| ||||||||
Zastosowanie finasterydu w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowegoŁagodny rozrost gruczołu krokowego (benign prostatic hyperplasia - BPH) jest procesem progresywnym. Skutkiem postępu choroby jest między innymi powiększanie się objętości stercza i z upływem czasu zmniejszanie przepływu cewkowego [1]. Rozrostowi stercza towarzyszą objawy ze strony dolnych dróg moczowych (lower urinary tract symptoms - LUTS), wzrasta ryzyko zatrzymania moczu oraz konieczność leczenia chirurgicznego [2]. Gruczoł krokowy reaguje na działanie androgenów przez całe życie organizmu ludzkiego, a enzym steroidowy 5-alfa-reduktaza związany z błoną komórkową przekształca wolny testosteron (T) w biologicznie aktywną formę - dwuhydrotestosteron (DHT). Niezależnie od procesów starzenia się organizmu stężenie receptorów androgenowych w sterczu zachowuje wysoki poziom (tłumaczy to wzrost objętości gruczołu krokowego niezależnie od obniżania stężenia T) [3]. W leczeniu farmakologicznym BPH zasadnicze miejsce mają dwie grupy leków: adrenolityki alfa-1 oraz inhibitory 5-alfa-reduktazy. Najdłużej stosowanym preparatem drugiej z wymienionych grup jest finasterydora z później wprowadzony dutasteryd. Leki te wpływają na przemianę hormonalną T, blokując jego przekształcenie w formę aktywną biologicznie w komórkach gruczołu krokowego w wyniku blokowania enzymu 5-alfa-reduktazy. 5-alfa-reduktaza występuje w kilku formach izoenzymów - między innymi lizoform typu 1 i typu 2. Finasteryd hamuje działanie izoenzymu typu 2 (dutasteryd jest inhibitorem obu typów) [4]. Finasteryd (N-(1,1-dimetyloetylo) -3-oxo -4-aza -5alfa-androst -1-ene-17 beta-karboksyamid) należy do klasy 4-azasteroidów, które są silnymi inhibitorami 5-alfa-reduktazy testosteronu. Jest on "czystym" inhibitorem nie wykazującym faktycznie żadnego powinowactwa do receptorów androgenowych. Biodostępność finasterydu podanego w dawce 5mg wynosi około 80%. Posiłek nie wpływa na wchłanianie leku. Stężenie finasterydu w osoczu jest proporcjonalne do dawki po pojedynczym doustnym podaniu od 5 do 50 mg. U ochotników w wieku ≥ 70 lat po podaniu finasterydu w dawce dziennej 5mg przez 17 dni za obserwowano wolniejszą eliminację leku w porównaniu z grupą młodszych osób (45-60 lat). Finasteryd ma dużą objętość dystrybucji tkankowej. Wiązanie z białkami osocza wynosi 90% w zakresie stężeń od 0,02 do 2 μg/L i nie ulega zmianie u chorych z upośledzoną funkcją nerek. Finasteryd jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie przy udziale procesów oksydacyjnych oraz eliminowany z kałem i moczem. Chorzy z umiarkowanym i ciężkim upośledzeniem funkcji nerek wykazują zmniejszone wydalanie z moczem radioaktywnie znakowanego finasterydu, korelujące ze stopniem niewydolności nerek [5]. Kliniczną wartość finasterydu poraz pierwszy wykazano w serii podwójnie ślepych badań fazy II z użyciem placebo, w których mężczyznom z objawami BPH podawano dawki od 2,2 do 40 mg dziennie lub od 5 do 80 mg dziennie przez okres do 24 tygodni. W wieloośrodkowych podwójnie ślepych badaniach podawano finasteryd pod kontrolą placebo przez 2 lata u 347 chorych z BPH w dawce 5 mg dziennie. Stwierdzono istotną statystycznie poprawę w zakresie ustępowania objawów (używając skali Boyarskiego) oraz zmniejszenie objętości zalegającego moczu. Maksymalne tempo przepływu moczu pogorszyło się w grupie placebo, natomiast u chorych leczonych finasterydem istotnie się poprawiło. Wartość średnia masy gruczolaka w grupie leczonej zmniejszyła się o 19% w przeciwieństwie do grupy placebo, w której wzrosła o 12% (p ≤ 0,01). Stwierdzono dobrą tolerancję leku i występowanie niewielkiej liczby objawów niepożądanych. Leczenie finasterydem uznano za wartościową metodę leczenia chorych z BPH, którą można uważać za odwrócenie naturalnego przebiegu choroby [5]. Liczne kolejne badania kliniczne dowiodły, poza obniżeniem stężenia DHT w sterczu, obniżenia również stężenia w surowicy krwi swoistego antygenu sterczowego PSA do 50% po 6 miesiącach terapii. U chorych na BPH stwierdzono zmniejszenie udziału komponentu statycznego przeszkody BPO (benign prostatic obstruction) i ryzyka ostrego AUR (acute urinary retention) zatrzymania moczu (konieczności leczenia chirurgicznego), a także krwiomoczu (hamowana jest proliferacja mikrokrążenia w wyniku zmniejszenia produkcji czynnika naczyniowego wzrostu śródbłonka - VEGF) [6]. W licznych badaniach, w tym również PLESS (Proscar Long Term Efficacy and Safety Study), dowiedziono, iż wielomiesięczna kuracja wpływa na zmniejszenie DHT o 60-70% oraz objętości gruczolaka stercza o 20-30%. Poprawia się też tempo maksymalnego przepływu cewkowego od 1,3 do 1,6 ml/s. Największą skuteczność stwierdzono u chorych z objętością stercza powyżej 31 ml, PSA powyżej 1,6 ng/ml, tempem przepływu maksymalnego poniżej 10,6 ml/s, zaleganiem moczu po mikcji powyżej 39 ml oraz u chorych w wieku ponad 62 lata [7]. W licznych też badaniach klinicznych dowiedziono, iż w terapii skojarzonej blokerami 5-alfa-reduktazy (np. finasteryd) oraz adrenolitykami alfa 1 uzyskuje się korzystniejsze efekty w porównaniu z monoterapią. Te grupy leków stosowane razem działają synergistycznie. Udowodniono ich skuteczność na podstawie wyników 7-letnich badań MTOPS (Medical Therapy of Prostatic Symptoms). U 3047 pacjentów stosowano finasteryd w dawce 5mg/dobę z doksazosyną w dawce 4 mg lub 8 mg/dobę. Okazało się, że terapia skojarzona skuteczniej zapobiega progresji objawów klinicznych BPH w porównaniu z monoterapią tymi lekami. Zapobiega też takim następstwom choroby, jak całkowite zatrzymanie moczu i konieczność leczenia chirurgicznego. Udowodniono również, że ryzyko progresji BPH, częstość występowania zatrzymania moczu i konieczność leczenia chirurgicznego zwiększają się proporcjonalnie do wzrostu stężenia PSA oraz objętości stercza [8]. U mężczyzn z małym gruczolakiem i niskim stężeniem PSA istnieje znikome ryzyko progresji LUTS, zatrzymania moczu lub leczenia operacyjnego. Jest to kategoria chorych kwalifikująca się domonoterapii adrenolitykiem alfa 1. U chorych na BPH z uciążliwymi objawami, dużym gruczolakiem i wyższymi wartościami stężenia PSA powinno się włączyć terapię skojarzoną - inhibitor 5-alfa-reduktazy i adrenolityk alfa 1 [9]. W leczeniu skojarzonym adrenolityk alfa 1 łagodzi dolegliwości do chwili ustąpienia niedrożności preparatem z grupy inhibitorów 5-alfa-reduktazy. Po zmniejszeniu objętości stercza i poprawie w zakresie objawów - LUTS, w efekcie leczenia skojarzonego, jest możliwa monoterapia. Finasteryd zmniejsza progresję objawów, ryzyko ostrego zatrzymania moczu i leczenia chirurgicznego [9, 10, 11]. Zgodnie z uaktualnionymi w 2003 roku zaleceniami AUA (American Urological Association) finasteryd jest skutecznym lekiem cechującym się bezpiecznym stosowaniem w leczeniu LUTS wynikającego z BPH. Jest natomiast nieskuteczny w łagodzeniu objawów niedrożności dolnych dróg moczowych u chorych bez powiększenia gruczołu krokowego. Działania niepożądane dotyczą funkcji seksualnych - obniżenia popędu płciowego, zaburzeń wytrysku i wzwodu. Zaburzenia te są odwracalne [12]. Skuteczność terapii skojarzonej udowodniono też w badaniu PREDICT (Prospective Europen Doxazosin and Combination Therapy) oraz badaniu SMART (Symptom Management After Reducing Therapy), tj. badaniach kuracji skojarzonej - dutasterydu z tamsulosyną [13, 14, 15, 16, 17]. Niezależnie do opublikowanych przez grupę (MTOPS) przez licznych autorów [18, 19] wyników długoterminowych efektów stosowania doksazosyny i finasterydu ,w Polsce również opublikowano doświadczenia własne [20, 21 ]. Ponadto przedstawiono wyniki własne odległe, tj. po 3 latach leczenia skojarzonego tamsulosyną i finasterydem[22]. W badaniu PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial), rozpoczętym w 1993 roku (18 882 pacjentów otrzymywało finasteryd lub placebo przez 7 lat), opisano warianty genu kodującego 5-alfa-reduktazę (5AR), które powodowały niskie stężenie DHT i sugerowały zmniejszenie ryzyka raka stercza (CaP) [23]. W badaniu REDUCE zastosowano dutasteryd - inhibitor 5AR typów 1 i 2 [24]. Autorzy badania PCPT w 2006 roku stwierdzili, że finasteryd znacznie zwiększa możliwość wykrycia CaP za pomocą oznaczania PSA [25]. Czułość badania "per rectum" (digital rectal examination - DRE) w wyniku stosowania finasterydu poprawiła się i wzrosła z 16,7% do 21,3% (p=0,015) [26]. Ponadto autorzy badania ocenili wpływ finasterydu na ryzyko HGPIN (high grade prostate intraeepithelial neoplasia). Aktualizowano dane 4886 mężczyzn otrzymujących placebo i 4568 stosujących finasteryd. Stwierdzono, iż ryzyko HGPIN zmniejszyło się z 570 (11,7%) przypadków w grupie placebo do 420 (9,2%) w grupie stosującej finasteryd (p<0,001)[27]. Oceniano też wpływ finasterydu na jakość życia i sprawność seksualną [28]. Okazało się, że finasteryd ma wpływ nieznaczny i wpływ ten maleje z czasem przyjmowania leku. W badaniu PCPT wykazano też redukcję ryzyka CaP o 24,8%, ale wzrost częstości występowania CaPHG u chorych przyjmujących finasteryd. Zwiększoną wykrywalność CaP tłumaczono zmniejszeniem objętości gruczołu krokowego [29, 30]. Jest możliwe, że większa wykrywalność raka wysokiego stopnia wynikała z połączenia testów o większej czułości (PSA i DRE) i dokładniejszej oceny stopnia zaawansowania raka na podstawie biopsji (zmniejszenie objętości stercza o ok. 25% podczas stosowania finasterydu). Błędy wynikające z metod wykrywania raka i pobierania próbek w przypadku stosowania finasterydu wyjaśniły zwiększone ryzyko CaP wysokiego stopnia [31, 32]. Wnioski ostateczne z badania PCPT stanowią, że finasteryd zmniejsza ryzyko CaP, a skala redukcji zawiera się w przedziale 25-30% przy równoczesnym odnotowaniu zmniejszenia ryzyka wystąpienia HGPIN. Odsetek działań niepożądanych dotyczących sfery seksualnej jest niski i klinicznie nieistotny w oparciu o ocenę jakości życia. W grupie stosującej finasteryd stwierdzono niewielki wzrost przypadków ginekomastii. Stwierdzono też, że finasteryd poprawia mikcję i zmniejsza ryzyko innych powikłań związanych z BPH [33]. W podsumowaniu wartości finasterydu należy podkreślić, że oprócz chemoprewencji CaP wielu mężczyzn stosuje ten lek z powodu dolegliwości związanych z BPO oraz łysieniem typu męskiego. Finasteryd jest skuteczny i bezpieczny w leczeniu LUTS/BPH. Zmniejsza ryzyko wystąpienia AUR i konieczność interwencji chirurgicznej. Efekty są większe proporcjonalnie do powiększonej objętości stercza i stężenia PSA w osoczu krwi. Do działań niepożądanych należą zaburzenia wzwodu i ginekomastia (była o 2-4% wyższa w porównaniu do grupy placebo) oraz zmniejszenie objętości ejakulatu z obniżeniem popędu płciowego [34]. dr hab. n. med. Sławomir Dutkiewicz, prof. nadzw. Piśmiennictwo:
|
