Przegląd Urologiczny 2010/5 (63) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2010/5 (63) > Pęcherz nadreaktywny i naglące nietrzymanie...

Pęcherz nadreaktywny i naglące nietrzymanie moczu - choroba jednostki czy choroba społeczeństwa. Etiologia i leczenie

We are only as sick as our secrets

Niewiele schorzeń budzi u pacjentów uczucie zażenowania w stopniu porównywalnym do nietrzymania moczu, a powyższe motto, będące hasłem przewodnim amerykańskich grup wsparcia, celnie ilustruje ich sytuację. Stosownie do definicji podanej przez International Continence Society (ICS) nietrzymanie moczu to stan, w którym niezależny od woli wyciek moczu jest źródłem istotnych dla chorego problemów higienicznych i socjalnych [1]. Pomimo znacznej dokuczliwości nietrzymania moczu, większość pacjentów godzi się z pogorszeniem jakości życia i ogranicza swą aktywność. Nietrzymanie moczu zyskało miano "choroby przeżywanej w skrytości" (closet disorder), a jedna z jego postaci jest elementem zespołu nadreaktywnego pęcherza (overactive bladder - OAB). W przebiegu OAB zwykle stopniowe nasilenie dolegliwości prowadzi do zmiany stylu życia, pacjenci ograniczają ilość przyjmowanych płynów, starają się nie oddalać od miejsca zamieszkania lub pozostawać w pobliżu toalet [2, 3, 4, 5]. Dwie trzecie pacjentów przyznaje, że jakość ich życia uległa istotnemu pogorszeniu. Wyniki kwestionariuszy oceny jakości życia (quality of life - QoL) pacjentów wykazują, że obniżenie to jest większe niż spadek QoL u chorych z cukrzycą, astmą czy innymi chorobami przewlekłymi [6]. Jedynie objawy choroby zwyrodnieniowej stawów (arthritis) przewyższają częstość objawów nadreaktywności pęcherza [3]. Jest to także jeden z czynników decydujących o przeniesieniu chorych do domów opieki. W USA blisko połowa mieszkańców tych ośrodków ma objawy naglącego nietrzymania moczu [7, 8].

Jak wykazały analizy socjologiczne, nawet w najwyżej rozwiniętych krajach tylko jedna trzecia pacjentów potrafi zwierzyć się z tego problemu lekarzowi, a dwie trzecie szuka pomocy po więcej niż dwu latach trwania dolegliwości. Przyczyną takiego stanu, oprócz niesłusznego uczucia wstydu, jest wiązanie zaburzeń z procesem starzenia oraz mylne przekonanie, że skoro nie dochodzi do uszkodzenia organizmu, leczenie nie jest potrzebne lub jest nieskuteczne [9, 10, 11]. Niestety, pogląd ten spotkać można także wśród części przedstawicieli środowiska medycznego. Tylko 50% pacjentów zwierzających się lekarzowi z trudności w utrzymaniu moczu otrzymuje leczenie farmakologiczne, a jedynie połowa z nich je kontynuuje [2]. Zagadnienie diagnostyki i leczenia różnych postaci nietrzymania moczu będzie narastać, gdyż dotyka znacznego odsetka ludzkości. Szacunkowe dane wskazują, że dotyczy ok. 200 mln ludzi, w tym 7% populacji poniżej 5. r.ż, 1,4% w wieku 15-24 lat i 2,9% w wieku 55-64 lat [12].

Mimowolny wyciek moczu to efekt kilku, często niezwiązanych ze sobą przyczyn i stosownie do nich zostało wyróżnionych pięć głównych postaci tego stanu [12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21].

1. Wysiłkowe nietrzymanie moczu - do wycieku moczu dochodzi na skutek niewydolności zwieraczy cewki moczowej i/lub osłabienia mięśni dna miednicy stanowiących podporę pęcherza moczowego. W tej sytuacji nawet niewielki wzrost ciśnienia w jamie brzusznej nie jest równoważony przez mechanizm zwieraczowy i prowadzi do niekontrolowanego wycieku moczu.

2. Nietrzymanie moczu z przepełnienia - do wycieku moczu dochodzi w sytuacji, gdy znaczna ilość moczu przekracza maksymalną pojemność pęcherza moczowego i jego ciśnienie powoduje "przelewanie" moczu przez cewkę moczową. Sytuacja ma miejsce, gdy na skutek przeszkody podpęcherzowej (np. przerost stercza) lub zaburzeń neurologicznych (np. pęcherz neurogenny po urazie rdzenia kręgowego) pęcherz moczowy nie opróżnia się całkowicie w trakcie mikcji, wskutek czego pozostaje w nim niedostateczna wolna objętość dla kolejnych napływających porcji moczu. Zmiany wsteczne w ścianie pęcherza, do których dochodzi na skutek przeszkody podpęcherzowej, prowadzą do nadaktywności wypieracza przy spadku podatności jego ścian.

3. Funkcjonalne nietrzymanie moczu - występuje w sytuacji, gdy z przyczyn fizycznych, psychicznych lub socjalnych pacjent nie ma dostępu do toalety, np. jest długotrwale unieruchomiony.

4. Naglące nietrzymanie moczu - wywołane autonomicznymi, niezależnymi od woli skurczami pęcherza na skutek nadmiernej aktywności jego mięśni gładkich (m. wypieracza). Pacjent odczuwa silną i niepohamowaną potrzebę oddania moczu, często niewspółmierną do stopnia wypełnienia pęcherza. Nadaktywność wypieracza może towarzyszyć patologiom pęcherza moczowego (kamica, zakażenia) lub schorzeniom centralnego układu nerwowego. W części przypadków nie można ustalić przyczyn opisywanego objawu. Naglącemu nietrzymaniu moczu może towarzyszyć częste oddawanie moczu w dzień i w nocy oraz stałe uczucie parcia na mocz niezależnie od wypełnienia pęcherza, ujęte przez ICS jako zespół nadreaktywnego pęcherza.

5. Postać mieszana - łącząca w sobie przyczyny i cechy wysiłkowego oraz naglącego nietrzymania moczu.

Oprócz opisanej w pkt. 4 (i częściowo w pkt. 5) postaci nietrzymania moczu, w każdej można ustalić pierwotną przyczynę i w mniejszym lub większym stopniu ją usunąć. Niestety, pomimo postępu neurofizjologiiilepszegopoznaniaanatomiidrógmoczowychnieustalono podłoża naglącego nietrzymania moczu. Pewne światło na istotę choroby rzucają wyniki badań klinicznych. Jej częstość wzrasta z wiekiem, po 75. r.ż. 58% mężczyzn i 68,7% kobiet podaje kłopoty z utrzymaniem moczu [2]. U kobiet 49% przypadków nietrzymania moczu to postać wysiłkowa, 22% postać nagląca, a 29% postać mieszana. Z kolei u mężczyzn 73% przypadków nietrzymania moczu to postać nagląca, 19% mieszana, a tylko 8% wysiłkowa [11, 22]. Objawy pęcherza nadreaktywnego występują w niemal równym stopniu u obu płci, tj. u 15,6% mężczyzn i 17,4% kobiet. Wykazano też, że u 45% pacjentów z naglącym nietrzymaniem moczu dodatkowo występują cechy wysiłkowego nietrzymania moczu [3].

Epidemiologia zespołu pęcherza nadreaktywnego w świetle badań klinicznych

Pomimo rosnącej w ostatnich latach liczby publikacji dotyczących czynnościowych zaburzeń dolnych dróg moczowych, zagadnienie nieprawidłowej i nadmiernej aktywności skurczowej pęcherza nie jest nowe. Już w 1921 roku H. Young i D. Davies opisali objawy odpowiadające dzisiejszemu zespołowi pęcherza nadreaktywnego (overactive bladder - OAB). W późniejszych latach C. Hodgkinson, M. Ayers i B. Drukker nazywali taki stan niestabilnością wypieracza (detrusor instability) i zaproponowali użycie badań urodynamicznych celem jego diagnostyki [23, 24]. Dopiero w roku 1997 P. Abrams i A. Wein zaproponowali obecnie przyjętą przez International Continence Society (ICS) definicję charakterystycznych dolegliwości ze strony dolnych dróg moczowych jako zespół pęcherza nadreaktywnego [23]. Zespół pęcherza nadreaktywnego (OAB) to wzmożone, uporczywe, często nagłe, niewspółmierne do wypełnienia pęcherza odczucie potrzeby oddania moczu (parcie naglące), częste oddawanie moczu w ciągu dnia (frequency) i nocy (nocturia), czasami z towarzyszącym naglącym nietrzymaniem moczu (urge incontinence). Zgodnie z kryteriami ICS częstomocz dzienny to więcej niż 8 mikcji w ciągu doby lub stan, gdy okres pomiędzy poszczególnymi mikcjami jest krótszy niż 2 godziny [23, 25]. Z kolei częstomocz nocny to stan, gdy w ciągu nocy dochodzi do więcej niż 3 mikcji. Objawy te mogą wystąpić wtórnie w przebiegu wielu schorzeń dolnych dróg moczowych, jak kamica, nowotwór, zakażenie, przerost gruczołu krokowego, schorzeń neurologicznych prowadzących do upośledzenia ośrodkowego hamowania kurczliwości mięśnia wypieracza pęcherza (tzw. detrusor hyperreflexia), schorzeń ogólnoustrojowych, jak cukrzyca i zaburzenia hormonalne oraz jako uboczny efekt niektórych leków (preparaty moczopędne, opiaty) [6, 23, 26, 27, 28]. Zgodnie z zaleceniami ICS rozpoznanie samej nadreaktywności wypieracza (czyli reakcji mięśni pęcherza na czynnik zewnętrzny) wymaga potwierdzenia badaniem urodynamicznym, natomiast rozpoznanie zespołu pęcherza nadreaktywnego oparte jest na stwierdzeniu w/w objawów klinicznych po wykluczeniu uchwytnych przyczyn (anatomicznych, metabolicznych) podanej wyżej triady objawów [2, 18, 29, 30]. W zespole pęcherza nadreaktywnego do skurczu pęcherza dochodzi już we wczesnej fazie jego wypełniania.

Skurcze te występują spontanicznie i u części pacjentów prowadzą do wspomnianego naglącego nietrzymania moczu [18, 23]. Naglące nietrzymanie moczu to mimowolny, niemożliwy do zatrzymania jego wypływ występujący krótko po odczuciu parcia w okolicy pęcherza. Wywołane jest nieadekwatnym do stopnia wypełnienia pęcherza skurczem wypieracza. Objawy pęcherza nadreaktywnego (częstomocz, parcia naglące, naglące nietrzymanie moczu) mogą występować łącznie lub w różnych kombinacjach. Częstość ich występowania analizowano w kilku badaniach klinicznych. Jedno z nich, przeprowadzone metodą ankietową, objęło 16 776 kobiet i mężczyzn powyżej 40. r.ż. z Wielkiej Brytanii, Francji, Hiszpanii, Włoch, Niemiec i Szwecji. 16,6% ankietowanych podało przynajmniej jeden z objawów OAB zgodnych z kryteriami ICS i zostało zakwalifikowanych jako chorzy; najczęstszym objawem był częstomocz, zgłaszany przez 85% chorych, parcia naglące podawało 54%, a nietrzymanie moczu 36% chorych. U połowy chorych dolegliwości utrzymywały się dłużej niż 3 lata. Tylko 60% z nich szukało porady lekarskiej, jedynie 27% było leczonych [2]. Pacjenci zgłaszali się do lekarza głównie z powodu naglącego nietrzymania moczu, a przeciętny okres trwania objawów wynosił 8,5 lat. Po 3 miesiącach od rozpoczęcia leczenia liczba używanych podkładek spadła o jedną czwartą, natomiast w tym samym czasie u nie leczonych wzrosła o 135% [2, 31, 32].

Zbliżone dane uzyskano podczas ankietowego badania TheNational Overactive Bladder Evaluation (NOBLE), przeprowadzonego w USA wśród 11 740 osób [29]. Ze względu na niestałą liczbę objawów i różny stopień ich dokuczliwości wyodrębniono dwie postaci OAB: bez nietrzymania moczu oraz z nietrzymaniem moczu ("dry" i "wet" patients). Do pierwszej grupy zaliczono osoby, u których parcia naglące wystąpiły przynajmniej 4-krotnie w ciągu miesiąca, liczba mikcji w ciągu dnia przekroczyła 8, a charakter dolegliwości wymusił zmianę dotychczasowego trybu życia i ograniczenie aktywności. Druga grupa objęła osoby, u których dodatkowo wystąpiły co najmniej 3 epizody wycieku moczu związane z parciem naglącym i u których wykluczono wysiłkowe lub inne typy nietrzymania moczu. Wbrew do niedawna rozpowszechnionemu poglądowi, iż OAB występuje głównie, lub tylko, u kobiet, jak w badaniu poprzednim wykazano, że w równym stopniu dotyka niezależnie od wieku przedstawicieli obu płci, choć naglące nietrzymanie moczu jest częstsze u kobiet. Statystyki wykazują, że pomimo zbliżonej częstości występowania nadreaktywności pęcherza u obu płci, stosunek leczonych z tego powodu kobiet do leczonych mężczyzn wynosi 4:1.

OAB rozpoznano u 16,9% kobiet, z których 55% zakwalifikowano do drugiej grupy. W tym spośród pacjentek w wieku 20-45 lat 11,9% podawało objawy OAB bez nietrzymania moczu, a 15,3% z nietrzymaniem. Częstość naglącego nietrzymania moczu rosła z wiekiem pacjentek, poczynając od 35. roku życia. [8]. Wśród mężczyzn OAB rozpoznano u 16% ankietowanych, z których jedynie 16% zaliczono do grupy z nietrzymaniem moczu; byli to pacjenci po 65. roku życia [3, 23]. Częstsze występowanie postaci "wet" wśród kobiet można tłumaczyć odmienną anatomią oraz zmianami w mięśniach dna miednicy związanymi z wiekiem oraz przebytymi ciążami i porodami. Istotnego udziału czynnika "mięśniowego" dowodzi większy odsetek przypadków naglącego nietrzymania moczu u otyłych pacjentek. W badaniu NOBLE nadaktywność pęcherza z nietrzymaniem moczu występowała ponad dwukrotnie częściej u kobiet z BMI >30 w porównaniu do pacjentek z BMI<24. Inne badania kliniczne potwierdziły te obserwacje. Co więcej, okazało się, że jedynie 23% pacjentów z BMI >30 nie podaje żadnego z objawów nadreaktywności pęcherza [33, 34, 35].

Oba cytowane badania kliniczne dotyczyły dwu odrębnych pod pewnymi względami populacji: "amerykańskiej" i "europejskiej". Zarzut ten nie dotyczy kolejnej analizy. Badanie EPIC objęło 19 000 uczestników w wieku powyżej 18 lat z Kanady, Niemiec, Wielkiej Brytanii, Szwecji Włoch. U 11,8% badanych wykazano objawy OAB i nie stwierdzono różnic w ich występowaniu u obu płci [36]. Wysoki odsetek występowania nadreaktywności pęcherza podany w wyżej cytowanych badaniach może budzić pewne zastrzeżenia. Najmniej wątpliwości budzi z pewnością zgłaszanie przez badane osoby objawów naglącego nietrzymania moczu. Natomiast częstomocz dzienny, na podstawie którego zakwalifikowano największą grupę osób, obarczony jest w dużym stopniu subiektywnością. Trudno w tym przypadku wykluczyć czynniki związane ze zwyczajami danych osób, jak przyjmowanie dużych ilości płynów czy spożycie popularnych napojów zawierających kofeinę. Wśród chorych zgłaszających objawy pęcherza nadreaktywnego znamienny jest wysoki odsetek osób z zaburzeniami depresyjnymi. Jak dowodzi codzienna praktyka, czasami trudno w takich sytuacjach ocenić, które objawy są pierwotne, a które wtórne. Po upływie kilku lat od ogłoszenia wyników wyżej omówionych badań opublikowano rezultaty analiz przeprowadzonych w Finlandii. Jak poprzednio, częstość występowania objawów pęcherza nadreaktywnego analizowano za pomocą ankiet kierowanych do 6000 osób w wieku 18-79 lat. Odpowiedzi uzyskano od 62,4% z nich. Tylko 8% respondentów zakwalifikowano jako osoby z nadreaktywnością pęcherza moczowego. Wśród mężczyzn 6,5% podało objawy nadreaktywności pęcherza moczowego, a po wykluczeniu pacjentów z przerostem gruczołu krokowego odsetek ten zmalał do 5,6%. Z tej grupy 11% zgłaszało naglące nietrzymanie moczu, 23% częstomocz, a 56% nocne oddawanie moczu. Wśród kobiet 9,3% ankietowanych podawało objawy OAB zgodne z kryteriami ICS, z czego naglące nietrzymanie moczu 27%, częstomocz dzienny 38% i 40% częstomocz nocny. Autorzy badania słusznie wskazują, że subiektywność kryteriów oraz ukierunkowany dobór ankietowanych osób (powyżej 40. r.ż.) poprzednich badań wpływały na zawyżenie częstości występowania OAB w populacji [37]. Być może pewne światło na publikowane statystyki rzucą informacje podane w części dotyczącej ekonomicznych uwarunkowań OAB. Czynniki etiologiczne nadreaktywności pęcherza moczowego Przyczyny nadreaktywności pęcherza nie zostały poznane. Pod uwagę brane są zaburzenia neurologiczne związane z centralnym i obwodowym układem nerwowym, zmiany w dolnych drogach moczowych (np. przeszkoda podpęcherzowa, przyczyny mięśniopochodne w wypieraczu), styl życia (siedzący tryb życia, otyłość, dieta - alkohol, kofeina, palenie tytoniu). Podkreślany jest istotny związek czynników psychogennych z nadreaktywnością pęcherza oraz częste współwystępowanie zaburzeń socjologicznych i psychologicznych, zaburzeń snu, lecz trudno ocenić, czy jest to zjawisko wtórne w stosunku do długotrwałych dolegliwości pęcherzowych, czy też mają one wspólne podłoże. Objawy OAB występują 3-krotnie częściej wśród cierpiących na depresję [38, 39, 40, 41, 42, 43, 44]. Wiele badań wykazało, że ryzyko wystąpienia OAB u kobiet otyłych jest 2-krotnie wyższe w porównaniu do kobiet z prawidłową masą ciała, natomiast nie wykazano tej zależności u mężczyzn [3, 46]. Pod uwagę brane są także zmiany neurologiczne analogiczne do objawów pęcherzowych występujących u pacjentów po urazach rdzenia kręgowego lub w przebiegu stwardnienia rozsianego, gdzie dochodzi do nadreaktywności wypieracza przy zmianach powyżej segmentu S2-S4, lub uszkodzeniach mózgu po wylewach, urazach, w chorobie Parkinsona, gdy uszkodzony jest hamujący wpływ ośrodków mózgowych [46, 47, 48, 49]. Najprawdopodobniej, jak w wielu innych schorzeniach, etiologia jest złożona i zespół pęcherza nadreaktywnego jest końcowym wynikiem szeregu odmiennych i nie związanych ze sobą patologii. U podłoża zespołu OAB leżą dwa zjawiska: parcia naglące (wzmożona wrażliwość pęcherza powodująca uczucie potrzeby oddania moczu nawet przy niewielkim wypełnieniu - sensory urgency) oraz nadaktywność wypieracza (skurcze mięśni gładkich wypieracza już podczas wstępnej fazy wypełniania pęcherza) [23]. U pacjentów z nadreaktywnością pęcherza skurcz wypieracza jest niezależny od wypełnienia pęcherza i wymyka się świadomej kontroli - pęcherz staje się nadaktywny. Przyczyny tego zjawiska leżą w mięśniach gładkich pęcherza moczowego (przyczyny miogenne), nieprawidłowościach funkcjonowania włókien nerwowych i ich zakończeń oraz w samym centralnym układzie nerwowym (przyczyny neurogenne). W prawidłowych warunkach opróżnianie pęcherza podlega świadomej kontroli. Przeciętnie, maksymalna objętość pęcherza wynosi 400-600 ml, a odczucie potrzeby mikcji pojawia się dopiero przy wypełnieniu dwóch trzecich tej objętości. W trakcie stopniowego napływu moczu do pęcherza wypieracz ulega zwiotczeniu, a pasma mięśniowe zgrupowane wokół jego szyi oraz cewki moczowej pozostają w stanie stałego skurczu dzięki pobudzeniu przez współczulne włókna nerwowe wychodzące z segmentów Th11-L2 rdzenia kręgowego. Mikcja wymaga koordynacji szeregu zdarzeń zachodzących w obrębie mózgu, rdzenia kręgowego, obwodowego układu nerwowego i dolnych dróg moczowych. W prawidłowych warunkach pęcherz moczowy pozwala na stopniowe gromadzenie moczu bez znacznego wzrostu ciśnienia wewnątrzpęcherzowego. Wypływ moczu (mikcja) jest świadomym aktem zachodzącym pod kontrolą danej osoby - zwieracze cewki moczowej zmniejszają swe napięcie i następuje skurcz wypieracza. Do opróżnienia pęcherza dochodzi dzięki sygnałom z układu przywspółczulnego przekazywanym przez włókna nerwowe z segmentów S2-S4 rdzenia kręgowego, poprzez splot krzyżowy unerwiający dolne drogi moczowe i mięśnie dna miednicy. Powodują one skurcz wypieracza, zwiotczenie szyi pęcherza, zwieraczy cewki moczowej i mięśni dna miednicy. Jednak nawet po maksymalnym wypełnieniu pęcherza skurcz wypieracza może być zahamowany przez zależne od woli sygnały z kory mózgowej. Świadomie zwiększamy także napięcie zewnętrznego zwieracza cewki moczowej. Upośledzenie hamującego wpływu centralnego układu nerwowego zwiększa autonomię mięśni dolnych dróg moczowych, czego wyrazem jest przewaga napięcia nad zwiotczeniem włókien. Dowodzi tego częste występowanie naglącego nietrzymania moczu u kobiet po histerektomii (wiążącej się z uszkodzeniem nerwów miednicznych) [50, 51]. Cukrzyca insulinozależna, której częstym powikłaniem są zmiany zało się, że jedynie 23% pacjentów z BMI >30 nie podaje żadnego z objawów nadreaktywności pęcherza [33, 34, 35].

Oba cytowane badania kliniczne dotyczyły dwu odrębnych pod pewnymi względami populacji: "amerykańskiej" i "europejskiej". Zarzut ten nie dotyczy kolejnej analizy. Badanie EPIC objęło 19 000 uczestników w wieku powyżej 18 lat z Kanady, Niemiec, Wielkiej Brytanii, Szwecji Włoch. U 11,8% badanych wykazano objawy OAB i nie stwierdzono różnic w ich występowaniu u obu płci [36].

Wysoki odsetek występowania nadreaktywności pęcherza podany w wyżej cytowanych badaniach może budzić pewne zastrzeżenia. Najmniej wątpliwości budzi z pewnością zgłaszanie przez badane osoby objawów naglącego nietrzymania moczu. Natomiast częstomocz dzienny, na podstawie którego zakwalifikowano największą grupę osób, obarczony jest w dużym stopniu subiektywnością. Trudno w tym przypadku wykluczyć czynniki związane ze zwyczajami danych osób, jak przyjmowanie dużych ilości płynów czy spożycie popularnych napojów zawierających kofeinę. Wśród chorych zgłaszających objawy pęcherza nadreaktywnego znamienny jest wysoki odsetek osób z zaburzeniami depresyjnymi. Jak dowodzi codzienna praktyka, czasami trudno w takich sytuacjach ocenić, które objawy są pierwotne, a które wtórne.

Po upływie kilku lat od ogłoszenia wyników wyżej omówionych badań opublikowano rezultaty analiz przeprowadzonych w Finlandii. Jak poprzednio, częstość występowania objawów pęcherza nadreaktywnego analizowano za pomocą ankiet kierowanych do 6000 osób w wieku 18-79 lat. Odpowiedzi uzyskano od 62,4% z nich. Tylko 8% respondentów zakwalifikowano jako osoby z nadreaktywnością pęcherza moczowego. Wśród mężczyzn 6,5% podało objawy nadreaktywności pęcherza moczowego, a po wykluczeniu pacjentów z przerostem gruczołu krokowego odsetek ten zmalał do 5,6%. Z tej grupy 11% zgłaszało naglące nietrzymanie moczu, 23% częstomocz, a 56% nocne oddawanie moczu. Wśród kobiet 9,3% ankietowanych podawało objawy OAB zgodne z kryteriami ICS, z czego naglące nietrzymanie moczu 27%, częstomocz dzienny 38% i 40% częstomocz nocny.

Autorzy badania słusznie wskazują, że subiektywność kryteriów oraz ukierunkowany dobór ankietowanych osób (powyżej 40. r.ż.) poprzednich badań wpływały na zawyżenie częstości występowania OAB w populacji [37]. Być może pewne światło na publikowane statystyki rzucą informacje podane w części dotyczącej ekonomicznych uwarunkowań OAB.

Czynniki etiologiczne nadreaktywności pęcherza moczowego

Przyczyny nadreaktywności pęcherza nie zostały poznane. Pod uwagę brane są zaburzenia neurologiczne związane z centralnym i obwodowym układem nerwowym, zmiany w dolnych drogach moczowych (np. przeszkoda podpęcherzowa, przyczyny mięśniopochodne w wypieraczu), styl życia (siedzący tryb życia, otyłość, dieta - alkohol, kofeina, palenie tytoniu). Podkreślany jest istotny związek czynników psychogennych z nadreaktywnością pęcherza oraz częste współwystępowanie zaburzeń socjologicznych i psychologicznych, zaburzeń snu, lecz trudno ocenić, czy jest to zjawisko wtórne w stosunku do długotrwałych dolegliwości pęcherzowych, czy też mają one wspólne podłoże. Objawy OAB występują 3-krotnie częściej wśród cierpiących na depresję [38, 39, 40, 41, 42, 43, 44]. Wiele badań wykazało, że ryzyko wystąpienia OAB u kobiet otyłych jest 2-krotnie wyższe w porównaniu do kobiet z prawidłową masą ciała, natomiast nie wykazano tej zależności u mężczyzn [3, 46]. Pod uwagę brane są także zmiany neurologiczne analogiczne do objawów pęcherzowych występujących u pacjentów po urazach rdzenia kręgowego lub w przebiegu stwardnienia rozsianego, gdzie dochodzi do nadreaktywności wypieracza przy zmianach powyżej segmentu S2-S4, lub uszkodzeniach mózgu po wylewach, urazach, w chorobie Parkinsona, gdy uszkodzony jest hamujący wpływ ośrodków mózgowych [46, 47, 48, 49]. Najprawdopodobniej, jak w wielu innych schorzeniach, etiologia jest złożona i zespół pęcherza nadreaktywnego jest końcowym wynikiem szeregu odmiennych i nie związanych ze sobą patologii.

U podłoża zespołu OAB leżą dwa zjawiska: parcia naglące (wzmożona wrażliwość pęcherza powodująca uczucie potrzeby oddania moczu nawet przy niewielkim wypełnieniu - sensory urgency) oraz nadaktywność wypieracza (skurcze mięśni gładkich wypieracza już podczas wstępnej fazy wypełniania pęcherza) [23].

U pacjentów z nadreaktywnością pęcherza skurcz wypieracza jest niezależny od wypełnienia pęcherza i wymyka się świadomej kontroli - pęcherz staje się nadaktywny. Przyczyny tego zjawiska leżą w mięśniach gładkich pęcherza moczowego (przyczyny miogenne), nieprawidłowościach funkcjonowania włókien nerwowych i ich zakończeń oraz w samym centralnym układzie nerwowym (przyczyny neurogenne).

W prawidłowych warunkach opróżnianie pęcherza podlega świadomej kontroli. Przeciętnie, maksymalna objętość pęcherza wynosi 400-600 ml, a odczucie potrzeby mikcji pojawia się dopiero przy wypełnieniu dwóch trzecich tej objętości. W trakcie stopniowego napływu moczu do pęcherza wypieracz ulega zwiotczeniu, a pasma mięśniowe zgrupowane wokół jego szyi oraz cewki moczowej pozostają w stanie stałego skurczu dzięki pobudzeniu przez współczulne włókna nerwowe wychodzące z segmentów Th11-L2 rdzenia kręgowego. Mikcja wymaga koordynacji szeregu zdarzeń zachodzących w obrębie mózgu, rdzenia kręgowego, obwodowego układu nerwowego i dolnych dróg moczowych. W prawidłowych warunkach pęcherz moczowy pozwala na stopniowe gromadzenie moczu bez znacznego wzrostu ciśnienia wewnątrzpęcherzowego. Wypływ moczu (mikcja) jest świadomym aktem zachodzącym pod kontrolą danej osoby - zwieracze cewki moczowej zmniejszają swe napięcie i następuje skurcz wypieracza. Do opróżnienia pęcherza dochodzi dzięki sygnałom z układu przywspółczulnego przekazywanym przez włókna nerwowe z segmentów S2-S4 rdzenia kręgowego, poprzez splot krzyżowy unerwiający dolne drogi moczowe i mięśnie dna miednicy. Powodują one skurcz wypieracza, zwiotczenie szyi pęcherza, zwieraczy cewki moczowej i mięśni dna miednicy. Jednak nawet po maksymalnym wypełnieniu pęcherza skurcz wypieracza może być zahamowany przez zależne od woli sygnały z kory mózgowej. Świadomie zwiększamy także napięcie zewnętrznego zwieracza cewki moczowej. Upośledzenie hamującego wpływu centralnego układu nerwowego zwiększa autonomię mięśni dolnych dróg moczowych, czego wyrazem jest przewaga napięcia nad zwiotczeniem włókien. Dowodzi tego częste występowanie naglącego nietrzymania moczu u kobiet po histerektomii (wiążącej się z uszkodzeniem nerwów miednicznych) [50, 51]. Cukrzyca insulinozależna, której częstym powikłaniem są zmiany neurologiczne, jest jednym z czynników ryzyka rozwoju zespołu nadreaktywnego pęcherza.

Także na skutek długo trwającej przeszkody podpęcherzowej (np. przerost gruczołu krokowego, zwężenie cewki moczowej, choroba szyi pęcherza) dochodzi do zaburzeń czynności i struktury ściany pęcherza [52]. Przeszkoda taka prowadzi do wzrostu oporu cewkowego i ciśnienia wewnątrzpęcherzowego. Dochodzi do przerostu i przebudowy struktury mięśnia wypieracza, zmian w komórkach mięśniowych gładkich i połączeniach międzykomórkowych. Obniża się próg pobudliwości komórek mięśniowych z jednoczesnym wzrostem szybkości przekazywania sygnałów pomiędzy poszczególnymi włóknami. Nieprawidłowa aktywność komórek mięśniowych prowadzi do nieskoordynowanych i wzmożonych skurczów grup włókien wypieracza (micromotions), wzrostu częstotliwości mimowolnych skurczów wypieracza (bladder instability) i pobudzania receptorów czuciowych zlokalizowanych w ścianie pęcherza (aferentnych typu C). Rezultatem tych zjawisk są odczuwane przez pacjenta mimowolne skurcze wypieracza, parcia naglące oraz bolesność w okolicy pęcherza już we wczesnych fazach wypełniania. Izolowane zmiany w błonie mięśniowej również mogą prowadzić do wystąpienia objawów OAB. Miocyty gładkie wypieracza pobrane od osób chorych cechują się spontaniczną aktywnością skurczową, podwyższoną wrażliwością na mediatory, zmianami funkcjonowania błonowych kanałów wapniowych i potasowych. Wykazano, że średnia grubość ściany pęcherza moczowego u kobiet z nadreaktywnością pęcherza jest większa niż u kobiet z wysiłkowym nietrzymaniem moczu [53].

Do opisanych zaburzeń układu i funkcji włókien mięśniowych gładkich dołączają zmiany związane z wiekiem, wpływające na czynność pęcherza moczowego: wzrost ilości tkanki łącznej, niedokrwienie oraz u kobiet spadek poziomu estrogenów. Istotnej roli zaburzeń mięśni gładkich wypieracza w rozwoju nadreaktywności pęcherza dowodzi poprawa parametrów oddawania moczu oraz złagodzenie objawów związanych z przerostem stercza u pacjentów, u których oprócz standardowego leczenia blokerami receptorów alfa1-adrenergicznych dodatkowo włączono leki antycholinergiczne. Na przykład w wieloośrodkowym randomizowanym badaniu CombAT (Combination of Avodart and Tamsulosin) u pacjentów z przerostem gruczołu krokowego zastosowano dutasteryd oraz tamsulosynę. Po 24 miesiącach terapii łączonej uzyskano istotną statystycznie poprawę, redukcję objawów związanych z nad-reaktywnością wypieracza, objawów podrażnieniowych i spadek objętości moczu zalegającego w porównaniu do pacjentów stosujących monoterapię. Co więcej, w badaniu tym stwierdzono, że monoterapia lekiem antycholinergicznym była równie skuteczna jak monoterapia alfa-blokerem w łagodzeniu objawów związanych z przerostem gruczołu krokowego [54].

Szereg substancji neuroprzekaźnikowych, aktywnych w centralnym układzie nerwowym, wykazuje istotny wpływ na czynność dolnych dróg moczowych. Dominującym przekaźnikiem jest acetylocholina. Uwalniana z zakończeń nerwów przywspółczulnych za pośrednictwem receptorów muskarynowych (M1, M2, M3, M4, M5), powoduje szereg zmian wewnątrz komórek mięśniowych gładkich. Po ich pobudzeniu z magazynów w siateczce endoplazmatycznej zostają uwolnione jony wapnia, czego skutkiem jest skurcz włókien mięśniowych wypieracza. Zaburzenie czynności tych receptorów prowadzi do nadmiernej pobudliwości skurczowej, niewspółmiernej do stopnia stymulacji receptora i w efekcie do nieskoordynowanych skurczów poszczególnych włókien. Najważniejszymi dla czynności pęcherza moczowego rodzajami receptorów muskarynowych są podtypy M2 i M3. W warunkach prawidłowych przeważa podtyp M3, natomiast w nadreaktywności wypieracza stwierdzana jest wzmożona ekspresja receptora M2. Kolejnym istotnym przekaźnikiem jest dopamina, która poprzez oddziaływanie na receptory D1 zmniejsza aktywność wypieracza, a za pośrednictwem receptorów D2 pobudza jego skurcz. Na czynność pęcherza moczowego w większym lub mniejszym stopniu wpływa szereg innych neuroprzekaźników, np. serotonina (powodująca zwiotczenie mięśni) czy kwas glutaminowy (powodujący pobudzenie skurczów). Podkreślana jest też rola tlenku azotu (NO) w utrzymaniu prawidłowego napięcia włókien mięśniowych wypieracza, analogicznie do roli, jaką NO pełni w utrzymaniu prawidłowej czynności ciał jamistych. Oprócz czynników wewnątrzustrojowych na stan i czynność, w tym kurczliwość, ścian pęcherza moczowego wpływa środowisko zewnętrzne. Skład chemiczny moczu, z którym styka się nabłonek pęcherza moczowego, ulega zmianom zależnie od stopnia nawodnienia organizmu czy też przyjmowanych pokarmów. Jak w przypadku śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego, wysokie stężenie jonów potasowych czy też kwaśny odczyn moczu powodują nasilenie objawów choroby. Prawdopodobną przyczyną tego zjawiska jest uwalnianie acetylocholiny bezpośrednio z nabłonka przejściowego i/lub nadmierna stymulacja zakończeń czuciowych zlokalizowanych w jego bezpośrednim sąsiedztwie. Oprócz tego urothelium uwalnia szereg innych przekaźników, jak ATP, NO [55, 56, 57, 58]. Część objawów ze strony dolnych dróg moczowych (LUTS) pojawiających się w przebiegu przerostu gruczołu krokowego przypomina objawy nadreaktywności pęcherza moczowego. Stan taki występuje u 50-75% pacjentów z przeszkodą podpęcherzową [59]. Chory odczuwa parcia naglące, skarży się na częstomocz dzienny i nocny, częste jest naglące nietrzymanie moczu. Jednak mężczyźni, w przeciwieństwie do kobiet, rzadziej otrzymują odpowiednie leczenie.

Miejsce i rola badania urodynamicznego w diagnostyce pęcherza nadreaktywnego

W nowoczesnej urologii dysponujemy aparaturą do badań urodynamicznych i wideourodynamicznych, umożliwiającą badanie pęcherza moczowego w fazie wypełniania i opróżniania. Badanie urodynamiczne pozwala potwierdzić nadreaktywne skurcze wypieracza. Wówczas objawowe rozpoznanie pęcherza nadreaktywnego (OAB) zmienia się w rozpoznanie nadreaktywności wypieracza (OAD), czyli w obiektywnie stwierdzaną i potwierdzoną badaniem patologię. U 50% pacjentów z rozpoznaniem pęcherza nadreaktywnego obserwuje się później nadreaktywne skurcze wypieracza w badaniu urodynamicznym. Kwestia etapu, na którym badanie powinno być wykonane, nie jest rozstrzygnięta. Brak wytycznych dotyczących niezbędności badania urodynamicznego w procesie diagnostycznym u pacjentów z rozpoznanym pęcherzem nadreaktywnym.

Przed badaniem urodynamicznym należy wykluczyć infekcję dróg moczowych będącą przeciwwskazaniem do jego wykonania. Pacjent powinien być poinformowany o celu badania i ogólnym jego przebiegu, tak by nie budziło w nich strachu, a wynik był obiektywny. Lekarz prowadzący powinien kierować pacjenta do pracowni urodynamicznej z konkretnym pytaniem. Na badanie pacjent zgłasza się bez specjalnego przygotowania. Obowiązkowa jest higiena narządów płciowych i okolicy krocza. Ważne jest dostarczenie przez pacjenta dotychczasowej dokumentacji medycznej oraz informacji o przyjmowanych lekach, gdyż wiele z nich może wpływać na zaburzenia zarówno fazy wypełniania, jak i fazy wydalania. Badanie urodynamiczne powinno rozpoczynać się od spontanicznej urofluometrii, jednak wydaje się, że pominięcie tego etapu na korzyść wcześniejszego wykonania przynajmniej 2-3 badań urofluometrycznych i wybranie spośród nich najlepszego jest znacznie bardziej obiektywne. Podobnie należy postąpić z oceną zalegania moczu po mikcji spontanicznej.

Dobra praktyka urodynamiczna wymaga używania odpowiedniego mianownictwa stosownie do zaleceń ICS. Opis powinien być spójny z urodynamiczną klasyfikacją zaburzeń czynności dolnych dróg moczowych i zawierać odpowiedź na postawione przez lekarza kierującego pytanie oraz sugestię dotyczącą dalszego postępowania.

Badanie w fazie wypełniania (cystometria) pozwala na ocenę czynności wypieracza, czucia pęcherzowego, pojemności czynnościowej, podatności ścian i czynności cewki moczowej. Ten etap badania jest kluczowy dla rozpoznania pęcherza nadreaktywnego i nadreaktywności wypieracza. Jeżeli nie zaobserwowano nadreaktywnych skurczów wypieracza, wówczas mówimy o pęcherzu stabilnym. W przypadku stwierdzenia nadreaktywnych skurczów wypieracza możemy rozróżnić nadreaktywność fazową lub terminalną. Wzrost ciśnienia wypieracza odczuwany przez chorego jako parcie na mocz jest nazywany nadaktywnością wypieracza. Gdy u pacjenta stwierdza się odchylenia w badaniu neurologicznym, mówimy o nadreaktywności neurogennej, w przeciwnym wypadku rozpoznajemy postać idiopatyczną. Nadreaktywne skurcze wypieracza obserwuje się u pacjentów w przebiegu zaawansowanej przeszkody podpęcherzowej.

W drugim etapie badania urodynamicznego ocenie podlega faza wydalania (mikcji), podczas której istotne są panujące ciśnienia, czynność wypieracza, czynność cewki moczowej oraz synergia pomiędzy czynnością zwieracza i wypieracza. Również w tej części badania, zwłaszcza po zakończeniu mikcji, mogą wystąpić nadreaktywne skurcze wypieracza. Poniższe przykłady pochodzą ze zbiorów własnych i przedstawiają przypadki chorych, u których nadaktywność wypieracza potwierdzono badaniem urodynamicznym.

Przykład 1
Nadreaktywne skurcze fazowe w fazie wypełniania pęcherza moczowego u kobiety po urazie kręgosłupa leczonej wcześniej z powodu parć naglących i naglącego nietrzymania moczu.
Przykład 2
Nadreaktywne skurcze fazowe w fazie wypełniania pęcherza moczowego u znacznie otyłego mężczyzny chorującego na cukrzycę, leczonego z powodu mimowolnego nietrzymania moczu.
Przykład 3
Nadreaktywne skurcze fazowe w fazie wypełniania pęcherza moczowego u mężczyzny leczonego z powodu przerostu gruczołu krokowego z potwierdzoną również w tym badaniu przeszkodą podpęcherzową.
Przykład 4
Przykład terminalnej nadreaktywności wypieracza u mężczyzny z zaawansowaną przeszkodą podpęcherzową.
Przykład 5
Przykład terminalnej nadreaktywności wypieracza u mężczyzny z zaawansowaną przeszkodą podpęcherzową. W badaniu widoczna zmniejszona podatność ścian pęcherza moczowego.
Przykład 6
Przykład terminalnej nadreaktywności wypieracza u mężczyzny z nietrzymaniem moczu.
Przykład 7
Nadreaktywny skurcz wypieracza podczas fazy wydalania po zakończeniu mikcji z towarzyszącym nietrzymaniem moczu.

Badanie urodynamiczne pomaga w rozpoznaniu nadreaktywności wypieracza pęcherza moczowego. Jest niezbędne u chorych kwalifikowanych doleczenia operacyjnego, u pacjentów, u których dotychczasowe leczenie nie przyniosło poprawy oraz w przypadku schorzeń neurologicznych.

Możliwości terapii pęcherza nadreaktywnego

Pierwsza wizyta pacjenta cierpiącego na OAB u urologa z reguły ma charakterystyczny przebieg. Chory opisuje kilkuletni okres leczenia dolegliwości u lekarza rodzinnego, ogólnego lub lekarzy innych specjalności, poparty długą listą dotychczas przyjmowanych leków. Częstokroć pacjent "wypróbował" niemal wszystkie dostępne antybiotyki, gdyż, ze względu na objawy, dolegliwości traktowane były jako objaw zakażenia dolnych dróg moczowych. Niestety, także dla urologa leczenie nadreaktywności pęcherza nie jest łatwe i często po początkowym sukcesie następuje nawrót dolegliwości. W terapii OAB stosowane są trzy grupy metod leczenia: metody fizykalne, farmakoterapia przy użyciu różnych typów leków oraz metody chirurgiczne.

Metody fizykalne
Metody fizykalne obejmują tzw. terapię behawioralną, różne formy stymulacji mięśni dna miednicy oraz ćwiczenia fizyczne. W roku 1989 na konferencji poświęconej standardom leczenia nietrzymania moczu Agency for Health Care Policy and Research zaleciła stosowanie terapii behawioralnych jako leczenia pierwszego rzutu [60, 61]. W roku 2004 Third International Consultationon Incontinence podtrzymało tę rekomendację [62]. Metody behawioralne zalecane są w leczeniu pacjentów z miernie nasilonymi objawami. Polegają na wypracowaniu prawidłowych odruchów opróżniania pęcherza i przywróceniu odpowiedniego cyklu mikcji poprzez wymuszanie oddawania moczu w stałym rytmie dobowym (jednakowe odstępy czasu i stałe pory). Obejmują opisane przez Kegla ćwiczenia mięśni dna miednicy oraz naukę reakcji na wystąpienie odczucia parcia poprzez wytworzenie odruchowego rozluźnienia lub odwrócenia uwagi (np. wsteczne odliczanie) i wywołanie wybiórczego skurczu innych grup mięśni. Pacjent dąży do zwiększania pojemności pęcherza za pomocą ćwiczeń polegających na świadomym, stopniowym wydłużaniu czasu pomiędzy kolejnymi mikcjami według wcześniej ustalonego harmonogramu (od 15 minut do 2 godzin).

Jednocześnie chory uczy się świadomej kontroli wypieracza oraz zwieracza cewki. Trening prowadzi do wypracowania mechanizmu, dzięki któremu impulsy korowe pozwalają na hamowanie skurczów wypieracza, stymulują napięcie zwieracza cewki moczowej, modulują dośrodkowe włókna czuciowe [63, 64, 65, 66, 67, 68, 69].

Dodatkowym elementem są zalecenia obejmujące ograniczenie przyjmowania napojów zawierających kofeinę, alkohol oraz zmniejszenie ilości płynów przyjmowanych przed nocnym spoczynkiem [70, 71, 72, 73, 74, 75]. Według części autorów terapia behawioralna znajduje zastosowanie jako leczenie wspomagające farmakoterapię, lecz wyniki badań klinicznych są niejednoznaczne [76)]. W jednym z nich 416 pacjentów nieskutecznie leczonych lekiem antycholiner-gicznym (tolterodyną) uczono zasad terapii behawioralnej (zmiany diety, sposoby ćwiczeń mięśni dna miednicy, regulacji mikcji itp.). W przeprowadzonych po 2 miesiącach ankietach kontrolnych 91% pacjentów potwierdzało poprawę stanu zdrowia i złagodzenie objawów związanych z nadreaktywnością pęcherza [77]. Wyniki innych badań nie wykazały tak dobrych rezultatów. Po dołączeniu terapii behawioralnej do stosowanej dotychczas u kobiet z naglącym nietrzymaniem moczu oksybutyniny i darifenacyny nie uzyskano istotnej poprawy w odniesieniu do monoterapii tymi preparatami [78, 79]. Urinary Incontinence Treatment Network na podstawie analizy uzyskanych danych stwierdziło, że dołączenie terapii behawioralnych nie zezwala na odstawienie leków antycholinergicznych [80].

Biofeedback polega na wyćwiczeniu świadomej kontroli nad czynnością narządów działających dotychczas autonomicznie. W przeciwieństwie do wyżej opisanych metod treningowych pacjent obserwuje reakcje swego organizmu przy użyciu odpowiednich urządzeń monitorujących. W przypadku pęcherza nadreaktywnego pacjent uczy się rozpoznawać sygnały poprzedzające, np. epizod naglącego nietrzymania moczu, kontrolować napięcie mięśni dna miednicy, utrzymywać odpowiedni odstęp czasu pomiędzy mikcjami i korzystać z toalety w określonym czasie (toileting assistance). Ćwiczenia te wspomagane są obserwacją przez ćwiczące pacjentki wskazań manometru dopochwowego lub zapisu z elektromiografu. Publikowane wyniki randomizowanych badań wskazują, że skuteczność prawidłowo prowadzonej terapii biofeedback może być porównywalna do wyników leczenia farmakologicznego [81, 82, 83, 84, 85, 86].

Stymulacja mięśni dna miednicy była pierwotnie stosowana w leczeniu wysiłkowego nietrzymania moczu u kobiet. Odpowiednie elektrody (stymulacja elektryczna) zostają umieszczone dopochwowo, przezskórne lub doodbytniczo, a generowany przez nie impuls pobudza mięśnie dna miednicy do skurczów. Mięśnie stopniowo zwiększają swe napięcie i siłę, podobnie jak każdy mięsień szkieletowy poddany stałym obciążeniom. Generowane impulsy elektryczne wpływają także na czynność nerwów biegnących w miednicy mniejszej, powodując zahamowanie przewodnictwa ("porażenie") włókien ruchowych i czuciowych biegnących w nerwach podbrzusznych i sromowych. Zjawisko to uzasadnia zastosowanie powyższej metody do leczenia zespołu pęcherza nadreaktywnego. Bardziej inwazyjny sposób elektrostymulacji polega na wszczepieniu stymulatorów z elektrodami zakończonymi w okolicach nerwów krzyżowych S2-S4, używanych do leczenia zaburzeń pęcherza neurogennego po urazach rdzenia kręgowego. Inne rozwiązanie to neuromodulacja polegająca na bezpośredniej stymulacji elektrodami włókien nerwowych typu A-d w korzeniach S3-S4 prądem o niskiej amplitudzie wytwarzanym przez wszczepiony stymulator (InterStim firmy Medtronic). Stymulacja taka prowadzi do obniżenia poziomu progu reaktywności ściany pęcherza moczowego i jednocześnie wzrostu napięcia zwieracza cewki moczowej [87]. Dla terapii OAB wykorzystano hamowanie skurczów wypieracza po elektrostymulacji obwodowych włókien eferentnych, jak i zahamowanie przewodnictwa w drogach rdzeniowych w efekcie elektrostymulacji włókien aferentnych. W ostatnich latach do stymulacji mięśni dna miednicy oraz nerwów miednicznych wprowadzane są urządzenia wytwarzające pole magnetyczne (stymulacja magnetyczna). Trudno ocenić użyteczność tych metod, gdyż wyniki publikowanych badań klinicznych są niejednoznaczne [88, 89, 90, 91, 92].

Leczenie farmakologiczne nadreaktywności pęcherza moczowego
Leczenie farmakologiczne OAB nie jest proste i nie zawsze jest skuteczne. Obecnie urolog dysponuje szeregiem grup preparatów o różnym stopniu skuteczności. Szczegółowe omówienia poszczególnych preparatów są łatwo dostępne i nie będą przedmiotem obecnego przeglądu.

Lekami z wyboru są preparaty z grupy leków antycholinergicznych, blokujące receptory muskarynowe. Tą drogą zmniejszają autonomiczne skurcze wypieracza, przynajmniej częściowo łagodząc objawy i zmniejszając liczbę epizodów nietrzymania moczu [93, 94, 95]. Dostępnych jest kilka substancji blokujących receptory muskarynowe (np. darifenacyna, hyoscyamina, oksybutynina, tolterodyna, solifenacyna, trospium), lecz brak preparatów o całkowicie wybiórczym blokowaniu receptorów muskarynowych w ścianie pęcherza. Dlatego ubocznym efektem ich działania jest hamowanie (w różnym stopniu w zależności od rodzaju preparatu) wydzielania śliny, powodujące dokuczliwe uczucie suchości w jamie ustnej, zaburzenia widzenia, zaparcia, uczucie senności. Leki antycholinergiczne mogą nasilać objawy demencji. Stosowane jako monoterapia mogą nasilać zaburzenia oddawania moczu u mężczyzn z przerostem gruczołu krokowego. Przeciwwskazaniem do ich dostosowania jest jaskra z wąskim kątem przesączania. Oksybutynina była pierwszym lekiem z tej grupy wprowadzonym do leczenia nadreaktywności pęcherza. Jednak nie wykazuje wybiórczości działania, a efekt hamujący jest nawet silniej wyrażony w stosunku do tkanek gruczołów ślinowych niż pęcherza. Kolejne wprowadzone na rynek preparaty (m.in. tolterodyna, solifenacyna, darifenacyna) cechuje większa wybiórczość w stosunku do receptorów M3 (najwyższą cechuje się darifenacyna). Dotychczas w żadnym z badań klinicznych nie wykazano wyższej skuteczności żadnego z preparatów nad pozostałymi z tej grupy. Najwyższą wybiórczość w stosunku do receptora M2 wykazuje trospium. Wyjątkowa struktura chemiczna (wielkocząsteczkowa czwartorzędowa amina) powoduje, że w minimalnym stopniu przechodzi przez barierę krew-mózg i może być bezpiecznie stosowana u starszych osób.

Na następnej stronie (tab. 1) przedstawiono dostępne w Polsce preparaty antycholinergiczne, z uwzględnieniem ich charakterystyki farmakologicznej i klinicznej. Zgodnie z wytycznymi ICI (International Consultations on Incontinence) solifenacyna ma najwyższy stopień referencyjności 1A (wg wytycznych oksfordzkich: 1 - w oparciu o przeglądy systematyczne, metaanalizy, dobrej jakości randomizowane badania kliniczne; A - lek najbardziej rekomendowany).

Tabela 1
 

W przypadku solifenacyny nie jest konieczne (tak jak dla oksybutyniny i tolterodyny) opracowywanie form o powolnym uwalnianiu, z uwagi na jej długi okres półtrwania, wynoszący 52 godziny, i czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w surowicy krwi wynoszący 3-8 godzin. Wyniki badań klinicznych, zarówno z placebo, jak i z aktywnym komparatorem, wykazują, że solifenacyna jest substancją o wysokim profiluskuteczność/bezpieczeństwo. Roczny okres terapii solifenacyną został ukończony przez 81,4% pacjentów, odsetek pacjentów, którzy zrezygnowali z leczenia z powodu braku skuteczności, wyniósł jedynie 4,8%. Taki sam odsetek pacjentów zrezygnował z leczenia z powodu objawów ubocznych. W indywidualnych ocenach skuteczności leczenia przez pacjentów 74% oceniło ją jako satysfakcjonującą i wyższą, a tylko 1,3% pacjentów oceniło objawy uboczne związane z przyjmowanym lekiem jako nie do zaakceptowania. Kolejne badania kliniczne wykazały, że solifenacyna zmniejsza o 100% liczbę epizodów nietrzymania moczu z parcia, o 60-70% liczbę epizodów parć naglących oraz o 50% liczbę epizodów częstomoczu nocnego. Po leczeniu solifenacyną zupełne ustąpienie objawów nietrzymania moczu było stwierdzane przez 52% pacjentów. Najnowsze badanie kliniczne oceniające solifenacynę w aspekcie wpływu na parcie naglące (jako przyczynę pierwotną wystąpienia innych objawów pęcherza nadreaktywnego) z użyciem 4-stopniowej skali intensywności parcia naglącego PPIUS (Patent Perceptron of Intensity of Urgency Scale), gdzie "0" oznacza brak parcia naglącego, a "4" oznacza nietrzymanie moczu, wykazało, że liczba epizodów parcia naglącego ocenianego na 3 lub 4 po terapii solifenacyną zmniejszyła się średnio o 2,58 punktu, podczas gdy w grupie stosującej placebo tylko o 1,81, co jest wartością znamienną statystycznie (p<0,0001). Wtórną zmienną uwzględnioną w badaniu było postrzeganie choroby jako "problemu", a także miara skrępowania i udręczenia spowodowanego każdym epizodem parcia naglącego. Wykorzystując wzrokową skalę analogową (Visual Analogue Scale), gdzie 0 oznacza "brak niedogodności", a 100 oznacza "najgorszą możliwą niedogodność", po zostosowaniu solifenacyny niedogodności związane parciem naglącym zostały zredukowane o 35 punktów na wspomnianej skali i o 25 w przypadku placebo, co jest wartością znamienną statystycznie (p<0,0001).

Potwierdzono również istniejące dane dotyczące profilu bezpieczeństwa solifenacyny - liczba pacjentów, którzy wycofali się z badania z powodu niepożądanych działań ubocznych wyniosła mniej niż 3%. Częstość występowania suchości ust wynosiła 12,2% dla solifenacyny w dawce 5 mg (15,8% solifenacyna 5 i 10 mg), a zaparcia zgłaszało 5% stosujących tę substancję (6,9% solifenacyna 5 i 10 mg). Nie stwierdzono natomiast istotnej różnicy pomiędzy solifenacyną i placebo w częstości zgłaszanych zaburzeń widzenia. Podane wyniki są zgodne z wcześniejszymi badaniami klinicznymi dotyczącymi solifenacyny. Inne preparaty antycholinergiczne mają znacznie gorszy profilskuteczności i tolerancji w porównaniu z solifenacyną.

Oprócz preparatów antycholinergicznych w terapii OAB znalazło zastosowanie kilka innych grup leków, przeważnie wówczas, gdy nie uzyskano poprawy po dotychczasowych metodach leczenia lub objawy uboczne nie są akceptowane przez pacjentów. Jednymi z nich są trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, głównie imipramina oraz rzadziej doxepina. Imipramina pierwotnie stosowana była w leczeniu schizofrenii. Ponieważ wpływa na metabolizm wielu neuroprzekaźników, znalazła zastosowanie w leczeniu szeregu innych zaburzeń psychicznych (np. depresji, zaburzeń afektywnych) i fizycznych (jak moczenie nocne, przewlekłe zespoły bólowe). Hamuje wychwyt zwrotny serotoniny, noradrenaliny, dopaminy, blokuje receptory muskarynowe M2, histaminowe H1, zwiększa ekspresję czynnika wzrostu nerwów - neurotrofiny BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor) obecnej m.in. w neuronach motorycznych, śliniankach i dolnych drogach moczowych. Działa także przeciwbólowo, pobudzając receptory opiatowe typu "mi". Ze względu na wyżej opisane właściwości, u chorych z nadreaktywnością pęcherza zmniejsza dolegliwości związane z parciami naglącymi, bólami w okolicy nadłonowej, jednocześnie łagodząc często współistniejące objawy depresyjne [96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112].

W farmakoterapii nadreaktywności pęcherza sięgnięto także po inne preparaty z powodzeniem stosowane w innych gałęziach medycyny: blokery kanału wapniowego (np. nifedypina), blokery receptorów alfa-adrenergicznych (doxazosyna) oraz hormony (estrogeny stosowane doustnie lub dopochwowo) [113, 114, 115, 116, 117, 118, 119]. W różnych fazach badań znajduje się kilkanaście substancji, potencjalnych leków [120]:
1. Antymuskarynowe o większej selektywności w stosunku do receptorów M2 i M3, PSD-506 (Plethora Solutions) i SMP-986 (Dainippon Sumitomo).
2. Substancje agonistyczne w stosunku do receptorów beta-adrenergicznych GW-427353 (GlaxoSmithKline), YM-178 (Astellas) KUC-7483 (Kissei Pharmaceuticals).
3. Antagoniści neurokinin (m.in. substancji P, CGRP): cizolirtine, SSR-240600 (Sanofi-Aventis), TA-5538 (Mitsubishi Tanabe).
4. Substancje otwierające ATP-zależne błonowe kanały potasowe (pinacidil, ZD6169, NS309).
5. Agoniści receptora witaminy D/inhibitory kinaz RhoA/Rho (elocalcitol).

Pomimo wprowadzenia nowych leków, analiza publikowanych badań klinicznych opartych o kwestionariusze pytań i badania urodynamiczne wykazuje, że pomimo leczenia objawy OAB utrzymują się u większości pacjentów, a farmakoterapia, niezależnie od jej rodzaju, pozwala na osiągnięcie jedynie krótko- i średnioterminowej poprawy jakości życia QoL [121, 122]. Coraz szerzej są opisywane w literaturze medycznej i wprowadzane do zastosowań klinicznych nowe metody leczenia wybiórczo nakierowanego na pęcherz moczowy. Ostrzykiwanie ściany pęcherza moczowego (mięśnia wypieracza) neurotoksyną botulinową typu A powoduje okresowe zablokowanie synaps cholinergicznych, zwiotczenie mięśni gładkich wypieracza i z kolei spadek jego nadaktywności. Opisano skuteczność dopęcherzowego podawania kapsaicyny [123, 124, 125].

Leczenie nadreaktywności pęcherza u mężczyzn z przerostem gruczołu krokowego
Najczęściej, bo u 36% mężczyzn z przerostem gruczołu krokowego, farmakoterapia oparta jest na antagonistach receptorów alfa1-adrenergicznych i inhibitorach 5-alfa-reduktazy. Leki te stosowane są łącznie lub jako monoterapia. Tylko 25% mężczyzn z nadreaktywnością pęcherza moczowego i 6% z objawami LUTS w przebiegu przerostu gruczołu krokowego otrzymywało leki antycholinergiczne. Antagoniści receptorów alfa1-adrenergicznych są podstawowymi lekami stosowanymi w terapii przerostu stercza, skutecznie łagodząc objawy przeszkody podpęcherzowej. Wykazano także ich krótkotrwały wpływ na złagodzenie towarzyszących objawów nadreaktywności pęcherza. Sytuację tę mogłoby poprawić dodatkowe włączenie leków antycholinergicznych, jednak osłabienie kurczliwości wypieracza może wiązać się ze wzrostem ryzyka ostrego zatrzymania moczu. Przeprowadzono randomizowane badanie kliniczne 50 mężczyzn z przerostem gruczołu krokowego, porównujące skuteczność monoterapii alfa-blokerem (tamsulosyna) i terapii złożonej (tamsulosyna + tolterodyna). U chorych stwierdzano objawy przeszkody podpęcherzowej oraz nadreaktywności wypieracza.

Obserwacja trwała 3 miesiące. U pacjentów stosujących terapię złożoną stwierdzono poprawę jakości życia oraz wzrost pojemności pęcherza. Nie stwierdzono spadku objętości zalegającego moczu po mikcji w stosunku do pacjentów leczonych tylko alfa1-blokerami. Wyniki te znalazły potwierdzenie w kolejnym badaniu 879 mężczyzn z przerostem stercza i objawami nadreaktywności pęcherza leczonych za pomocą w/w preparatów (badanie TIMES). U tych pacjentów stwierdzono istotną poprawę parametrów IPSS (International Prostate Symptom Score) [126, 127, 128, 129, 130, 131, 132].

W sytuacji, gdy leczenie farmakologiczne jest nieskuteczne lub pojawiają się powikłania przerostu gruczołu krokowego (nawracające, oporne na leczenie infekcje, kamica, znaczne zaleganie moczu, nieakceptowane przez chorego obniżenie jakości życia), należy wdrożyć leczenie chirurgiczne, którym z reguły jest elektroresekcja przezcewkowa (TURP). W efekcie tego leczenia znikają objawy związane z przeszkodą podpęcherzową. Po zabiegu objawy nadreaktywności pęcherza moczowego utrzymują się nadal u ok. 19% pacjentów i odsetek ten wzrasta aż do 63% w ciągu kolejnych lat [133, 134, 135, 136, 137, 138, 139].

Leczenie przyczynowe nadreaktywności pęcherza moczowego

Zgodnie z teorią uszkodzenia neuronalnego w przypadku nadreaktywności może dochodzić do tzw. wyciekania acetylocholiny z zakończeń nerwowych, w czasie gdy włókna cholinergiczne nie są aktywne. Możliwy jest też rozwój nadmiernej impulsacji aferentnej, powodującej na drodze odśrodkowej stymulację wypieracza i powstawanie parcia naglącego.

Te dane stwarzają patofizjologiczne podstawy do zastosowania leków antycholinergicznych, a także do opracowywania nowych metod leczenia ukierunkowanych na wpływanie na poszczególne populacje neuronalne (leki działające na kanały jonowe, neurotoksyny).

Leki wpływające na ośrodkowy układ nerwowy
Obecnie istnieją nieliczne schematy terapeutyczne stosowania leków, których punkt uchwytu znajduje się w ośrodkowym układzie nerwowym, jednak wiedza o neurotransmiterach obecnych w mózgu i rdzeniu kręgowym może być pomocna w doświadczeniach dotyczących poszukiwania nowych leków stosowanych w leczeniu pęcherza nadreaktywnego. Obiecującą grupą leków są substancje wpływające na drogi przewodzenia dopaminergicznego w ośrodkowym układzie nerwowym. Stymulacja receptorów dopaminergicznych D1 powoduje zahamowanie odruchu mikcji, natomiast stymulacja receptorów D2 powoduje inicjację tego odruchu. Wykazano zmniejszenie nasilenia objawów pęcherza nadreaktywnego u małp z chorobą Parkinsona po zastosowaniu substancji SKF 38393 - agonisty receptora D1 [140].

Substancje działające na receptory purynergiczne, których obecność została niedawno wykazana w dolnych drogach moczowych, mogą mieć zastosowanie w leczeniu nadreaktywności pęcherza moczowego. Najbardziej obiecujące wydaje się być stosowanie leków działających na receptory purynergiczne u chorych z neurogennym uszkodzeniem dolnych dróg moczowych oraz u pacjentów w podeszłym wieku. W tych grupach chorych stwierdzono bowiem zwiększoną aktywność transmisji purynergicznej.

Kanabinoidy, czyli pochodne marihuany, wpływają na receptory kanabinoidowe w ośrodkowym układzie nerwowym. Preparat podjęzykowy, składający się z mieszaniny tetrahydrokanabinolu i kanabidilu, był podawany w randomizowanym badaniu z wykorzystaniem placebo pacjentom z nadreaktywnością wypieracza i stwardnieniem rozsianym. Wykazano, że Sativex co prawda nie zmniejszał liczby epizodów nietrzymania moczu, ale zmniejszał liczbę mikcji zarówno w nocy, jak i w dzień oraz poprawiał parametry jakości życia. Lek nie wpływał też na dobową produkcję moczu [141]. Zupełnie inne podejście do problemu pęcherza nadreaktywnego zostało przedstawione przez grupę naukowców z Bristolu. Wychodząc z założenia, że głównym czynnikiem ograniczającym pacjentów z pęcherzem nadreaktywnym i limitującym ich możliwości zawodowe jest częstomocz dzienny, badacze ci zaproponowali stosowanie desmopresyny w dawce 0,2 mg rano, celem zmniejszenia częstotliwości mikcji w dzień. Okazało się, że lek zmniejszał liczbę mikcji o jedną (w porównaniu z placebo) w ciągu 8 godzin od zażycia, ale za to aż 78% pacjentów leczonych desmopresyną nie miało w ogóle epizodów nietrzymania moczu do 8 godzin po zażyciu leku. Zaobserwowano też znamienną poprawę jakości życia u pacjentów przyjmujących desmopresynę. Objawy uboczne miały na ogół nie wielkie nasilenie i dotyczyły bólów głowy oraz biegunki. U żadnego z pacjentów nie zaobserwowano hiponatremii [142].

Neurotoksyny w leczeniu nadreaktywności pęcherza moczowego

Era neurotoksyn w urologii rozpoczęła się od wykazania istnienia tzw. włókien C-reaktywnych, odpowiedzialnych za reorganizację odruchu mikcji po urazie rdzenia kręgowego. To odkrycie dało początek zastosowaniu selektywnej wobec włókien C neurotoksyny - kapsaicyny. Dalsze badania doprowadziły do odkrycia receptora waniloidowego, który ma charakter kanału jonowego. Okazało się, że kapsaicyna, działając za pośrednictwem receptora waniloidowego (VR1), powoduje najpierw pobudzenie aferentnych włókien typu C, co oczywiście nasila parcie naglące oraz wzmaga czucie bólu, a następnie dopiero dochodzi do neurolizy i porażenia czucia [143]. To spowodowało poszukiwania innej neurotoksyny, pozbawionej działania pobudzającego. Resiniferatoksyna, działająca również za pośrednictwem receptora VR1, nie ma pobudzającego działania na komórki nerwowe, wywołuje jedynie ich porażenie. Resiniferatoksyna powoduje ponadto plastyczność neuronalną, polegającą na zmianie fenotypu neuronów. Resiniferatoksyna znalazła zastosowanie w leczeniu neurogennej i nieneurogennej nadreaktywności wypieracza oraz w leczeniu śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego. Skuteczność resiniferatoksyny wynosi 45-66% w zależności od schorzenia [143].

Kolejną neurotoksyną pochodzenia bakteryjnego, która znalazła szerokie zastosowanie w neurourologii, jest toksyna botulinowa. Toksyna botulinowa (BTX) jest najsilniejszą neurotoksyną występującą w przyrodzie. Jej działanie polega na hamowaniu uwalniania acetylocholiny w obrębie cholinergicznej synapsy nerwowo- mięśniowej. W praktyce urologicznej używana jest toksyna A - (preparaty Dysport i Botox, różniące się dawkami - dawki nie są równoważne, oraz sposobem przygotowania - zamrażanie i liofilizacja).

W największym dostępnym obecnie badaniu klinicznym poddano analizie 200 chorych z neurogenną dysfunkcją pęcherza, którym BTX-A podano w formie iniekcji do ściany pęcherza. W kontroli po 3 i 6 miesiącach stwierdzono statystycznie znamienny wzrost pojemności cystometrycznej pęcherza oraz spadek ciśnień śródpęcherzowych. Toksyna botulinowa może być również stosowana w idiopatycznej nadreaktywności pęcherza moczowego (stosuje się wówczas mniejsze dawki, z uwagi na ryzyko porażenia pęcherza moczowego). Wyniki badań randomizowanych, podwójnie ślepych, kontrolowanych przez placebo wykazały 55% skuteczność BTX w całkowitej eliminacji nadreaktywności wypieracza. W przypadku nadreaktywności na tle idiopatycznym skuteczność wynosi 62,5%, w przeszkodzie podpęcherzowej 85%, a w śródmiąższowym zapaleniu pęcherza 69%. Oprócz zablokowania uwalniania acetylocholiny uważa się, że toksyna botulinowa może wpływać na zakończenia czuciowe zlokalizowane w pęcherzu, co stanowiłoby atrakcyjne wyjaśnienie jej działania w przypadku np. nadreaktywności na tle wzmożonej dośrodkowej impulsacji czuciowej [144, 145].

Leczenie chirurgiczne
Zabiegi chirurgiczne nie znalazły szerszego zastosowania w terapii pęcherza nadreaktywnego. W publikacjach wymieniane są jako opcja leczenia pacjentów, u których inne metody zawiodły, a znaczne nasilenie objawów usprawiedliwia tak radykalny krok. U chorych z nadreaktywnością pęcherza celem jest zwiększenie pojemności pęcherza oraz obniżenie siły i częstotliwości skurczów wypieracza i ciśnienia wewnątrzpęcherzowego. Najczęstszym zabiegiem jest cystoplastyka z wszyciem segmentu jelitowego, pozwalająca na zwiększenie pojemności pęcherza i osłabienie siły skurczów wypieracza dzięki częściowemu rozcięciu. Opisywane są zabiegi polegające na podłużnym rozcięciu pęcherza i ponownym zszyciu (clam plasty), odnerwienie ściany pęcherza, a nawet usunięcie części wypieracza.

Nadreaktywność pęcherza moczowego to problem socjologiczny i ekonomiczny

Zespół nadreaktywnego pęcherza znalazł się w kręgu zainteresowań urologów i ginekologów. Można to wiązać z rozwojem metod diagnostycznych (badań urodynamicznych), postępami neurofizjologii i wyodrębnianiem się nowych dziedzin medycznych (np. uroginekologii). Przyczyną jest także kierowanie się medycyny oraz przemysłu farmaceutycznego na nowe obszary działalności, związane nie tylko z leczeniem chorób zagrażających życiu, lecz także pogarszających jego jakość. Efektem jest opracowanie szeregu nowych leków do terapii dysfunkcji erekcyjnej czy hormonalnej terapii zastępczej u obu płci.

Ze względu na dużą liczbę potencjalnych pacjentów OAB stał się istotnym celem dla firm farmaceutycznych. Tylko wydatki na reklamę stosowanych leków antycholinergicznych wynoszą 127 mln dolarów rocznie, a jest o co walczyć, gdyż roczny wzrost wydatków na te preparaty stanowi 11%.

Jak wiele innych schorzeń, OAB jest problemem społecznym i ekonomicznym, ponieważ w istotny sposób ogranicza aktywność życiową pacjentów, głównie w krajach wysokorozwiniętych. Koszty obejmują wydatki bezpośrednio związane z leczeniem choroby i powikłań oraz pośrednie, związane z wyłączeniem jednostki ze społeczeństwa i ograniczeniem aktywności zawodowej [146, 147, 148]. W roku 2000 w USA wyniosły 12,02 mld dolarów, z czego14% przypadło na utrzymanie chorych w domach opieki, 9% na leczenie, 6% stanowiły powikłania, a jedynie 1% przypadło na badania diagnostyczne. Pozostały odsetek stanowiły wydatki na codzienną opiekę i utrata produktywności pacjenta, ocenione na 841 mln dolarów rocznie [149]. Łączne obciążenia społeczne różnych form nietrzymania moczu w USA przekraczają 26 mld dolarów. Obliczony koszt powikłań nadreaktywności pęcherza moczowego obejmował leczenie zwiększonej ilości infekcji dróg moczowych (1,3 mld dolarów) oraz dwukrotnego wzrostu liczby urazów kości (386 mln dolarów) [150]. Urazy te są związane z upadkami i stanowią 23% wydatków na leczenie powikłań OAB. Pacjenci z naglącym nietrzymaniem moczu ponoszą dodatkowe koszty podkładek higienicznych, wynoszące ok. 135 dolarów rocznie, środków do pielęgnacji i leczenia skóry oraz wydatki na zwiększoną liczbę wizyt lekarskich i hospitalizacji [151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158].

Podsumowanie

Objawy zespołu pęcherza nadreaktywnego występują z równą częstotliwością wśród obu płci. W istotny sposób wpływają na pogorszenie jakości życia chorych. Dotychczas brak teorii jednoznacznie wyjaśniających etiologię schorzenia. Leczenie obejmujące zmiany stylu życia, terapie behawioralne oraz farmakoterapię jest skuteczne jedynie u części pacjentów. Objawy mają charakter nawrotowy nawet u chorych, u których uzyskano początkowo znaczną poprawę. W odniesieniu do OAB stwierdzenie Bensona "...wolę mówić pacjentom: wierzę, że masz takie objawy, nie wiem, co jest ich przyczyną, ale zrobię wszystko, abyś poczuł się lepiej" nie straciło na aktualności.

dr n. med. Stanisław Wroński
Oddział Urologii, Szpital Uniwersytecki nr 2 im. dr. J. Biziela, Bydgoszcz
ordynator oddziału: dr n. med. Piotr Jarzemski

dr hab. n. med. Piotr Radziszewski
Katedra i Klinika Urologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny
kierownik katedry i kliniki: prof. dr hab. n. med. Andrzej Borkowski

lek. med. Daniel Lewczak
Oddział Urologii, Szpital Uniwersytecki nr 2 im. dr. J. Biziela, Bydgoszcz
ordynator oddziału: dr n. med. Piotr Jarzemski

  1. Bates P, Bradley WF, Glen E, Griffiths D, Melchior H, Rowan D, et al. The standardization of terminology of lower urinary tract function. J Urol. 1979;121:551-554
  2. Milsom I, Abrams P, Cardozo L, Roberts RG, Thuroff J, Wein AJ. How widespread are the symptoms of an overactive bladder and how are they managed? A population-based prevalence study. Br J Urol Int 2001;87(9); 760-6
  3. Stewart WF, Van Rooyen JB, Cundiff GW, et al. Prevalence and burden of overactive bladder in the United States. World J Urol 2003;20:327-36
  4. Dugan E, Cohen SJ, Bland DR, et al. The association of depressive symptoms and urinary incontinence among older adults. J Am Geriatr Soc 2000;48:413-6
  5. Zorn BH, Montgomery H, Pieper K, et al. Urinary incontinence and depression. J Urol 1999;162:82-4
  6. Milsom I, Stewart W, Thuroff J. The prevalence of overactive bladder. Am J Manag Care 2000;6:S565-73i
  7. Ouslander JG, Kane RL, Abrass IB. Urinary incontinence in elderly nursing home patients. J Am Med Assoc 1982;248:1194-8
  8. van der Vaart CH, de Leeuw JRJ, Roovers JPWR, Heintz APM. The effect of urinary incontinence and overactive bladder symptoms on quality of life in young women. Br J Urol Int 2002;90:544-9
  9. Shaw C, Tansey R, Jackson C, Hyde C, Allan R. Barriers to help seeking in people with urinary symptoms. Fam Pract 2001;18:48-52
  10. Mitteness LS. Knowledge and beliefs about urinary incontinence in adulthood and old age. J Am Geriatr Soc 1990;38:374-8
  11. Keller SL. Urinary incontinence: occurrence, knowledge, and attitudes among women aged 55 and older in a rural Midwestern setting. J Wound Ostomy Continence Nurs 1999;26:30-8.
  12. Nazir T, Khan Z, Barber HR. Urinary incontinence. Clin Obstet Gynecol. Dec 1996; 39(4): 906-911.
  13. Wilson MM. Urinary incontinence: selected current concepts. Med Clin North Am. Sep 2006;90(5):825-36
  14. Chutka DS, Fleming KC, Evans MP. Urinary incontinence in the elderly population. Mayo Clin Proc. Jan 1996;71(1):93-101
  15. Gibbs CF, Johnson TM 2nd, Ouslander JG. Office management of geriatric urinary incontinence. Am J Med. 2007;120(3):211-220
  16. Mills W, Grennland JE, McMurray G. Studies of the pathophysiology of idiopathic detrusor instability: the physiologic properties of detrusor smooth muscle and its pattern of instability. J Urol. Feb 2000;163(2):646-51
  17. Wein AJ, Rackley RR. Overactive bladder: a better understanding of pathophysiology, diagnosis and management. J Urol. 2006;175 (3 pt 2):s5-10
  18. Abrams P, Cardozo L, Fall M, et al. The standardization of terminology of lower urinary tract function: report from the Standardization Sub-committee of the International Continence Society. Am J Obstet Gynecol. 2002;187:116-126
  19. Fantl J, Newman D, Colling J, et al. Urinary incontinence in adults: acute and chronic management. Clinical practice guideline No. 2, 1996 update. Rockville, MD: US Department of Health and Human Services. Public Health Service, Agency for Health Care Policy and Research. AHCPR Publication No. 96-0682. March 1996
  20. Wein AJ, Rovner ES. Definition and epidemiology of overactive bladder. Urology 2002;60(Suppl 5A):7-12).
  21. Klingele CJ, Carley ME, Hill RFC. Patient characteristics that are associated with urodynamically diagnosed detrusor instability and genuine stress incontinence. Am J Obstet Gynecol 2002;186:866-8
  22. Jeffcoate TNA, Francis WJA. Urgency incontinence in the female. Am J Obstet Gynecol 1996;94:604-18
  23. Wein AJ, Rovner ES. Definition and epidemiology of overactive bladder. Urology. 2002;60(Suppl 1):7-12
  24. Bates CP, Whiteside CG, Turner-Warwick R. Synchronous cine-pressure-flow-cysto-urethrography with special reference to stress and urge incontinence. Br J
  25. Gray M, Marx RM, Peruggio M, Patrie J, Steers WD. A model for predicting motor urge urinary incontinence. Nurs Res. 2001;50:116-122
  26. Kelleher, C, Pleil, A.M., Reese, P. R., Burgess S. M,, Brodish, P. H. How much is enough and who says so? The case of King's Health Questionnaire and overactive bladder. BJOG. 2004;111:605-612
  27. Ouslander, J.O. Management of overactive bladder. JAMA 2004;350(8):786-799
  28. Shah D, Badlani G. Treatment of overactive bladder and incontinence in the elderly. Rev Urol. 2002;4(Suppl 4):S38-S43
  29. Stewart WF, Van Rooyen JB, Cundiff GW, et al. Prevalence and burden of overactive bladder in the United States. World J Urol 2003;20:327-36
  30. Gray, Mikel Overactive Bladder: An Overview Journal of Wound, Ostomy & Continence Nursing: 2005 - Volume 32 - Issue 3S - p S1-S5
  31. Diokno A, Lee P, Zorn BH, et al. Factors associated with clinical assessment of overactive bladder and selection of treatment. Clin Ther 2001;23:1542-51
  32. Boone TB, Kusek JW, Nyberg LM, et al. Treatment patterns and associated symptom improvement during six months of care for overactive bladder: a prospective, observational study. Clin Ther 2002;24:397-408
  33. Hannestad YS, Rortveit G, Daltveit AK, Hunskaar S. Are smoking and other lifestyle factors associated with female urinary incontinence? The Norwegian EPINCONT Study. Br J Obstet Gynaecol 2003;110:247-54
  34. Liberman JN, Hunt TL, Stewart WF, et al. Health-related quality of life among adults with symptoms of overactive bladder: results from a U.S. community-based survey. Urology 2001;57:1044-50
  35. Brown JS, Grady D, Ouslander J, Herzog AR, Varner RE, Posner SF. Prevalence of urinary incontinence and associated risk factors in postmenopausal women. Obstet Gynecol 1999;94:66-70
  36. Irwin, D.E., Milsom, I., Hunskaar, S., Reilly, K., Kopp, Z., Herschorn, S. et al (2006) Population based survey of urinary incontinence, overactive bladder, and other lower urinary tract symptoms in five countries: results of the EPIC study. Eur Urol 50: 1306-1314
  37. Tikkinen KA, Tammela TL, Rissanen AM, Valpas A, Huhtala H, et al. (2007) Is the Prevalence of Overactive Bladder Overestimated? A Population-Based Study in Finland. PLoS ONE 2(2): e195. doi:10.1371/journal.pone.0000195
  38. Griffiths D. Clinical studies of cerebral and urinary tract function in elderly people with urinary incontinence. Behav Brain Res. 1998;92:151-155
  39. Steers WD, Ciambotti J, Etzel B, Erdman S, de Groat WC. Alterations in afferent pathways from the urinary bladder of the rat in response to partial urethral obstruction. J Comp Neurol. 1991;310:401-410
  40. Brading AF. A myogenic basis for the overactive bladder. Urology. 1997;50(Supplement 6A):57-67
  41. Dallosso HM, McGrother CW, Matthews RJ, Donaldson MM. Leicestershire MRC Incontinence Study Group. The association of diet and other lifestyle factors with overactive bladder and stress incontinence: a longitudinal study in women. Br J Urol Int. 2003;92:69-77.
  42. Thom DH, Haan MN, Van Den Eeden SK. Medically recognized urinary incontinence and risks of hospitalization, nursing home admission and mortality. Age Ageing 1997;26:367-74
  43. Johnson TM 2nd, Bernard SL, Kincade JE, Defriese GH. Urinary incontinence and risk of death among community-living elderly people: results from the National Survey on Self-Care and Aging. J Aging Health 2000;12:25-46
  44. Chiaffarino F, Parazzini F, Lavezzari M, Giambanco V. Impact of urinary incontinence and overactive bladder on quality of life. Eur Urol 2003;43:535-8
  45. Teleman PM, Lidfeldt J, Nerbrand C, Samsioe G, Mattiasson A: Overactive bladder: prevalence, risk factors and relation to stress incontinence in middle-aged women. BJOG 2004 , 111:600
  46. Andersson KE, Persson R. CNS involvement in overactive bladder: pathophysiology and opportunities for pharmacological intervention. Drugs. 2003;63:2595-2611.
  47. Mostwin JL. Pathophysiology: the varieties of overactive bladder. Urology. 2002;60(supplement 5A):22-27
  48. Guttman L. Discussion on the treatment and prognosis of traumatic paraplegia. Proc Royal Soc Med. 1947;40:219-225
  49. De Groat WC. A neurologic basis for the overactive bladder. Urology. 1997;50(Supplement 6A):36-52
  50. Vaart CH, Bom JG, de Leeuw JR, Roovers JP, Heintz AP: The contribution of hysterectomy to the occurrence of urge and stress urinary incontinence symptoms. BJOG 2002 , 109:149
  51. De Tayrac R, Chevalier N, Chauveaud-Lambling A, Gervaise A, Fernandez H: Risk of urge and stress urinary incontinence at long-term follow-up after vaginal hysterectomy. Am J Obstet Gynecol 2004 , 191:90
  52. Knutson T, Edlund C, Fall M, Dahlstrand C: BPH with coexisiting overactive bladder dysfunction - an everyday urological dilemma. Neurourol Urodynam 2001 , 20:237
  53. Wilamowska A, Stachowiak G, Stetkiewicz T, Połać I, Makowski M, Pertyński T: Bladder wall thickness - a method for diagnosing overactive bladder. Menopausal Review 2008; 5: 269-272
  54. E Becher, C G Roehrborn, P Siami, R P Gagnier, T H Wilson and F MontorsiThe effects of dutasteride, tamsulosin, and the combination on storage and voiding in men with benign prostatic hyperplasia and prostatic enlargement: 2-year results from the Combination of Avodart and Tamsulosin studyCombination therapy and BPH storage and voiding symptomsProstate Cancer and Prostatic Diseases 12, 369-374 (December 2009)
  55. Morrison J, Steers WD, Brading AF, et al. Neurophysiology and neuropharmacology. In: Abrams P, Cardozo L, Khoury S, Wein A, eds. Incontinence. 2nd ed. Plymouth, England: Health Publications; 2002: 86-163
  56. Yoshimura N, Chancellor MB. Current and future pharmacological treatment for overactive bladder. J Urol. Nov 2002;168(5):1897-913
  57. de Groat WC. The urothelium in overactive bladder: passive bystander or active participant?. Urology. Dec 2004;64(6 Suppl 1):7-11
  58. DuBeau CE. Interpreting the effect of common medical conditions on voiding dysfunction in the elderly. Urol Clin North Am. Feb 1996;23(1):11-8
  59. Bates CP, Whiteside CG, Turner-Warwick R. Synchronous cine/pressure/flow/cysto/urethrography with special reference to stress and urge incontinence. Br. J. Urol. 1970; 42: 714-23
  60. National Institutes of Health. Consensus conference. Urinary incontinence in adults. JAMA. May 12 1989;261(18):2685-90
  61. Fantl JA, Newman DK, Colling J, et al. Urinary Incontinence in Adults: Acute and Chronic Management Clinical Practice Guidelines. No. 2, 1996 Update. Rockville, MD: US Department of Health and Human Services, Public Health Service, Agency for Health Care Policy and Research; March 1996
  62. Wilson PD, Berghmans B, Hagen S, et al. Adult conservative management. In: Abrams P, Cardozo L, Khoury S, Wein A, eds. Incontinence Management. Paris: Health Publications; 2005:855-94
  63. Bladder training Osamu Yamaguchi, 1 Osamu Nishizawa, 2 Masayuki Takeda, 3 Osamu Yokoyama, 4 Yukio Homma, 5 Hidehiro Kakizaki, 6 Kenji Obara, 7 Momokazu Gotoh, 8 Yasuhiko Igawa, 2 Naarihito Seki 9 and Masaki Yoshida Clinical guidelines for overactive bladder International Journal of Urology200916,2,126-142
  64. Jarvis GJ, Millar DR. Controlled trial of bladder drill for detrusor instability. BMJ 1980; 281: 1322-23
  65. Jarvis GJ, Millar DR. Controlled trial of bladder drill for detrusor instability. BMJ 1980; 281: 1322-23
  66. Fantl JA, Wyman JF, McClish DK et al. Efficacy of bladder training in older women with urinary incontinence. JAMA 1991; 265: 609-13
  67. Wyman JF, Fantl JA, McClish DK, Bump RC. Comparative efficacy of behavioral interventions in the management of female urinary incontinence. Continence Program for Women Research Group. Am. J. Obstet. Gynecol. 1998; 179: 999-1007
  68. Jarvis GJ. A controlled trial of bladder drill and drug therapy in the management of detrusor instability. Br. J. Urol. 1981; 53: 565-6
  69. Colombo M, Zanetta G, Scalambrino S, Milani R. Oxybutynin and bladder training in the management of female urinary urge incontinence: A randomized study. Int. Urogynecol. J. 1995; 6: 63-7
  70. Wallace SA, Roe B, Williams K, Palmer M. Bladder training for urinary incontinence in adults (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, issue 1, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd
  71. Burgio KL, Goode PS, Locher JL, et al. Behavioral training with and without biofeedback in the treatment of urge incontinence in older women: a randomized controlled trial. J Am Med Assoc 2002;288:2293-9
  72. Subak LL, Quesenberrry CP, Posner SF, Cattolica E, Soghi Kian K. The effect of behavioral therapy on urinary incontinence: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2002;100:72-8
  73. Goode PS, Burgio KL, Locher JL, et al. Effect of behavioral training with or without pelvic floor electrical stimulation on stress incontinence in women. J Am Med Assoc 2003;290:345-52
  74. Burgio KL, Locher JL, Goode PS, et al. Behavioral vs drug treatment for urge urinary incontinence in older women: a randomized controlled trial. J Am Med Assoc 1998;280: 1995-2000
  75. Berghmans LC, Hendriks HJ, De Bie RA, van Waalwijk van Doorn ES, Bo K, van Kerrebroeck PE. Conservative treatment of urge urinary incontinence in women: a systematic review of randomized clinical trials. Br J Urol Int 2000;85:254-63
  76. Mattiasson A, Blaakaer J, Hoye K, Wein AJ. Simplified bladder training augments the effectiveness of tolterodine in patients with an overactive bladder. Br J Urol Int 2003;91:54-60
  77. Klutke CG, Burgio KL, Wyman JF, et al Combined Effects of Behavioral Intervention and Tolterodine in Patients Dissatisfied With Overactive Bladder Medication J Urol. 2009;181:2599-2607
  78. Burgio KL, Locher JL, Goode PS. Combined behavioral and drug therapy for urge incontinence in older women. J Am Geriatr Soc. 2000;48:370-374
  79. Chancellor MB, Kianifard F, Beamer E, et al. A comparison of the efficacy of darifenacin alone vs. darifenacin plus a Behavioral Modification Programme upon the symptoms of overactive bladder. Int J Clin Pract. 2008;62:606-613
  80. Burgio KL, Kraus SR, Menefee S, et al. Behavioral therapy to enable women with urge incontinence to discontinue drug treatment: a randomized trial. Ann Intern Med. 2008;149:161-169
  81. Goode PS, Burgio KL, Locher JL, Umlauf MG, Lloyd LK, Roth DL. Urodynamic changes associated with behavioral and drug treatment of urge incontinence in older women. J. Am. Geriatr. Soc. 2002; 50: 808-16
  82. Burns PA, Pranikoff K, Nochajski TH, Hadley EC, Levy KJ, Ory MG. A comparison of effectiveness of biofeedback and pelvic muscle exercise treatment of stress incontinence in older community-dwelling women. J. Gerontol. 1993; 48: M167-74
  83. Nygaard IE, Kreder KJ, Lepic MM, Fountain KA, Rhomberg AT. Efficacy of pelvic floor muscle exercises in women with stress, urge and mixed urinary incontinence. Am. J. Obstet. Gynecol. 1996; 174: 120-5
  84. Burgio KL, Locher JL, Goode PS. Combined behavioral and drug therapy for urge incontinence in older women. J. Am. Geriatr. Soc. 2000; 48: 370-4
  85. Burgio KL, Goode PS, Locher JL et al. Behavioral training with and without biofeedback in the treatment of urge incontinence in older women: A randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 2293-99
  86. Colling J, Ouslander J, Hadley BJ, Eisch J, Campbell E. The effects of patterned urge-response toileting (PURT) on urinary incontinence among nursing home residents. J. Am. Geriatr. Soc. 1992; 40: 135-41
  87. Van Kerrebroeck PEV. Neuromuscular and other electro-stimulatory techniques. Scand J Urol Nephrol Suppl 2002;210:82-6
  88. Trsinar B, Kraij B. Maximal electrical stimulation in children with unstable bladder and nocturnal enuresis and/or daytime incontinence: A controlled study. Neurourol. Urodyn. 1996; 15: 133-42
  89. Abel I, Ottesen B, Fischer-Rasmussen W, Lose G. Maximal electrical stimulation of the pelvic floor in the treatment of urge incontinence: A placebo-controlled study. Neurourol. Urodyn. 1996; 15: 283-4
  90. Bower WF, Moore KH, Adams RD. Randomised sham-controlled trial of two surface neuromodulation sites in women with detrusor instability. Neurourol. Urodyn. 1997; 16: 428-9
  91. Yamanishi T, Yasuda K, Sakakibara R, Hattori T, Suda S. Randomized, double-blind study of electrical stimulation for urinary incontinence due to detrusor overactivity. Urology 2000; 55: 353-7
  92. Fujishiro T, Takahashi S, Enomoto H, Ugawa Y, Ueno S, Kitamura T. Magnetic stimulation of the sacral roots for the treatment of urinary frequency and urge incontinence: An investigational study and placebo controlled trial. J. Urol. 2002; 168: 1036-9
  93. Yoshimura N, Chancellor MB. Current and future pharmacological treatment for overactive bladder. J Urol 2002;168:1897-913
  94. Andersson KE. Antimuscarinics for treatment of overactive bladder. Lancet Neurol 2004;3:46-53
  95. Herbison P, Hay-Smith J, Ellis G, Moore K. Effectiveness of anticholinergic drugs compared with placebo in the treatment of overactive bladder: systematic review. Br Med J 2003;326:841-4
  96. Abrams P. Evidence for the efficacy and safety of tolterodine in the treatment of overactive bladder. Expert Opin Pharmacother. Oct 2001;2(10):1685-701
  97. Kanofsky JA, Nitti VW. Tolterodine for treatment of overactive bladder. Urol Clin North Am. Nov 2006;33(4):447-53
  98. Kelleher CJ, Cardozo L, Chapple CR, Haab F, Ridder AM. Improved quality of life in patients with overactive bladder symptoms treated with solifenacin. BJU Int. Jan 2005;95(1):81-5.
  99. Lackner TE. Pharmacotherapy of urinary incontinence. J Am Med Dir Assoc. Jan-Feb 2002;3(1 Suppl):S16-24.
  100. Lai HH, Boone TB, Appell RA. Selecting a medical therapy for overactive bladder. Rev Urol. 2002;4 Suppl 4:S28-37.
  101. Andersson KE. New pharmacologic targets for the treatment of the overactive bladder: an update. Urology. Mar 2004;63(3 Suppl 1):32-41
  102. Maniscalco M, Singh-Franco D, Wolowich WR, Torres-Colón R. Solifenacin succinate for the treatment of symptoms of overactive bladder. Clin Ther. Sep 2006;28(9):1247-72
  103. MacDiarmid SA. Overactive bladder: improving the efficacy of anticholinergics by dose escalation. Curr Urol Rep. Dec 2003;4(6):446-51
  104. Lepor H. A comparison of anticholinergic therapies in the treatment of overactive bladder. Rev Urol. 2001;3(4):209.
  105. Lee M, Weberski J. Options for treatment of overactive bladder. J Am Pharm Assoc. July 2005;(Suppl):S1-S15.
  106. Chancellor MB. New frontiers in the treatment of overactive bladder and incontinence. Rev Urol. 2002;4 Suppl 4:S50-6.
  107. Mandel AL, Ozdener H, Utermohlen V (July 2009). "Identification of pro- and mature brain-derived neurotrophic factor in human saliva". Arch. Oral Biol. 54 (7): 689-95
  108. Zinner N, Susset J, Gittelman M, Arguinzoniz M, Rekeda L, Haab F. Efficacy, tolerability and safety of darifenacin, an M(3) selective receptor antagonist: an investigation of warning time in patients with OAB. Int J Clin Pract. Jan 2006;60(1):119-26
  109. Chapple CR, Yamanishi T, Chess-Williams R. Muscarinic receptor subtypes and management of the overactive bladder. Urology. Nov 2002;60(5 Suppl 1):82-8
  110. Staskin DR. Trospium chloride: Distinct among other anticholinergic agents available for the treatment of overactive bladder. Urol Clin North Am. Nov 2006;33(4):465-73
  111. Zinner NR. Trospium chloride: an anticholinergic quaternary ammonium compound for the treatment of overactive bladder. Expert Opin Pharmacother. Jul 2005;6(8):1409-20
  112. Brunton S, Kuritzky L. Recent developments in the management of overactive bladder: focus on the efficacy and tolerability of once daily solifenacin succinate 5 mg. Curr Med Res Opin. Jan 2005;21(1):71-80.
  113. Thakar R, Stanton S. Regular review: management of urinary incontinence in women. Br Med J 2000;321:1326-31
  114. Robinson D, Khullar V, Cardozo L. Pharmacological management of detrusor instability. Int Urogynecol J 2001;12:271-8
  115. Yoshimura N, Chancellor MB. Current and future pharmacological treatment for overactive bladder. J Urol 2002;168:1897-913
  116. Ouslander JG. Management of overactive bladder. New Engl J Med 2004;350:786-99
  117. Serels S, Stein M. Prospective study comparing hyoscyamine, doxazosin, and combination therapy for the treatment of urgency and frequency in women. Neurourol Urodyn 1998;17(1):31-6
  118. Moehrer B, Hextall A, Jackson S. Oestrogens for urinary incontinence in women (Cochrane Review) In: The Cochrane Library, issue 2, 2003. Oxford, UK: Update Software
  119. Robinson D, Cardozo LD. The role of estrogens in female lower urinary tract dysfunction. Urology 2003;62(Suppl 4A):45-51
  120. Ellsworth P, Kirshenbaum E Update on the pharmacologic management of overactive bladder: the present and the future Urol Nurs. 2010;30(1):29-38, 53
  121. Kelleher CJ, Kreder KJ, Pleil AM, Burgess SM, Reese PR. Long-term health-related quality of life of patients receiving extendedrelease tolterodine for overactive bladder. Am J Manag Care 2002;8:S616-30
  122. Garnett S, Abrams P. The natural history of the overactive bladder and detrusor overactivity. A review of the evidence regarding the long-term outcome of the overactive bladder. J Urol 2003;169:843-8
  123. Loch A, Loch T, Osterhage J, Alloussi S, Stöckle M. Botulinum-A toxin detrusor injections in the treatment of non-neurologic and neurologic cases of urge incontinence [abstract]. Eur Urol Suppl 2003;2:172
  124. Radziszewski P, Borkowski A. Botulinum toxin type A intravesical injections for instable bladder overactivity [abstract]. Eur Urol Suppl 2002;1:134
  125. Leippold T, Reitz A, Schurch B. Botulinum toxin as a new therapy option for voiding disorders: current state of the art. Eur Urol 2003;44:165-74
  126. Alex Gomelsky; Roger R. Dmochowski Overactive Bladder in Males, Ther Adv Urol. 2009;1(4):209-221
  127. Witjes WP, Rosier PF, Caris CT, Debruyne FM, de la Rosette JJ. Urodynamic and clinical effects of terazosin therapy in symptomatic patients with and without bladder outlet obstruction: A stratified analysis. Urology 1997; 49: 197-206;
  128. Gerber GS, Kim JH, Contreras BA, Steinberg GD, Rukstalis DB. An observational urodynamic evaluation of men with lower urinary tract symptoms treated with doxazosin. Urology 1996; 47: 840-4;
  129. Gerber GS, Contreras BA, Zagaja GP, Kim JH, Steinberg GD, Rukstalis DB. Doxazosin in men with lower urinary tract symptoms: Urodynamic evaluation at 15 months. Urology 1997; 50: 229-33;
  130. Abrams P. Tolterodine therapy in men with bladder outlet obstruction and symptomatic detrusor overactivity is not associated with urinary safety concerns. J. Urol. 2002; 167 (Suppl): 266
  131. Athanasopoulos A, Gyftopoulos K, Giannitsas K, Fisfis J, Perimenis P, Barbalias G. Combination treatment with an α-blocker plus an anticholinergic for bladder outlet obstruction: A prospective, randomized, controlled study. J. Urol. 2003; 169: 2253-6
  132. Kaplan SA, Roehrborn CG, Rovner ES, Carlsson M, Bavendam T, Guan Z. Tolterodine and tamsulosin for treatment of men with lower urinary tract symptoms and overactive bladder: A randomized controlled trial. JAMA 2006; 296: 2319-28
  133. Gormley EA, Griffiths DJ, McCracken PN, Harrison GM, McPhee MS. Effect of transurethral resection of the prostate on detrusor instability and urge incontinence in elderly males. Neurourol. Urodyn. 1993; 12: 445-53
  134. Nitti VW, Kim Y, Combs AJ. Voiding dysfunction following transurethral resection of the prostate: Symptoms and urodynamic findings. J. Urol. 1997; 157: 600-3
  135. Thomas AW, Cannon A, Barlett E, Ellis-Jones J, Abrams P. The long term urodynamic follow-up of TURP: A study of the prevalence of detrusor instability. J. Urol. 1999; 161 (Suppl): 257
  136. Bosch JL. Urodynamic effects of various treatment modalities for benign prostatic hyperplasia. J. Urol. 1997; 158: 2034-44
  137. Van Venrooij GE, Van Melick HH, Eckhardt MD, Boon TA. Correlations of urodynamic changes with changes in symptoms and well-being after transurethral resection of the prostate. J. Urol. 2002; 168: 605-9
  138. Dmochowski RR, Staskin D. Overactive bladder in men: Special considerations for evaluation and management. Urology 2002; 60 (Suppl 5): 56-62
  139. Djavan B, Marberger M. A meta-analysis on the efficacy and tolerability of ?1-adrenoceptor antagonists in patients with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic obstruction. Eur. Urol. 1999; 36: 1-13
  140. Andersson KE, Hedlund P. Pharmacologic perspective on the physiology of the lower urinary tract. Urology 2002: 60(5 Suppl 1): 13-20
  141. Kavia R, DeRidder D, Sarantis N, Constantinescu C, Fowler CJ. Randomised controlled trial of cannabis based medicine to treat detrusor overactivity in multiple sclerosis. Neurourol Urodyn 2006: 25(6): 94
  142. Hashim H, Malmberg L, Graugaard-Jensen C, Abrams P. Antidiuresis in the treatment of overactive bladder syndrome. Neurourol Urodyn 2006: 25(6), 90
  143. Chancellor MB, DeGroat WC. Intravesical capsaicin and resiniferatoxin therapy: spicing up the ways to treat the overactive bladder. J Urol 1999: 162(1): 3-11
  144. Radziszewski P, Borkowski A. Botulinum toxin type a intravesical injections for intractable bladder overactivity. Eur Urol 2002; 1(1): 134-134
  145. Smith CP, Radziszewski P, Borkowski A, Somogyi GT, Boone TB, Chancellor MB. Botulinum toxin a has antinociceptive effects in treating interstitial cystitis. Urology 2004; 64(5): 871-875
  146. Hu TW, Wagner TH. Economic considerations in overactive bladder. Am J Manag Care 2000;6:S591-8 1
  147. Kelleher CJ. Economic and social impact of OAB. Eur Urol Suppl 2002;1:11-6
  148. Hu TW, Wagner TH, Bentkover JD, et al. Estimated economic costs of overactive bladder in the United States. Urology 2003;61:1123-8
  149. Burgio KL. Influence of behavior modification on overactive bladder. Urology. Nov 2002;60(5 Suppl 1):72-6; discussion 77, 59
  150. Wagner TH, Hu TW, Bentkover J, et al. Health-related consequences of overactive bladder. Am J Manag Care 2002;8:S598-607
  151. Liberman JN, Hunt TL, Stewart WF, et al. Health-related quality of life among adults with symptoms of overactive bladder: results from a U.S. community-based survey. Urology 2001;57:1044-50,
  152. Wagner TH, Hu TW, Bentkover J, et al. Health-related consequences of overactive bladder. Am J Manag Care 2002;8:S598-607
  153. McClish DK, Wyman JF, Sale PG, Camp J, Earle B. Use and costs of incontinence pads in female study volunteers. Continence Program for Women Research Group. J Wound Ostomy Continence Nurs 1999;26:207-8, 210-3
  154. Brown JS, McGhan WF, Chokroverty S. Comorbidities associated with overactive bladder. Am J Managed Care. 2000;6(suppl):S574-S579
  155. Brown JS, Vittinghoff E, Wyman J, et al. Urinary incontinence: does it increase risk for fall and fracture? J Am Geriatr Soc. 2000;48:721-725
  156. Johansson C, Hellstrom L, Ekelund P, Milsom I. Association between urinary incontinence and urinary tract infections and fractures in postmenopausal women. Maturitas. 1996;23:265-271
  157. Wagner TH, Hu TW. Economic costs of urinary incontinence in 1995. Urology. 1998;51:355-361
  158. Hu T, Wagner TH. Economic considerations in overactive bladder. Am J Managed Care. 2000;6(suppl):S591-S598