Przedoperacyjna blokada CTLA-4: tolerancja i nadzór immunologiczny - przedoperacyjne badanie kliniczne

Preoperative CTLA-4 Blockade: Tolerability and Immune Monitoring in the Setting of a Presurgical Clinical Trial

Bradley C. Carthon1, Jedd D. Wolchok5, 6, Jianda Yuan6, Ashish Kamat2, Derek S. Ng Tang1, Jingjing Sun1, Geoffrey Ku6, Patricia Troncoso3, Christopher J. Logothetis1, James P. Allison6,7,8, Padmanee Sharma1,4,6 Departments of 1Genitourinary Medical Oncology, 2Urology, 3Pathology, 4Immunology, The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas; 5Department of Medicine, 6Ludwig Center for Cancer Immunotherapy, 7Department of Immunology, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, New York; 8Howard Hughes Medical Institute, Chevy Chase, MD

Antygen - 4 cytotoksycznych limfocytów T (CTLA-4: CTL-associated antigen-4) jest hamującym immunomodulatorem występującym na limfocytach T (lfT). Pojawia się po aktywacji lfT. Blokada tego antygenu prowadzi do wzmocnienia odpowiedzi lfT-zależnej i indukuje odrzucenie guza nowotworowego w modelu zwierzęcym (myszy). Aktualnie prowadzone są badania kliniczne z użyciem blokady antygenu CTLA-4 jako immunoterapii różnych nowotworów złośliwych. Wstępne badania wykazały, że blokada CTLA-4 indukuje odpowiedź antynowotworową u pacjentów z czerniakiem, rakiem gruczołu krokowego oraz chłoniakiem. Blokada CTLA-4 prowadzi do wzrostu ilości limfocytów T CD4+ICOShi w tkance guza nowotworowego, co wydaje się korelować ze zwiększoną ilością tych komórek w krwi obwodowej pacjentów z guzem. W populacji limfocytów T CD4+ICOShi wyizolowanych z krwi obwodowej i tkanek guza wykazano istnienie subpopulacji komórek produkujących interferon IFN-ϒ i rozpoznających antygen guza nowotworowego NY-ESO-1. Autorzy przeprowadzili pierwsze przedoperacyjne badanie kliniczne z użyciem przeciwciał przeciwko CTLA-4 (Ipilmumab) na grupie 12 pacjentów (10 mężczyzn, 2 kobiety) z ograniczonym do narządu rakiem urotelialnym pęcherza moczowego (T1-T2, No, Mo) zakwalifikowanych do leczenia radykalnego. Celem badania była ocenatolerancji i możliwości terapeutycznych wymienionej wyżej immunoterapii. Dodatkowo analizowano profilim munologiczny pacjentów z krwi obwodowej i z tkanek guza nowotworowego celem identyfikacji potencjalnych biomarkerów przydatnych w klinice. Pacjenci zostali podzieleni na dwie grupy o równej liczebności (n=6), których leczono przeciwciałami anty-CTLA-4 w ilości odpowiednio 3 mg/kg/dawkę (średnio 2 dawki w odstępie 3-tygodniowym) i 10 mg/kg/dawkę (5 pacjentów - 2 dawki w odstępie 3-tygodniowym, 1 pacjent - 1 dawka). W większości przypadków leczenie operacyjne przeprowadzono po upływie czterech tygodni po otrzymaniu ostatniej dawki Ipilmumabu. Z uwagi na działania niepożądane leczenie radykalne odroczono w przypadku 2 pacjentów. Badaniu poddano próbki krwi obwodowej oraz tkanki guza nowotworowego. Na poszczególnych etapach badania zastosowano szereg metod badań immunologicznych, tj. barwienie fenotypowe ICOS i FOXP3, immunofluorescencję oraz badanie FISH. Wszyscy pacjenci leczeni przeciwciałami CTLA-4 wykazali mierzalny farmakodynamiczny, immunologiczny efekt charakteryzujący się zwiększoną ilością limfocytów T CD4+ICOShi w tkance guza nowotworowego i ogólnoustrojowym obrotem w krwi obwodowej (wzrost od 2- do 7-krotnego). U 8 chorych po terapii anty-CTLA-4 w badaniu histopatologicznym preparatu po leczeniu radykalnym stwierdzono niższy stopień zaawansowania procesu nowotworowego (staging). Dodatkowo u 4 pacjentów z dodatnią cytologią moczu i analizą FISH pod kątem raka, kontrolne wyniki badań (cytologia moczu i analiza FISH) po terapii anty-CTLA-4 były ujemne. Z działań niepożądanych związanych z podażą przeciwciał anty-CTLA-4 najczęściej obserwowano wysypkę i biegunkę. Dodatkowo, celem oceny, czy limfocyty T CD4+ICOShi mogą stanowić marker oceny skuteczności terapii przy użyciu przeciwciał anty-CTLA-4, autorzy dokonali retrospektywnej oceny badania kohortowego pacjentów z przerzutowym czerniakiem pod kątem korelacji pomiędzy ilością limfocytów T CD4+ICOShi a przeżywalnością pacjentów. Analiza badania wykazała większą ilość limfocytów T CD4+ICOShi utrzymującą się do 12 tygodni po leczeniu przeciwciałami anty-CTLA-4, co korelowało z lepszą przeżywalnością leczonych pacjentów. Autorzy badania podkreślają, że przedoperacyjna terapia przy użyciu przeciwciał anty-CTLA-4 jest bezpieczna i może być wykorzystana do oceny biologicznej ludzkiej odpowiedzi immunologicznej, co pozwoli w przyszłości na bardziej efektywne monitorowanie pacjentów z przerzutową postacią nowotworu.

Oprac. dr med. Kajetan Juszczak