Przegląd Urologiczny 2010/6 (64) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2010/6 (64) > Nadaktywny pęcherz moczowy - nowe możliwości...

Nadaktywny pęcherz moczowy - nowe możliwości terapeutyczne

Nadaktywny pęcherz moczowy (OAB) jest chorobą, na którą cierpi do 20% społeczeństwa w zależności od płci i wieku [1, 2]. Dlatego też trwają intensywne poszukiwania leku, który okaże się "złotym standardem" w leczeniu tej dolegliwości. Celem poszukiwań są również nowe postacie i inne drogi podania obecnie dostępnych substancji terapeutycznych, umożliwiające lepszą kontrolę stężenia substancji w surowicy krwi czy bardziej przyjazny sposób dawkowania z przedłużonym czasem uwalniania. Nie bez znaczenia pozostaje wysoka skuteczność bez przykrych działań niepożądanych. Obecnie szerokie zastosowanie mają leki antymuskarynowe, które działają przez różne typy receptorów muskarynowych (M1-M5). W ostatnich latach wprowadzono na polski rynek dwie nowe substancje z tej grupy: chlorek trospium (Spasmo-Lyt) oraz fesoterodynę (Toviaz). Ponadto trwają liczne badania kliniczne sprawdzające skuteczność innych substancji w likwidowaniu objawów OAB.

Chlorek trospium
Chlorek trospium to czwartorzędowa amina należąca do grupy leków o działaniu antycholinergicznym. Mechanizm działania tej substancji polega na zmniejszeniu napięcia spoczynkowego mięśni gładkich układu moczowego i przewodu pokarmowego. W wyniku tego dochodzi do rozluźnienia oraz zmniejszenia częstotliwości niekontrolowanych skurczów wypieracza pęcherza moczowego. Z przewodu pokarmowego chlorek trospium wchłania się jedynie w ok. 10%, maksymalne stężenie w surowicy krwi osiąga po ok. 5 godzinach, a okres półtrwania wynosi 18 godzin. Dotychczas nie poznano interakcji trospium z innymi lekami [3]. Ze względu na niską lipofilność zdolność przenikania bariery krew-mózg jest niewielka, a co za tym idzie objawy uboczne ze strony CUN (senność, zawroty głowy) występują znacznie rzadziej niż w przypadku innych leków antycholinergicznych. Trospium wydalane jest z moczem w niezmienionej postaci [4]. Skuteczność tego leku wykazano w licznych badaniach klinicznych. W randomizowanym badaniu klinicznym III fazy, w którym podawano dawkę 20 mg dwa razy dziennie wykazano, że po 12 tygodniach terapii trospium zmniejsza liczbę mikcji o 3 w ciągu doby, zwiększa objętość mikcji średnio o 35 ml oraz zmniejsza liczbę epizodów nietrzymania moczu z powodu parcia średnio o 2 na dobę. Sprawdzono również skuteczność dawki 60 mg stosowanej raz dziennie w tabletkach o przedłużonym działaniu. W tym przypadku skuteczność okazała się podobna, bez zwiększenia częstotliwości działań niepożądanych i ich nasilenia [3-5].

Fesoterodyna
Fesoterodyna jest nowym lekiem, a w zasadzie "pro-lekiem", który znalazł swoje miejsce w terapii pęcherza nadaktywnego. Na polskim rynku dostępny jest preparat Toviaz 4 mg i 8 mg. Fesoterodyna po podaniu doustnym jest błyskawicznie metabolizowana przez niespecyficzne esterazy surowicy krwi do aktywnego metabolitu 5-hydroksymetyl tolterodyny (5-HMT). Dzięki temu eliminuje się efekt pierwszego przejścia przez wątrobę, a tym samym nie obserwuje się zmniejszenia stężenia substancji czynnej, czyli 5-HMT, co u pacjentów, będących często w podeszłym wieku, ma duże znaczenie. Dodatkowo ok. 10% populacji rasy białej to osoby, u których tolterodyna jest nieskuteczna ze względu na uszkodzenie enzymu wątrobowego konwertującego ją do aktywnego metabolitu 5-HMT [6, 7]. W badaniach klinicznych porównujących skuteczność fesoterodyny i tolterodyny wykazano, że fesoterodyna skuteczniej redukuje takie objawy, jak parcia naglące, nietrzymanie moczu z parcia oraz zwiększa pojemność pęcherza moczowego. Występowanie i nasilenie objawów niepożądanych jest na tym samym poziomie jak w przypadku tolterodyny, choć jest on nieco wyższy niż w przypadku solifenacyny czy darifenacyny [6]. W badaniu klinicznym porównującym efektywność fesoterodyny i tolterodyny wykazano wyższą skuteczność tej pierwszej (p=0,005) w leczeniu OAB oraz nietrzymania moczu z parcia (p=0,017). Niestety, działania niepożądane w postaci suchości w jamie ustnej i zaparć występowały częściej u pacjentów leczonych fesoterodyną (odpowiednio 28% vs 16% i 5% vs 4%) [8].

Oksybutynina w żelu
Oksybutynina jest najstarszym lekiem z grupy leków antymuskarynowych. Ze względu na nieselektywne powinowactwo do wszystkich typów receptorów muskarynowych (M1-M5) powoduje, że objawy niepożądane występują najczęściej. Krótki okres półtrwania oksybutyniny sprawia, że konieczne jest jej stosowanie trzy, a nawet cztery razy na dobę. Dlatego obecnie sprawdza się możliwość podawania oksybutyniny drogą przezskórną. W Wielkiej Brytanii lek w postaci plastrów przyklejanych na skórę brzucha, ud i pośladków dostępny jest od 2005 roku [9]. Plaster uwalnia jedynie 3,9 mg oksybutyniny na dobę, stosuje się go dwa razy w tygodniu. W kilku badaniach klinicznych porównujących skuteczność tej drogi podania względem doustnej formy leku udowodniono znacznie lepszą tolerancję i słabiej nasilone objawy uboczne przy równie wysokiej skuteczności w łagodzeniu dolegliwości związanych z pęcherzem nadaktywnym. Problemem mogą być jedynie reakcje alergiczne skóry w miejscu przyklejenia plastra. W styczniu 2009 roku FDA zezwoliło na wprowadzenie na rynek nowej formy terapeutycznej oksybutyniny - w postaci 10% żelu (100 mg/1 g) do stosowania zewnętrznego. Żel po aplikacji wchłania się szybko i nie pozostawia tłustych plam na skórze. W 2009 roku opublikowano dane z randomizowanego badania klinicznego dotyczącego skuteczności oksybutyniny w żelu. Po 12 tygodniach leczenia wykazano, że liczba epizodów nietrzymania moczu z parcia u pacjentów leczonych oksybutyniną w żelu zmniejszyła się średnio o 3 na dobę w porównaniu do placebo (p<0,0001), liczba mikcji zmniejszyła się średnio o 2,7 na dzień (p=0,0017), a średnia objętość mikcji wzrosła o 21 ml (p=0,0018). Podrażnienia skóry obserwowane były jedynie w 5,4% przypadków, podczas gdy oksybutynina w plastrach powodowała objawy skórne nawet u 20% pacjentów [9, 10].

Antagoniści receptorów neurokinin
Substancja P należy do neurokinin, grupy neuropeptydów syntetyzowanych przez pierwszorzędowe wstępujące włókna nerwowe. Z trzech znanych dotychczas receptorów neurokinin substancja P największe powinowactwo wykazuje względem receptora NK-1 (in vitro) [11]. Badania immunohistochemiczne wykazały, że receptory NK-1 znajdują się zarówno w CUN, jak i na obwodzie, z największą koncentracją w rogach grzbietowych rdzenia kręgowego, prążkowiu, hipokampie, ciałach migdałowatych, pniu mózgu oraz w szpiku kostnym, komórkach nabłonka przewodu pokarmowego, płuc i pęcherza moczowego [12]. U chorych na idiopatyczną postać OAB wykazano znacznie większą koncentrację włókien zawierających substancję P niż w przypadku osób zdrowych [13]. W badaniach na modelach zwierzęcych stwierdzono, że antagoniści receptora NK-1 mogą zmniejszać napięcie wypieracza pęcherza moczowego [14]. Biorąc pod uwagę te właściwości prowadzono badania dotyczące skuteczności tych substancji w leczeniu OAB. W badaniach II fazy wykazano, że aprepitant, selektywny antagonista receptrów NK-1, istotnie, w porównaniu do placebo, zmniejszył nasilenie objawów OAB: częstotliwość mikcji -6,8% (95% CI, p=0,019) i nasilenie parć naglących (p=0,049) po 8 tygodniach leczenia [15]. Natomiast w randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo i tolterodyną badaniu klinicznym wykazano istotne statystycznie zmniejszenie nasilenia objawów OAB w porównaniu do placebo, natomiast tolterodyna w dawce 4 mg okazała się skuteczniejsza od serlopitantu stosowanego w różnych dawkach. Na podstawie tych wyników stwierdzono, że antagoniści receptorów NK-1 w monoterapii OAB nie wykazują się wyższą skutecznością niż leki obecnie stosowane i należy przeprowadzić dalsze badania oceniające ich skuteczność w terapii skojarzonej [12].

Prostanoidy
Prostaglandyny (PGs) i tromboksany (TXs) syntetyzowane są przez komórki urothelium i mięśnia wypieracza pęcherza moczowego przez cyklooksygenazę 1 i 2 (COX-1, COX-2) w odpowiedzi na różne czynniki chemiczne, fizyczne i mediatory zapalne. Potencjalnie są to substancje, które mogą mieć wpływ na napięcie spoczynkowe włókien wypieracza oraz mogą modulować neuroprzekaźnictwo zarówno w nerwowych drogach zstępujących, jak i wstępujących [16]. Leki z grupy niesterydowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) są znanymi inhibitorami cyklooksygenaz, wykazano ich skuteczność w zwiększaniu pojemności pęcherza moczowego i wydłużaniu przerw między mikcjami u szczurów [17]. Dzięki tym właściwościom podjęto próby leczenia objawów OAB za pomocą lexoprofenu, który zmniejszał częstotliwość nocnych mikcji u pacjentów z OAB. Podobnie antagonista receptora EP1 - ONO-8711 - podany dożylnie działał hamująco na aktywność czuciowych włókien wstępujących. Dzięki swoim właściwościom leki działające na szlaki metaboliczne prostanoidów przyciągnęły uwagę badaczy i obecnie prowadzone są randomizowane badania kliniczne sprawdzające ich przydatność w leczeniu pęcherza nadaktywnego.

Kinaza Rho
Aktywna kinaza Rho odpowiedzialna jest za fosforylację, a tym samym inaktywację fosfatazy miozyny powodującej zwiększenie wrażliwości włókien mięśni gładkich na stężenie jonów Ca2+. Ponadto kinazy Rho prawdopodobnie wpływają na kurczliwość wypieracza pęcherza moczowego również poprzez receptory muskarynowe M3 i neurokininowe NK-2 [18]. Hamowanie aktywności kinazy Rho przez substancję oznaczoną jako Y-27632 wywołało statystycznie istotne zmniejszenie objawów OAB u szczurów [19]. Znanych jest wiele inhibitorów kinazy Rho, które ze względu na nieselektywność i działanie na większość mięśni gładkich mają właściwości hipotensyjne. Dlatego też wydaje się, że identyfikacja substancji o wysokim stopniu selektywności, działającej jedynie w komórkach mięśnia wypieracza pęcherza moczowego, będzie miała przełomowe znaczenie w leczeniu OAB. Obecnie trwają badania kliniczne II fazy oceniające skuteczność substancji SR-240600 i TA-5538.

Selektywni agoniści receptora β3-adrenergicznego
W przypadku tej grupy terapeutycznej nadal prowadzone są badania kliniczne i obecnie nie ma na ich temat nowych danych dotyczących skuteczności leczenia OAB. Przedstawicielami tej grupy terapeutycznej są: mirabegron, (YM178), solabegron (GW427353), KUC-7483, L-796568, SR-58611.

Neurotoksyny
Zupełnie inną metodą leczenia OAB są substancje stosowane dopęcherzowo - we wlewach lub wstrzykiwane podśluzówkowo w ścianę pęcherza. Obecnie zastosowanie w terapii parć naglących mają dwie neurotoksyny: resiniferatoksyna i toksyna botulinowa. W przypadku resiniferatoksyny stosuje się wlewki o stężeniu 50-100 nM. Jednokrotne podanie leku łagodzi objawy choroby na okres od 3 do 8 miesięcy. Analiza skuteczności jej stosowania wykazała, że jest ona skuteczna w ponad 50% przypadków OAB opornego na standardowe leczenie [20]. Apostolidis i wsp. [21] wykazali, że podanie 50 nM toksyny w 100 ml roztworu znacznie zwiększało pojemność całkowitą pęcherza moczowego, pojemność odczucia parcia na mocz oraz znacznie zmniejszyło częstotliwość mikcji przez okres do 6 miesięcy. Natomiast podtyp A toksyny botulinowej stosuje się w terapii schorzeń urologicznych w dawkach 100, 200 i 300 j. Rozpuszczoną w fizjologicznym roztworze Na Cl toksynę, zwykle 200j, wstrzykuje się w ścianę pęcherza moczowego z wyłączeniem trójkąta pęcherza. Objętość pojedynczego wstrzyknięcia to ok. 1-1,5 ml. Skuteczność takiej terapii wynosi ponad 60%. Jedno podanie wystarczy, aby objawy ustąpiły na 7-9 miesięcy [22]. Trwają badania kliniczne potwierdzające skuteczność tych toksyn w leczeniu pęcherza nadaktywnego, jednak wydaje się, że ich rejestracja do terapii OAB jest jedynie kwestią czasu.

Podsumowanie
Pod lupą laboratoriów farmaceutycznych są również inne mechanizmy funkcjonowania i regulowania skomplikowanego, wielopiętrowego układu odpowiedzialnego za zgromadzenie i wydalania moczu. Badania mają również na celu znalezienie "słabych punktów", w które mogłyby "uderzyć" nowe substancje chemiczne, by wywołać pożądany efekt terapeutyczny. Potencjalnymi lekami mogącymi znaleźć zastosowanie w leczeniu OAB są substancje modulujące działanie kanałów potasowych (pinacidil, ZD6169, and NS309), analogi witaminy D3 (elocalcitol - BXL-628, III faza badań klinicznych) oraz substancje działające poprzez receptory opioidowe (DPI-221, nocyceptyna) [23-28]. Pozostaje jedynie mieć nadzieję, że będą one wkrótce dostępne dla pacjentów zmagających się z objawami pęcherza nadaktywnego. Szczególnie tych, którzy ze względu na przeciwwskazania do stosowania standardowych obecnie leków muskarynowych pozostają jak na razie poza zasięgiem medycyny.

dr n. med. Konrad Futyma
prof. dr hab. Tomasz Rechberger
II Katedra i Klinika Ginekologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie

Piśmiennictwo:

  1. Hesch K: Agents for treatment of overactive bladder: a therapeutic class review. Proc (Bayl Univ Med Cent) 2007, 20: 307-314.
  2. Maniscalco M, Singh-Franco D, Wolowich WR, Torres-Colón R: Solifenacin succinate for the treatment of symptoms of overactive bladder. Clin Ther 2006, 28: 1247-1272.
  3. Rudy D, Cline K, Harris R, Goldberg K, Dmochowski R: Multicenter phase III trial studying trospium chloride in patients with overactive bladder. Urology 2006, 67: 275-280.
  4. Dmochowski RR, Sand PK, Zinner NR, Staskin DR: Trospium 60 mg once daily (QD) for overactive bladder syndrome: results from a placebo-controlled interventional study. Urology 2008, 71: 449-454.
  5. Sand PK, Dmochowski RR, Zinner NR, Staskin DR, Appell RA: Trospium chloride extended release is effective and well tolerated in women with overactive bladder syndrome. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2009, 20: 1431-1438.
  6. Khullar V, Rovner ES, Dmochowski R, Nitti V, Wang J, Guan Z: Fesoterodine dose response in subjects with overactive bladder syndrome. Urology 2008, 71: 839-843.
  7. Chapple CR, Van Kerrebroeck PE, Jünemann KP, Wang JT, Brodsky M: Comparison of fesoterodine and tolterodine in patients with overactive bladder. BJU Int 2008, 102: 1128-1132.
  8. Herschorn S, Swift S, Guan Z, Carlsson M, Morrow JD, Brodsky M, Gong J: Comparison of fesoterodine and tolterodine extended release for the treatment of overactive bladder: a head-to-head placebo-controlled trial. BJU Int 2010,105: 58-66.
  9. Cartwright R, Cardozo L: Transdermal oxybutynin: sticking to the facts. Eur Urol 2007, 51: 907-914.
  10. Staskin DR, Dmochowski RR, Sand PK, Macdiarmid SA, Caramelli KE, Thomas H, Hoel G: Efficacy and safety of oxybutynin chloride topical gel for overactive bladder: a randomized, double-blind, placebo controlled, multicenter study. J Urol 2009, 181: 1764-1772.
  11. Mussap CJ, Geraghty DP and Burcher E: Tachykinin receptors: a radioligand binding perspective. J Neurochem 1993, 60: 1987-2009.
  12. Tara L. Frenkl, Haiyuan Zhu, Caberlotto L, Hurd YL, Murdock P et al.: Neurokinin 1 receptor and relative abundance of the short and long isoforms in the human brain. Eur J Neurosci 2003, 17: 1736-1746.
  13. Moore KH, Gilpin SA, Dixon JS, Richmond DH, Sutherst JR: Increase in presumptive sensory nerves of the urinary bladder in idiopathic detrusor instability. Br J Urol 1992, 70: 370-372.
  14. Quinn T, Collins C, Baird AW: Mechanisms of neurokinin A- and substance P-induced contractions in rat detrusor smooth muscle in vitro. BJU Int 2004, 94: 651-657.
  15. Green SA, Alon A, Ianus J, McNaughton KS, Tozzi CA, Reiss TF: Efficacy and safety of a neurokinin-1 receptor antagonist in postmenopausal women with overactive bladder with urge urinary incontinence. J Urol 2006, 176: 2535-2540.
  16. Sacco E, Pinto F, Bassi P: Emerging pharmacological targets in overactive bladder therapy: experimental and clinical evidences. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2008, 19: 583-598.
  17. Takagi-Matsumoto H, Ng B, Tsukimi Y, Tajimi M: Effects of NSAIDs on bladder function in normal and cystitis rats: a comparison study of aspirin, indomethacin, and ketoprofen. J Pharm Sci 2004, 95: 458-465.
  18. Wibberley A, Chen Z, Hu E, Hieble JP, Westfall TD: Expression and functional role of Rho-kinase in rat urinary bladder smooth muscle. Br J Pharmacol 2003, 138: 757-766.
  19. Rajasekaran M, Wilkes N, Kuntz S, E Albo M: Rho-kinase inhibition suppresses bladder hyperactivity in spontaneously hypertensive rats. Neurourol Urodyn 2005, 24: 295-300.
  20. Lazzeri M, Spinelli M, Zanollo A, Turini D: Intravesical vanilloids and neurogenic incontinence: ten years experience. Urol Int 2004, 72: 145-149.
  21. Apostolidis A, Gonzales GE, Fowler CJ: Effect of intravesical Resiniferatoxin (RTX) on lower urinary tract symptoms, urodynamic parameters, and quality of life of patients with urodynamic increased bladder sensation. Eur Urol 2006, 50: 1299-1305.
  22. Reitz A, Stöhrer M, Kramer G, Del Popolo G, Chartier-Kastler E, Pannek J, Burgdörfer H, Göcking K, Madersbacher H, Schumacher S, Richter R, von Tobel J, Schurch B: European experience of 200 cases treated with botulinum-A toxin injections into the detrusor muscle for urinary incontinence due to neurogenic detrusor overactivity. Eur Urol 2004, 45: 510-515.
  23. Darblade B, Behr-Roussel D, Oger S, Hieble JP, Lebret T, Gorny D, Benoit G, Alexandre L, Giuliano F: Effects of potassium channel modulators on human detrusor smooth muscle myogenic phasic contractile activity: potential therapeutic targets for overactive bladder. Urology 2006, 68: 442-448.
  24. Pandita RK, Persson K, Andersson KE: Effects of the K+ channel opener, ZD6169, on volume and PGE2-stimulated bladder activity in conscious rats. J Urol 1997, 158: 2300-2304.
  25. Morelli A, Squecco R, Failli P, Filippi S, Vignozzi L, Chavalmane AK, Fibbi B, Mancina R, Luciani G, Gacci M, Colli E, Francini F, Adorini L, Maggi M: The vitamin D receptor agonist elocalcitol upregulates L-type calcium channel activity in human and rat bladder. Am J Physiol Cell Physiol 2008, 294: C1206-1214.
  26. Nagasaka Y, Yokoyama O, Komatsu K, Ishiura Y, Nakamura Y, Namiki M: Effects of opioid subtypes on detrusor overactivity in rats with cerebral infarction. Int J Urol 2007, 14: 226-231.
  27. Lazzeri M, Calo G, Spinelli M, Guerrini R, Beneforti P, Sandri S et al.: Urodynamic and clinical evidence of acute inhibitory effects of intravesical nociceptin/orphanin FQ on detrusor overactivity in humans: a pilot study. J Urol 2001,166: 2237-2240.
  28. Lazzeri M, Calo G, Spinelli M, Malaguti S, Guerrini R, Salvadori S et al.: Daily intravesical instillation of 1 mg nociceptin/orphanin FQ for the control of neurogenic detrusor overactivity: a multicenter, placebo controlled, randomized exploratory study. J Urol 2006,176: 2098-2102.