Przegląd Urologiczny 2010/4 (62) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2010/4 (62) > 

BMC Cancer 2010; 7(10): 129-137

Opóźnienie wzrostu ludzkich komórek raka pęcherza moczowego przez zjawisko "downregulation" antygenu komórek macierzystych stercza jest związane z aktywacją immunologicznych szlaków sygnalizacyjnych

Growth delay of human bladder cancer cells by Prostate Stem Cell Antigen downregulation is associated with activation of immune signaling pathways

Emanuele Marra1, Paolo Uva1, Valentina Viti1, Valeria Simonelli3, Eugenia Dogliotti3, Emanuele De Rinaldis4, Armin Lahm1, Nicola La Monica1, Alfredo Nicosia2, Gennaro Ciliberto1 and Fabio Palombo1 1 Istituto di Ricerche Biologia Molecolare P. Angeletti (IRBM), Via Pontina Pomezia (Rome) Italy 2 Okairos, Via dei Castelli Romani Pomezia (Rome) Italy 3 Istituto Superiore di Sanità (ISS), Viale Regina Elena (Rome) Italy 4 Breakthrough Breast Cancer Research Unit, King's College London, UK

Antygen komórek macierzystych stercza (Prostate Stem Cell Antigen - PSCA) występuje w raku stercza, high-grade PIN (Prostatic Intraepithelial Neoplasia), pierwotnych guzach androgenozależnych i hormonoopornych przerzutach odległych. Istnieje dodatnia korelacja pomiędzy poziomem PSCA a stopniem złośliwości Gleasona, wielkością guza i wznową biochemiczną. Ponadto, zwiększoną ekspresję PSCA stwierdza się w przerzutach kostnych oraz w przypadku raka trzustki i pęcherza moczowego. PSCA jest potencjalnym celem terapii przy użyciu przeciwciał monoklonalnych w badaniach na zwierzętach oraz w badaniach klinicznych (I faza) na grupie pacjentów z rakiem stercza. Mimo to biologiczna rola PSCA w rozwoju i wzroście guza pozostaje niewyjaśniona. Wiadomo, że białka należące do rodziny Ly6 (m.n. PSCA, CD59) odgrywają pewną rolę w przekaźnictwie komórkowym związanym z różnicowaniem limfocytów w grasicy, ich dojrzewaniem i aktywacją. CD59 (Membrane Inhibitor of Reactive Lysis - MIRL) przeciwdziała lizie komórki mediowanej komplementem. Występuje również na komórkach nowotworowych, gdzie może wyłączać przeciwnowotworową odpowiedź układu immunologicznego.

Autorzy pracy podjęli próbę oceny udziału stopnia ekspresji PSCA w procesie wzrostu i żywotności komórek guza nowotworowego. Analizowano wpływ zmniejszonej ekspresji genu PSCA na żywotność i wzrost komórek raka pęcherza moczowego. Biologiczna rola ludzkiego PSCA została oceniona na podstawie analizy interferencji RNA i mikromacierzy DNA. Dodatkowo farmakologiczna kontrola nadekspresji genów została oceniona za pomocą lentiwirusowego dostarczania shRNA. Badania przeprowadzono na hodowlach komórkowych (293T i SW780) oraz na grupie myszy CD1(-), którym implantowano zawiesinę komórek SW780-shPSCA. Wyniki wykazały korelację pomiędzy ekspresją PSCA a wzrostem guza. Zjawisko "downregulation" - ujemnego sprzężenia zwrotnego ekspresji PSCA, było związane z redukcją proliferacji komórek w wa-runkach in vitro i in vivo. Zjawisko "downregulation" PSCA aktywuje liczne szlaki transmisyjne kontrolujące kluczowe funkcje immunologiczne. Aktywację szlaku transmisyjnego INFα/β obserwowano w grupie zwierząt po implantacji komórek guza SW780-shPSCA, w porównaniu z grupą kontrolną. Analiza PCR wykazała nadekspresję genów INFα/β. Aktywacja szlaku INFα/β prowadzi do redukcji wzrostu guza nowotworowego, co jest zgodne z wcześniejszymi badaniami przy użyciu rekombinowanego interferonu alfa (INFα). PSCA jako białko obronne może uczestniczyć w śródkomórkowej transmisji regulowanej receptorem INFα/β. Autorzy podkreślają, iż wyniki badania po raz pierwszy wskazują na wzajemną zależność pomiędzy poziomem PSCA a wzrostem guza i sugerują przeciwdziałanie PSCA naturalnej odpowiedzi immunologicznej.

Oprac. dr med. Kajetan Juszczak



2010 ASCO Annual Meeting Proceedings, General Poster Session

Rak nerkowokomórkowy u 80-latków. Analiza z użyciem bazy danych SEER

Renal cell carcinoma in octogenarians: Comprehensive analysis using the SEER database

N.J. Hellenthal, M.H. Hayn, H.L. Kim, W. Underwood III, T. Schwaab; Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY; Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA

Istnieje niewiele danych na temat wyników klinicznych u 80-latków poddanych zabiegom chirurgicznym z powodu raka nerkowokomórkowego (RCC). Celem tego opracowania było ustalenie przeżycia całkowitego i specyficznego dla nowotworu u starszych chorych poddanym zabiegom nerkooszczędnym i radykalnej nefrektomii. Używając bazy danych SEER (baza danych obejmująca przeżycia, epidemiologię i wyniki końcowe) zidentyfikowano60693chorych,którzy od roku 1988 do 2005 zostali poddani radykalnej nefrektomii lub zabiegowi nerkooszczędnemu z powodu RCC. Chorzy zostali podzieleni na dwie grupy: do 79. i od 80. roku życia. Następnie stworzono podgrupy z uwzględnieniem wyżej wymienionych zmiennych. Na podstawie testów Chi-kwadrat i Kaplana-Meyera ustalono różnicę pomiędzy kohortami w zakresie techniki zabiegowej oraz przeżycia całkowitego i specyficznego dla nowotworu. W badanej grupie 4227 pacjentów (7,5%) przekroczyło 80. rok życia. Te osoby chętniej niż młodsi pacjenci byli kwalifikowani do radykalnej nefrektomii (92% do 87%, p<0,0001). Przy średnim okresie obserwacji 37 miesięcy (0-215 miesięcy) w grupie pacjentów młodszych i 27 miesięcy (0-203 miesięcy) w grupie osób starszych, większą śmiertelność zarówno całkowitą (HR 2,32, 95% Cl 2,22-2,24, p<0,001), jak i specyficzną dla nowotworu (HR1, 33, 95%Cl1, 23-1,43, p<0,001) stwierdzono w drugiej grupie. Jednak u chorych powyżej 80. roku życia śmiertelność z powodu RCC była mniejsza od śmiertelności ogólnej. Te różnice w specyficznym dla raka przeżyciu rozciągają się na poszczególne stopnie zaawansowania, z wyjątkiem pT4 i M1. W grupie 80-latków śmiertelność z powodu RCC u chorych, którzy przebyli zabieg nerkooszczędny była 2,56 razy mniejsza w porównaniu do pacjentów po radykalnej nefrektomii (95%, Cl 0,26-0,60, p<0,001). Pomimo że 80-latkowie mniej chętnie decydowali się na zabieg nerkooszczędny, mieli wyższe przeżycie całkowite i specyficzne dla nowotworu w porównaniu do tych, którzy przebyli radykalną nefrektomię. Natomiast lepsze efekty w zakresie przeżycia (całkowitego i specyficznego dla nowotworu) po nefrektomii radykalnej zaobserwowano w grupie młodszych badanych. Dane te powinny być brane pod uwagę przy leczeniu raka nerki u starszych chorych.

Oprac. lek. med. Maciej Rzepecki



Kongres Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej - 2010 Chicago, USA

Przewidywanie śmierci z powodu raka stercza. Czy odpowiedzialny jest za to rak stercza?

Predicting prostate-cancer - specificdeath: Isitinthecancer?

Ayala GE, Miles BJ, Freund CT, Li R, Frolov A, Ittmann M, Kadmon D, Scardino PT, Wheeler T, Rowley D Baylor College of Medicine, Houston, TX Department of Urology, The Methodist Hospital, Houston, TX Department of Patology, Baylor College of Medicine, Houston, TX Veterans Affairs Medical Center, Houston, TX Memorial Sloan - Kettering Cancer Center New York, NY

Istnieją bazy danych umożliwiające prześledzenie zmian markerów tkankowych i przewidywanie śmiertelności chorych z powodu raka stercza. W tym badaniu przeanalizowano retrospektywnie w okresie15-letnim grupę chorych z pełną oceną kliniczną i patologiczną. Zmiany markerów tkankowych obserwowano przez 10 lat.

Metoda

Grupę chorych podzielono w zależności od rodzaju markerów tkankowych istotnych dla rozwoju raka stercza: grupa po analizie mikromacierzy DNA (640 chorych) oraz grupa markerów tkankowych znaczonych immunohistochemicznie. Analizy przeprowadzono w tkance raka stercza i tkance łagodnego rozrostu stercza, używając standaryzowanych metod. Przekroje tkankowe zamieniono na obraz cyfrowy, a następnie oceniono ilościowo, używając wskaźnika ekspresji jądrowo-cytoplazmatycznego oraz formy markerów nieaktywne i po aktywacji fosforelacją. Lista markerów tkankowych obejmuje: markery proliferacji (Ki- 67) i apoptozy (TUNEL i Caspase-3), szlaków ochronnych komórki (AKT, SKP-2, GSK, FHKR, p27, PTEN, PIM2, C-MYC, FRAT, PKC i NfkB), regulacji hormonalnej: DAX1, AR, ER, REG Gamma i SRC1, 2, 3. Macierz międzykomórkowa była oceniona przy użyciu stopnia reaktywności macierzy (RSG), wielkości nacieku okołonerwowego (PNI), Caveolin, FGF4 i ps20. Dokonano ponad 250 analiz wzajemnych zależności.

Wyniki

W wieloczynnikowej analizie zależności kliniczno-patologicznych wykazano, że naciek na pęcherzyki nasienne oraz stopień Gleasona są znamiennymi czynnikami prognostycznymi śmierci z powodu raka stercza. Gdy analizowano w tym modelu statystycznym markery tkankowe, tylko 3 z nich było niezależnym czynnikiem prognostycznym śmierci z powodu raka stercza: RSG, PNI i REG w tkance nienowotworowej.

Wnioski

Jest to pierwsze badanie oceniające dużą ilość markerów tkankowych w zależności od zgonu z powodu raka stercza. Wyniki sugerują, że mikrośrodowisko guza determinuje, czy chory umrze z powodu raka stercza. We wcześniejszych badaniach podstawowych wykazano, że mikrośrodowisko może promować rozwój guza (macierz lub otoczenie nerwów). Podejrzewa się, że wynika to ze zmienności genetycznej gospodarza, która określa zdolność do odpowiedzi immunologicznej organizmu. Zdolność do przewidywania wystąpienia spowodowanego rakiem zgonu może leżeć w badaniach nad gospodarzem i jego odpowiedzią tkankową na guza, a nie w badaniu samego raka.

Oprac. dr n. med. Tomasz Drewniak