| ||||||||
Śródmiąższowe zapalenie pęcherza moczowego - kierunki leczeniaBól, a szczególnie ból, który powstaje na tle jałowego procesu zapalnego, w wielu przypadkach ma tzw. tło neurogenne. Zapalenie neurogenne, przebiegające z aktywacją włókien czuciowych, było opisywane w wielu tkankach i narządach, np. w skórze, stawach, oku, drogach oddechowych. Sugeruje się, że może ono odgrywać znaczną rolę w patofizjologii astmyoskrzelowej, zapalenia stawów czy migreny [Mayer E.A. i wsp., 1988]. Mechanizm tego zapalenia, w dużym uproszczeniu, sprowadza się do tego, że włókna czuciowe podejmują funkcje eferentne i na zakończeniach nerwowych wydzielane są mediatory procesu zapalnego, takie jak SP, CGRP, neurokininy, czy też autakoidy [Wesselmann U., 2001]. Zapalenie neurogenne charakteryzuje się zaczerwienieniem tkanki (w następstwie poszerzenia naczyń), jej obrzękiem (w następstwie wzmożonej przepuszczalności ścian naczyń) oraz przeczulicą (w następstwie wzmożonej aktywacji włókien czuciowych). Sytuacja taka odpowiada sytuacji obserwowanej w przypadku zespołu bolesnego pęcherza [Wesselmann U. i wsp., 2001]. Zapalenie neurogenne niekoniecznie musi być przyczyną powstania choroby, ale jest wyrazem mechanizmu adaptacyjnego danej tkanki czy narządu do szkodliwych bodźców (zewnętrznych i wewnętrznych). Zapalenie neurogenne i wywoływana przez nie plastyczność w zakresie unerwienia aferentnego może być przyczyną tzw. bólu udzielonego. To tłumaczyłoby, dlaczego w przypadku ZBP (zespołu bolesnego pęcherza), nawet po usunięciu pęcherza pozostają dolegliwości bólowe w obrębie miednicy mniejszej. Wydaje się, że mechanizm rozwoju ZBP/IC (zespołu bolesnego pęcherza/zapalenia śródmiąższowego pęcherza?) przedstawia się następująco. Po wstępnym uszkodzeniu nabłonka pęcherza dochodzi do rozwoju tzw. samonapędzającego się procesu zapalnego. Aby proces zapalenia neurogennego trwał nadal, nie są już potrzebne bodźce zewnętrzne, albowiem poszczególne komponenty tego procesu pobudzają się wzajemnie. Ponieważ wykazano, że obwodowy proces zapalny toczący się w pęcherzu moczowym prowadzi do generowania impulsacji odśrodkowej z rdzenia kręgowego, ZBP/IC można zaklasyfikować jako nerwowo-mięśniową dysfunkcję pochodzenia neurogennego [Sluka K.A., 1996]. Na podstawie powyższych danych możliwy wydaje się następujący schemat powstawania i rozwoju ZBP/IC. Po aktywacji urotelium przez bodziec zewnętrzny, którym może być infekcja bakteryjna, mikrouraz (np. w przebiegu kamicy), zaburzenia immunologiczne czy wreszcie nadmiar katecholamin i sterydów nadnerczowych wydzielanych w odpowiedzi na stres [Klausner A.P. i wsp., 2004; Theoharides T.C., 2004], dochodzi, w sprzyjającej sytuacji, do pobudzenia receptorów w urotelium, a następnie do aktywacji włókien czuciowych. Na poziomie rdzenia kręgowego wzmożona impulsacja aferentna może wywołać przełamanie tzw. procesu bramkowania (nieprzepuszczania impulsów antydromowych). Impulsacja antydromowa wyzwala wydzielanie mediatorów zapalenia (neuropeptydów), które aktywują komórki mioepitelialne w urotelium. Dochodzi do degranulacji komórek tucznych, wydzielania przez nie dalszych mediatorów procesu zapalnego i w konsekwencji do zmian w zakresie unerwienia aferentnego (rozwój unerwienia patologicznego, ekspresja nowych receptorów) [Elbadawi A., 1997]. Wszystko to prowadzi do zmiany przepuszczalności urotelium, które jest w tym momencie wrażliwe nie tylko na bodźce patologiczne, ale również na bodźce fizjologiczne (które w normalnych warunkach nie wywołują aktywacji receptorów czuciowych urotelium). Tymi bodźca-mi mogą być np. zmiana temperatury, niektóre przyprawy, zmiana pH moczu, niewielka ilość bakterii (niebędąca w stanie wywołać zakażenia dróg moczowych, ale wywołująca pobudzenie receptorów), zmiany środowiska hormonalnego [Erickson D.R., 1999]. Na tym etapie nie jest już więc potrzebna stymulacja patologiczna z zewnątrz, a stan zapalny jest podtrzymywany i rozwija się kaskadowo na podstawie wymienionych procesów. Liczne badania wykazały, że w przypadku zespołu bolesnego pęcherza/zapalenia śródmiąższowego pęcherza (ZBP/IC) mamy do czynienia z głębokimi zmianami ilościowymi oraz jakościowymi w obrębie unerwienia pęcherza moczowego, zwłaszcza w urotelium i warstwie podśluzowej. Prawdopodobna jest hipoteza tzw. zapalenia neurogennego pęcherza jako przyczyny sprawczej ZBP/IC. Z drugiej strony nie wydaje się, że takie same zmiany są obecne u wszystkich chorych. Może to zależeć od stadium rozwoju choroby, a także od różnego wpływu czynników egzo- i endogennych (leki, hormony, czynniki wzrostu, elementy odpowiedzi immunologicznej). To wszystko sprawia, że trudno jest ustalić jednolity obraz neurohistopatologiczny dla tego schorzenia. Tradycyjnie badania histopatologiczne są wykorzystywane do potwierdzenia danego rozpoznania, ale coraz częściej właśnie w oparciu o wyniki tych badań podejmowana jest decyzja o sposobie leczenia (np. w przypadku nowotworów). ZBP/IC jest obecnie rozpoznawane jako schorzenie „z wykluczenia” innych stanów patologicznych, mogących prowadzić do wystąpienia takich objawów, jak ból, parcia naglące, częstomocz. Jest to logiczne podejście, zważywszy na brak jednorodnego obrazu tej choroby. Ale być może należy zmienić to podejście i zastosować bardziej indywidualne postępowanie w odniesieniu do każdego przypadku. Jak wspomniano we wstępie, pomimo że badanie histopatologiczne nie jest wymagane do rozpoznania ZBP/IC, ponad połowa urologów wykonuje biopsje pęcherza u pacjentów z podejrzeniem tego schorzenia. Czego należy poszukiwać w wycinku pobranym z pęcherza moczowego Wydaje się, że zamiast próby ustalenia jednolitych kryteriów rozpoznania histopatologicznego, można próbować określić charakter i rodzaj zmian występujących u danego pacjenta. Oprócz określenia stopnia nacieku z komórek tucznych (co zresztą jest wykorzystywane w diagnostyce ZBP/IC) można też określić rodzaj zmian w unerwieniu pęcherza moczowego, a następnie podjąć próbę selektywnej modulacji takiego unerwienia. Modulacja taka w chwili obecnej jest już możliwa. Można ją wywołać stosując neuromodulację implantami wszczepianymi do korzeni krzyżowych rdzenia bądź też działając bardziej obwodowo (na poziomie pęcherza) i wykorzystując w tym celu neurotoksyny. Neurotoksyny działające na receptor waniloidowy (TRPV) Era neurotoksyn w urologii rozpoczęła się od prac opublikowanych przez de Groata, w których wykazał on istnienie tzw. włókien C-reaktywnych, odpowiedzialnych za reorganizację odruchu mikcji po urazie rdzenia kręgowego. To odkrycie dało początek zastosowaniu selektywnej wobec włókien C neurotoksyny - kapsaicyny. Badania nad receptorem waniloidowym doprowadziły do odkrycia, że jest to receptor o charakterze kanału jonowego. Stwierdzono, że kapsaicyna, działając za pośrednictwem receptora waniloidowego (TRPV1), powoduje najpierw pobudzenie aferentnych włókien typu C, co oczywiście nasila parcie naglące oraz wzmaga czucie bólu, a następnie dopiero dochodzi do neurolizy i porażenia czucia. To spowodowało poszukiwania innej neurotoksyny, pozbawionej działania pobudzającego. Okazała się nią resiniferatoksyna, która będąc 1000-krotnie silniejsza od kapsaicyny działa tylko w mechanizmie porażenia i neurolizy. Resiniferatoksyna znalazła zastosowanie w leczeniu neurogennej i nieneurogennej nadaktywności wypieracza oraz w leczeniu śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego. Niestety, po fali entuzjazmu nad zastosowaniem resiniferatoksyny, ostatnio opublikowane wyniki randomizowanych podwójnie ślepych kontrolowanych przez placebo badań oceniających skuteczność resiniferatoksyny w nadaktywności pęcherza wykazano brak przewagi resiniferatoksyny nad placebo. Wyniki te są sprzeczne z danymi podawanymi przez Cruz i wsp. (2004), de Seze i wsp. (2006) oraz przez Radziszewskiego i wsp. (2005), niemniej jednak wymagają powtórnego przeanalizowania wskazań i metodyki podawania resiniferatoksyny. Resiniferatoksyna ma za zadanie porażenie patologicznie reagujących włókien czuciowych (np. włókien C u chorych po urazie rdzenia). W związku z tym jej stosowanie w przypadku idiopatycznej nadaktywności wypieracza ma ograniczone uzasadnienie. Należy pamiętać, że resiniferatoksyna oraz kapsaicyna nie mają obecnie statusu substancji leczniczej. W związku z tym ich stosowanie może odbywać się tylko w ramach eksperymentów medycznych, po uzyskaniu zgody Komisji Bioetycznej. Przeciwwskazania: zakażenie dróg moczowych, odpływ pęcherzowo-moczowodowy. Badania przed zabiegiem podania toksyny: badanie ogólne moczu, posiew moczu, cystografiamikcyjna, badania obrazowe (USG, urografia), badanie urodynamiczne. Sposób podania: resiniferatoksynę podaje się w postaci wlewu do pę-cherza moczowego. Samo podanie jest bolesne, dlatego należy stosować albo znieczulenie za pomocą instilacji 40 ml 2% roztworu lignokainy na 15 min przed podaniem leku, albo wykonywać zabieg w krótkotrwałym znieczuleniu dożylnym. Dawkowanie: Roztwór roboczy należy przechowywać w ciemnych szklanych pojemnikach w temperaturze 4°C. Należy unikać przechowywania w pojemnikach plastikowych (absorpcja), podobnie z uwagi na absorpcję przez plastik należy ograniczyć kontakt resiniferatoksyny z plastikiem do minimum. Skuteczność w ZBP/IC pojedynczej wlewki wynosi około 50% (całkowite ustąpienie dolegliwości bólowych), zaś poprawa jest obserwowana u 16,6% chorych. Efekt terapeutyczny utrzymuje się średnio 2-3 miesiące. Toksyna botulinowa Kolejną neurotoksyną, która znalazła szerokie zastosowanie w neurourologii, jest toksyna botulinowa. Toksyna botulinowa, czyli tzw. jad kiełbasiany, została w literaturze medycznej po raz pierwszy opisana w 1817 roku przez dr. Kernera, który stwierdził zgon w następstwie spożycia spleśniałej wątrobianki. Jednak dopiero prawie 100 lat później odkryty został czynnik patologiczny odpowiedzialny za zatrucie - bakteria należąca do pałeczek Clostridium botulini. Wykazano też, że jad kiełbasiany nie jest toksyną homogenną, składa się bowiem z kilku białek oznaczonych odpowiednio literami alfabetu od A do G. Dalsze badania umożliwiły poznanie mechanizmu działania toksyny botulinowej. Wykazano mianowicie, że jest ona wychwytywana przez połączenie nerwowo-mięśniowe (które następnie jest przez nią niszczone) i wiązana za pośrednictwem ciężkich (100 kDa) łańcuchów do błony presynaptycznej cholinergicznych zakończeń nerwowych (do tzw. akceptora). Kompleks akceptor/BTX jest następnie internalizowany do wnętrza zakończenia nerwowego na drodze aktywnej endocytozy. Lekkie łańcuchy BTX (50 kDa) są endopeptydazami odpowiedzialnymi za degradację białek biorących udział w procesie uwalniania acetylocholiny. Całość tych zmian określana jest mianem denerwacji chemicznej. W jej następstwie dochodzi do procesu reinerwacji mięśnia, rozpoczynającej się około siódmej doby po podaniu BTX. Odtworzenie unerwienia zachodzi na zasadzie pączkowania włókien nerwowych (tzw. sprouting). W jego trakcie wytwarzają się odgałęzienia aksonu, pozbawione na ogół osłonki mielinowej. Jeden akson może dawać wiele takich odgałęzień, część z nich kończy się ślepo. W następstwie tego procesu jeden neuron unerwia za pośrednictwem wypustek aksonalnych wiele włókien mięśniowych oraz jedno włókno mięśniowe jest unerwiane przez wiele neuronów (w warunkach fizjologicznych jedno włókn omięśniowe jest unerwiane przez jedno włókno nerwowe). Zmiany reinerwacyjne są obecne w mięśniach nawet 3 lata po podaniu BTX. W neurourologii BTX znalazła zastosowanie w leczeniu dyssynergizmu wypieraczowo-zwieraczowego, nadaktywności wypieracza neurogennej i nieneurogennej oraz śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego. Toksyna botulinowa nie jest zrejestrowana we wskazaniach urologicznych. Niemniej jednak podczas konsultacji ICI 2009 uzyskała poziom II A rekomendacji klinicznych dla zastosowań urologicznych. Przeciwwskazania: zakażenia dróg moczowych, miastenia, uczulenie na toksynę botulinową. U chorych, którzy mieli podaną toksynę botulinową z innych wskazań, należy odczekać co najmniej 1 miesiąc przed kolejnym podaniem. U tych chorych istnieje też możliwość wytworzenia przeciwciał przeciwko toksynie, co powoduje brak jej skuteczności. Badania przed zabiegiem podania toksyny: badanie ogólne moczu, posiew moczu, badania obrazowe (USG, urografia) ,badanie urodynamiczne. Preparaty: obecnie w Polsce dostępne są trzy toksyny botulinowe typu A: Sposób podania: toksynę botulinową podaje się w formie wstrzyknięć roztworu toksyny w soli fizjologicznej. Najczęściej stosowanym rozcieńczeniem jest 100 j/10 ml (dane dla toksyny Botox®). Pęcherz ostrzykuje się w 5-10 miejscach pod kontrolą cystoskopu, podając od 0,5 do 1 ml na jedno miejsce (do mięśnia lub podśluzówkowo). Do tego zabiegu stosuje się igły 18 G (Cook®) lub igły o regulowanej głębokości wkłucia (Laborie®). Ostrzykuje trójkąt. Zabiegi wykonuje się w znieczuleniu miejscowym lub krótkim dożylnym. Dawkowanie (podane dla preparatu Botox): Możliwe kierunki rozwoju leczenia zaburzeń czynności dolnych dróg moczowych W leczeniu ZBP/IC nie istnieje żadna metoda, która mogłaby być określana jako „złoty standard”. Przyjmuje się, że terapię należy rozpoczynać od środków doustnych, poprzez wlewki dopęcherzowe, elektrostymulację i elektromodulację, a na leczeniu chirurgicznym kończąc. Nasuwa się jednak bardzo istotne pytanie: Skoro żadna z metod nie ma udowodnionej skuteczności, co więcej, jeśli leczenie tylko łagodzi objawy, nie hamując postępu choroby, to czy nie ograniczamy metod leczenia i ich skuteczności stosując powyższą gradację? Wiadomo, że gdy pęcherz moczowy ma bardzo małą pojemność oraz gdy nasilenie objawów jest bardzo znaczne, nie wszystkie metody leczenia (w tym także inwazyjne, jak np. cystektomia) skutkują. Być może błędem jest rozpoczynanie terapii od środków łagodzących objawy, ale niemających udowodnionego wpływu na przebieg choroby (np. Elmiron, trójcykliczne leki przeciwdepresyjne). Niestety, zbyt mała liczba prospektywnych, randomizowanych badań z użyciem placebo nie pozwala na wyciągnięcie właściwych wniosków [Hanno P. i wsp., 2005]. Z drugiej strony, patrząc z perspektywy chorego z pełnoobjawowym ZBP/IC, trudno się dziwić, że ta grupa pacjentów wyjątkowo niechętnie uczestniczy w programach badawczych nowych, niesprawdzonych metod leczenia o często wątpliwej skuteczności. W zasadzie każdy lek, który z czysto teoretycznego punktu widzenia mógłby mieć zastosowanie w leczeniu ZBP/IC, jest natychmiast wypróbowywany na pewnej grupie chorych. Niestety, znowu najczęściej w formie otwartych nierandomizowanych badań klinicznych. Większość doniesień ma formę komunikatów zjazdowych, bardzo rzadko ukazujących się potem w formie publikacji. Zatem być może prawidłowy schemat postępowania z pacjentem z ZBP/IC powinien rozpoczynać się od wykonania badania neuropatologicznego i oceny zmian w unerwieniu oraz stopnia uszkodzenia ściany pęcherza. Następnie, na podstawie dostępnych danych, należy dobrać taki schemat leczenia, który mógłby hamować powstawanie dalszych zmian, a nawet je odwracać. Ponieważ uszkodzenie urotelium i aktywacja włókien aferentnych wydaje się mieć kluczowe znaczenie w patogenezie ZBP/IC, najbardziej obiecująca może być modulacja na tym poziomie. Zastosowanie neurotoksyn selektywnych wobec włókien aferentnych CGRP/SP-IR było pierwszym k`kiem w opracowywaniu takiej neuromodulacji [Chancellor M.B. i wsp., 1999; Radziszewski P. i wsp., 2001]. Toksyna botulinowa, tradycyjnie uważana za działającą na poziomie synapsy nerwowo-mięśniowej, może również odgrywać rolę w modulacji aferentnej odpowiedzi z pęcherza moczowego [Andersson K.E., 2002; de Groat W.C., 2006; Radziszewski P. i wsp., 2002; Smith C.P. i wsp., 2004]. Te dwie omówione neurotoksyny nie wyczerpują oczywiście możliwych do zastosowania w medycynie neurotoksyn. W chwili obecnej prowadzone są badania nad zastosowaniem tetradotoksyny w leczeniu przewlekłego bólu nowotworowego i neuropatycznego. Tetradotoksyna jest neurotoksyną pochodzącą z ryby fugu, wywierającą działanie na kanały sodowe komórek nerwowych [Chung J.M. i wsp., 2004; Holzer P., 2004; Marcil J. i wsp., 2006; Xie W. i wsp., 2005]. Inną niezmiernie interesującą grupą toksyn są konotoksyny, wytwarzane przez ślimaki morskie. Również i one działają za pośrednictwem kanałów sodowych, wykazując przy tym selektywność tkankową [Ellison M. i wsp., 2003; Ferber M. i wsp., 2003; Floresca C.Z., 2003; McIntosh J.M. i wsp., 2004]. Kolejną grupą neurotoksyn są toksyny wytwarzane przez afrykańską mambę zieloną, które są selektywne wobec poszczególnych klas receptorów muskarynowych [Bradley K.N. i wsp., 2003]. Toksyna tężcowa, blokując wychwyt zwrotny serotoniny, stanowi również interesującą alternatywę dla wielu leków, pod warunkiem opracowania sposobu ominięcia jej działań niepożądanych [Gil C. i wsp., 2003; Miana-Mena F.J. i wsp., 2003]. Cały czas trwają też badania nad toksynami pająków ptaszników (atrakotoksyna i brewetoksyna), jadu kobry (kobrotoksyna) oraz jadu węży malajskich (bungarotoksyna) [Chang L.S. i wsp., 2003; Ellison M. i wsp., 2003; Nirthanan S. i wsp., 2004; Shakhman O. i wsp., 2003; Wickramaratna J.C. i wsp., 2004]. dr hab. n. med. Piotr Radziszewski |
