocznicę.

Drobnoustroje w 95% dostają się do układu moczowego drogą wstępującą z cewki moczowej, rzadziej przy współistniejących innych poważnych schorzeniach bakterie mogą być przeniesione do układu moczowego z innych narządów, z krwią lub limfą. Najczęściej spotykanymi bakteriami powodującymi chorobę są pałeczki jelitowe (Escherichia coli stanowi około 70-80%) oraz gronkowiec. Grzybicze zakażenie występuje najczęściej u osób z obniżoną odpornością, długotrwale zażywających antybiotyki lub leki immunosupresyjne, u chorych z odprowadzeniem moczu cewnikiem albo po innych zabiegach na drogach moczowych. Ze względu na różnice w budowie anatomicznej zakażenie dróg moczowych częściej rozwija się u kobiet niż u mężczyzn, a dodatkowym czynnikiem zwiększającym częstość zachorowania jest stosunek płciowy.

Choroba często przebiega bezobjawowo, prowadząc do postępującego upośledzenia czynności nerek. Pierwszym zauważalnym przez chorego objawem może być oddawanie większych ilości moczu, związane z upośledzeniem zdolności jego zagęszczania, lub pojawienie się nadciśnienia tętniczego. Pozostałe objawy są często niecharakterystyczne.
Mogą występować:
- ogólne osłabienie
- nudności
- spadek masy ciała
- tępe bóle okolicy lędźwiowej
- stany gorączkowe.

W dalszym okresie rozwoju przewlekłej niewydolności nerek pojawiają się objawy charakterystyczne dla poszczególnych jej etapów. U części chorych występują zaostrzenia w postaci pojawiania się ostrych dolegliwości bólowych związanych z zakażeniem, przypominające ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek i wymagające leczenia jak w ostrym zapaleniu.

Przewlekłe odmiedniczkowe zapalenie nerek może trwać wiele lat nie powodując znaczącego zaburzenia czynności nerek, jednak u części osób, zwłaszcza z zastojem moczu, mogą szybko narastać objawy przewlekłej niewydolności nerek, aż do stadium mocznicy, wymagającego leczenia nerkozastępczego.

Diagnostyka
W badaniu ogólnym moczu zwykle stwierdza się niewielki białkomocz, leukocyturię, niekiedy wałeczki leukocytarne. W posiewie moczu stwierdza się najczęściej obecność E. coli, chociaż w przypadku przewlekłego zapalenia leukocyturia często jest jałowa. W przypadku objawów dyzurycznych, częstomoczu należy zawsze pamiętać o wykonaniu cytologii moczu.

W badaniu USG nerki mogą mieć nieregularne obrysy z obecnością zniekształceń (blizn) na powierzchni, a wraz z rozwojem choroby zmniejsza się ich wielkość, proporcjonalnie do utraty funkcji. Blizny widoczne są również w urografiioraztomografiikomputerowej.

W każdym przypadku podejrzenia przewlekłego odmiedniczkowego zapalenia nerek należy wykonać badania obrazowe górnych dróg moczowych w celu wykluczenia zastoju i kamicy. Ze względu na przewlekły przebieg choroby należy monitorować funkcję górnych dróg moczowych, oznaczając kreatyninę oraz jej klirens. Zaleca się również określenie GFR, które jest czulszym wskaźnikiem funkcji nerek i pozwala na wcześniejsze wykrycie pogorszenia funkcji nerek niż oznaczanie samego poziomu kreatyniny.

Leczenie
W każdym przypadku rozpoznania ostrego odmiedniczkowego zapalenia nerek konieczne jest rozpoczęcie intensywnego leczenia przeciwbakteryjnego. W przypadku odmiedniczkowego zapalenia nerek zawsze włączamy leczenie farmakologiczne. Lekiem pierwszego rzutu jest trimetorpim-sulfametoksazol stosowany przez dwa tygodnie lub fluorochinolony podawane przez 7 dni. U chorych z przeciwwskazaniami do stosowania powyższych leków terapię rozpoczynamy od aminopenicylin z inhibitorem β-laktamaz, cefalosporyn II i III generacji lub aminoglikozydów. U pacjentów z nawracającymi ZUM stosuje się długoterminową farmakoterapię przez 6 miesięcy do 1 roku. Podaje się małe dawki nitrofurantoiny, trimetorpim-sulfametoksazolu lub fluorochinolonów w pojedynczej dawce wieczornej. Po zakończeniu tego rodzaju terapii u około 60% kobiet z nawracającymi ZUM dolegliwości powracają.

Oprócz swoistego leczenia przeciwbakteryjnego stosuje się również leczenie objawowe w zależności od potrzeby, podobnie jak w leczeniu poszczególnych etapów przewlekłej niewydolności nerek wywołanej innymi schorzeniami. Wyeliminowanie bakteriomoczu nie jest równoznaczne z wyleczeniem, nie hamuje dalszego rozwoju zapalenia, a ponadto istnieje duża skłonność do nawrotów zakażenia dróg moczowych.

Przewlekłe zapalenie pęcherza moczowego

Przewlekłe zapalenie pęcherza rozpoznajemy, jeśli objawy utrzymują się dłużej niż 2 tygodnie lub występują nawroty co najmniej 2 razy w miesiącu przez 6 miesięcy. Ze względu na stosunki anatomiczne dróg moczowych ZUM występują znamiennie częściej u kobiet. Przewlekłe zapalenie pęcherza może być wynikiem powtarzających się ostrych ataków lub pojawić się i rozwijać podstępnie, bez objawów ostrych. Najczęstszą przyczynę stanowią zapalenia bakteryjne, wśród których dominuje E. coli. Nieleczone zakażenie ostre może przejść w stan przewlekły, ale najczęściej przyczyną są schorzenia towarzyszące, predysponujące do kolonizacji dróg moczowych przez drobnoustroje. Należy wśród nich wymienić kamicę dróg moczowych, przeszkodę w odpływie moczu, cukrzycę, immunosupresję oraz stany obniżenia odporności. U osób starszych z niespecyficznymidolegliwościamizdolnychdrógmoczowychnależy zawsze w pierwszej kolejności wykluczyć nowotwory dróg moczowych, szczególnie u osób narażonych w życiu na czynniki ryzyka (palenie tytoniu, produkty przetworu ropy naftowej, itp.).

W przewlekłym zakażeniu pęcherza moczowego dochodzi do zmian w obrębie błony śluzowej pęcherza moczowego upośledzających jej naturalną barierę ochronną. Następuje przekrwienie i wzrost przepuszczalności nabłonka, a także metaplazja płaskonabłonkowa. Zmienia się skład moczu oraz jego pH. Dochodzi do wzrostu pH, co sprzyja kolonizacji i rozwojowi bakterii, tworząc błędne koło chorobowe. W przypadku długotrwałego drażnienia błony śluzowej przez drobnoustroje lub ciało obce zwiększa się ryzyko rozwoju nowotworów wtórnych pęcherza moczowego, zwłaszcza raka płaskonabłonkowego, co się obserwuje u chorych ze schistosomiazą, w przebiegu której kilkadziesiąt razy częściej dochodzi do rozwoju wyżej wspomnianego nowotworu. Nowotwór może naciekać ujścia moczowodów i powodować powstanie zastoju w górnych drogach moczowych z następową niewydolnością nerek. Objawy przewlekłego zapalenia pęcherza moczowego mogą być niespecyficzne.Dysuria,bólpodkoniecmikcji,bólewpodbrzuszuoraz pieczenie w cewce moczowej należą do najczęstszych.

Diagnostyka
Kluczową rolę w diagnostyce zapalenia pęcherza odgrywa badanie moczu: badanie ogólne moczu, analiza osadu, posiew oraz cytologia moczu. Wśród badań obrazowych należy wymienić USG, urografięoraz tomografię komputerową/rezonans magnetyczny w przypadkach wątpliwych. W wybranych przypadkach diagnostykę należy poszerzyć o cystoskopię z pobraniem wycinków błony śluzowej do badania mikroskopowego oraz badanie urodynamiczne.

Leczenie
Lekami pierwszego rzutu w przewlekłym zapaleniu pęcherza są fluorochinolony oraz trimetorpim-sulfametoksazol. Nitrofurantoinę stosuje się minimum 7 dni, ponieważ w terapii krótkotrwałej, kilkudniowej nitrofurantoina wykazuje niską skuteczność. Podawanie antybiotyków β-laktamowych jest mniej efektywne od nitrofurantoiny i trimetorpimu. U chorych z przeciwwskazaniami do stosowania powyższych leków terapię rozpoczynamy od aminopenicylin z inhibitorem β-laktamaz, cefalosporyn II i III generacji lub aminoglikozydów. Jako leczenie wspomagające stosuje się leki wpływające na kurczliwość pęcherza, takie jak leki przeciwmuskarynowe, leki przeciwhistaminowe (hydroksyzyna, cymetydyna).

Często leczenie lekami doustnymi jest niewystarczające i chorzy z przewlekłym zapaleniem pęcherza moczowego wymagają leczenia skojarzonego - ogólnego i dopęcherzowego. Leki stosowane w terapii miejscowej wpływają na odnowienie warstwy glikozaminoglikanów (GAG) nabłonka błony śluzowej pęcherza, a także modulują wydzielanie neurotransmiterów w zakończeniach nerwowych obecnych w błonie śluzowej (np. wielosiarczek pentozanu sodu - PPS czy DMSO).

U pacjentów z nawracającymi ZUM stosuje się długoterminową farmakoterapię przez okres wielu miesięcy do kilku lat. Podaje się małe dawki nitrofurantoiny, trimetorpim-sulfametoksazolu, fluoro-chinolonów lub cefalosporyn w pojedynczej, jednorazowej dawce.

Przewlekłe zapalenie stercza

Przewlekłe zapalenie stercza nie jest pojedynczą jednostką chorobową, ale stanowi złożoną grupę. Według NIDDK/NIH (National Institute of DIabetes and Digestive and Kidney Diseases/ National Institute of Health) dzieli się na pięć podtypów, wśród których zapalenie przewlekłe obejmuje II, IIIa i IIIb. Klasyfikację zapalenia stercza przedstawia tabela 3. Przewlekłe zapalenie stercza rozpoznaje się na podstawie długości trwania objawów co najmniej przez 3 miesiące z obecnością infekcji i stanu zapalnego. Patogen udaje się ustalić jedynie w 5-10% przypadków, w których antybiotykoterapia ma uzasadnione zastosowanie, w pozostałych przypadkach leczenie jest empiryczne. Najczęstszymi patogenami wywołującymi zapalenie stercza są:
- Escherichia coli
- Klebsiella spp
- Proteus mirabilis
- Enterococcus faecalis
- Pseudomonas aeruginosa.
U starszych osób dominuje E. coli, natomiast u młodszych osobników, aktywnych seksualnie są to Chlamydia, Mykoplasma i Urea-plasma, które zaliczają się do większej grupy zakażeń przenoszonych drogą płciową.

Diagnostyka
Diagnostykę schorzeń stercza rozpoczynamy od badania DRE. Najczęściej stwierdza się powiększenie stercza oraz jego bolesność, choć bywa, że stercz jest niebolesny i niepowiększony w badaniu. Istotą badania jest raczej diagnostyka różnicowa i wykluczenie innych schorzeń stercza (rak, BPH) oraz schorzeń odbytnicy (przetoka, żylaki odbytu). W badaniu należy zawsze oceniać napięcie mięśni miednicy.

Tabela 3	Podział zapaleń stercza według NIDDK/NIH

W diagnostyce zapaleń stercza najistotniejszą rolę odgrywają wynik posiewu (moczu, nasienia, płynu z masażu stercza) z badaniem mikroskopowym oraz lokalizacja patogenu w układzie moczowym. Ocenia się osad moczu oraz wydzielinę z masażu stercza według Mearesa i Stameya (próba czterech szklanek VB1, VB2, EPS i VB3). NIDDK do klasyfikacji zapaleń stercza dodaje jeszcze obecność leukocytów w nasieniu i moczu po masażu stercza.

Wspomagającym narzędziem w diagnostyce przewlekłego zapalenia stercza są kwestionariusze: CPSI - Chronic Prostatitis Symptom Index, IPSS - International Prostate Sympom Score, które są pomocne także w monitorowaniu leczenia.

W przypadku przewlekłego zapalenia stercza nie zaleca się rutynowo wykonywania biopsji stercza. Należy ją wykonać w przypadku podejrzenia raka stercza.

W badaniu USG transrektalnym można zobrazować ropień stercza, zwapnienia miąższu oraz poszerzenie pęcherzyków nasiennych, nie stanowi to jednak istotnego parametru klasyfikującego w tym schorzeniu według EAU Guidelines.

Wykonanie badania oceniającego przeszkodę w odpływie moczu jest istotnym czynnikiem diagnostycznym, mającym wpływ na decyzje terapeutyczne. Oznaczanie PSA w przypadku zapalenia stercza jest kwestią sporną. W przypadku podejrzenia raka pęcherza moczowego należy wykonać badanie cytologiczne moczu.

Leczenie
W przewlekłym zapaleniu stercza typu II z udowodnionym patogenem stosuje się antybiotykoterapię przez okres 4-6 tygodni.

W typie IIIa można zastosować próbę antybiotykoterapii i w przypadku odpowiedzi na leczenie kontynuację przez 4-6 tygodni. W pod-typie IIIb nie zaleca się standardowo podawania antybiotyków, ponieważ etiologia tego schorzenia jest niebakteryjna.

W leczeniu wspomagającym stosuje się α-blokery, których skuteczność w tym schorzeniu została udowodniona w badaniach klinicznych.

W typie IIIa udowodniono skuteczność finasterydu. W nie których podtypach zapalenia stercza dobre efekty uzyskuje się stosując leki niesterydowe przeciwzapalne. Leki sterydowe nie są zalecanie.

W przypadku nadmiernego skurczu mięśni miednicy lub zwieracza można stosować leki wpływające na ich kurczliwość (np. baklofen, diazepam).

Leczenie chirurgiczne w przypadku przewlekłego zapalenia stercza powinno sprowadzać się do leczenia ropni stercza. Zabiegi przezcewkowe (TURP) i otwarte na sterczu nie są zalecane (EAU Guidelines 2009), a ich skuteczność wymaga badań.

W leczeniu wspomagającym stosowane są także produkty roślinne, z pozytywnym efektem popartym badaniami randomizowanymi.

Artykuł nie wyczerpuje tematu przewlekłych zakażeń układu moczowego.

Omówiono jedynie najczęstsze z punktu widzenia epidemiologii rodzaje przewlekłych zakażeń. Wiele z ominiętych tematów stanowi wyzwanie diagnostyczno-terapeutyczne dla urologa, jednakże omówienie wszystkich zagadnień przekracza możliwości tego artykułu.

Zakażenia przewlekłe przebiegają niejednokrotnie w sposób skryty i podstępny, maskując objawy poważniejszych schorzeń, takich jak nowotwory układu moczowego, opóźniając ich diagnozę i leczenie. W prawidłowym postępowaniu w zakażeniach pomagają badania dodatkowe oraz narzędzia pod postacią uznanych kwestionariuszy. Przykładem jest wspomniany wyżej CPSI, stosowany w przewlekłym zapaleniu stercza. Niejednokrotnie brak dobrego zaplecza terapeutyczno-diagnostycznego nie pozwala na prawidłową diagnozę i lokalizację procesu zapalnego toczącego się w drogach moczowych. Może to mieć poważne implikacje, ponieważ przewlekłe drażnienie nabłonka urotelialnego może doprowadzić do jego anaplazji i przemiany nowotworowej. Jakkolwiek, dysponując wytycznymi EAU pod postacią Guidelines, możemy usprawnić swój "urologiczny warsztat".

dr n. med. Andrzej Kupilas
Katedra i Klinika Urologii w Zabrzu, SUM w Katowicach
kierownik kliniki: dr hab. n. med. Andrzej Paradysz, prof. nadzw.

Piśmiennictwo:

1. EAU Guidelines, 2009 Edition, Drukerij Gelderland bv, Arnhem
2. Kunin C. Urinary tract infections. In: Detection, prevention and management. 5th edition.1997, Philadelphia: Lea & Febiger.
3. Shoff WH, Green-McKenzie J, Edwards C, Behrman AJ, Moore-Shephard S. Acute Pyelonephritis. 2009
4. Naber KG (chair), Schaeffer AJ, Hynes CF, Matsumoto T, Shoskes DA, Bjerklund Johansen TE (Eds) (2010). EAU/International Consultation on Urological Infections. The Netherlands, European Association of Urology.
5. Foxman B, Brown P. Epidemiology of urinary tract infections: transmission and risk factors, incidence, and costs. Infect Dis Clin North Am 2003 Jun;17(2):227-41.
6. Hooton TM; The current management strategies for community-acquired urinary tract infection. Infect Dis Clin North Am; 2003 Jun; 17(2): 303-32.
7. Orenstei R, Wong ES. Urinary tract infections in adults. Am Fam Physician; 1999 Mar 1; 59(5): 1225-34, 1237.
8. Gupta K, Stamm WE. Outcomes associated with trimethoprim/sulphamethoxazole (TMP/SMX) therapy in TMP/SMX resistant community-acquired UTI. Int J Antimicrob Agents 2002 Jun;19(6):554-6.
9. Rafalsky V, Andreeva I, Rjabkova E. Quinolones for uncomplicated acute cystitis in women. Cochrane Database Syst Rev 2006 Jul 19;3:CD003597.
10. Nicolle LE, Bradley S, Colgan R, Rice JC, Schaeffer A, Hooton TM; Infectious Diseases Society of America; American Society of Nephrology; American Geriatric Society. Infectious Diseases Society of America guidelines for the diagnosis and treatment of asymptomatic bacteriuria in adults. Clin Infect Dis 2005 Mar;40(5):643-54.
11. Rubin US, Andriole VT, Davis RJ, Stamm WE. Evaluation of new anti-infective drugs for the treatment of UTI. Clin Infect Di, 1992;15:216.
12. Talan DA, Stamm WE, Hooton TM, Moran GJ, Burke T, Iravani A, Reuning-Scherer J, Church DA. Comparison of ciprofloxacin (7 days) and trimethoprim-sulfamethoxazole (14 days) foracute uncomplicated pyelonephritis pyelonephritis in women: a randomized trial. JAMA 2000 Mar;283(12):1583-90.
13. Weidner W, Schiefer HG, Krauss H, Jantos C, Friedrich HJ, Altmannsberger M. Chronic prostatitis: a thorough search for etiologically involved microorganisms in 1,461 patients. Infection 1991;19 Suppl 3:S119-25.
14. Meares EM, Stamey TA. Bacteriologic localization patterns in bacterial prostatitis and urethritis. Invest Urol 1968 Mar;5(5):492-518.
15. Wullt B, Bergsten G, Fischer H. Application of laboratory research in UTI. European Urology EAU Update Series 2, 2004, pp. 116-124.
16. Schaeffer AJ, Weidner W, Barbalias GA, Botto H, Bjerklund Johansen TE, Hochreiter WW, Krieger JN, Lobel B, Naber KG, Nickel JC, Potts JM, Tenke P, Hart C. Summary consensus statement: diagnosis and management of chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome. Eur Urol 2003 Aug;43(Suppl 2): 1-4.
17. Alexander RB, Propert KJ, Schaeffer AJ, Landis JR, Nickel JC, O'Leary MP, Pontari MA, McNaughton- Collins M, Shoskes DA, Comiter CV, Datta NS, Fowler JE Jr, Nadler RB, Zeitlin SI, Knauss JS, Wang Y, Kusek JW, Nyberg LM Jr, Litwin MS; Chronic Prostatitis Collaborative Research Network. Ciprofloxacin or tamsulosin in men with chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome: a randomized, double-blind trial. Ann Intern Med 2004 Oct;141(8):581-9.