| ||||||||
Sprawozdanie z pierwszego międzynarodowego sympozjum na temat hormonalnego leczenia raka sterczaAteny, 2-4.10.2009 r. Sympozjum na temat hormonalnego leczenia raka stercza zostało zorganizowane przez firmę Ferring PL, wzięło w nim udział 278 osób z większości krajów świata. Z Polski uczestniczyły 3 osoby: dr Danuta Moreń z firmy Ferring PL, dr Tomasz Nadolski z Kliniki Urologii Centrum Onkologii w Warszawie i prof. Eugeniusz Miękoś z I Kliniki Urologii UM w Łodzi. W ciągu trzech dni odbyło się 10 sesji naukowych i warsztaty szkoleniowe na temat raka stercza. Poziom naukowy zapewniły uczestniczący w sympozjum najwyższe autorytety w światowej urologii, wykłady były prowadzone przez Per-Andersa Abrahamssona (Szwecja), Davida Crawforda (USA), Fritza Schrodera (Holandia), Jacka Schalkena (Holandia), Malcolma Masona (Wielka Brytania), Johna Andersona (Wielka Brytania), L. Boccon- Giboda (Francja), M. Hussaina (USA), B. Tombala (Belgia), F. Debruyne'a (Holandia), E. Person (Szwajcaria). Badania na temat stowarzyszeń, edukacji i lobbingu oraz ich wpływu na leczenie chorych na raka stercza w Europie zreferował Tom Hudson z Irlandii, a rolę mediów w propagowaniu leczenia raka stercza przedstawiła Susan Mayor z Wielkiej Brytanii. Warsztaty szkoleniowe prowadzono w 6 grupach. W grupie 1 - C. Schuman i J. Anderson: Optymalne leczenie lokalnie zaawansowanego raka stercza. W grupie 2 - F. Debruyne i D. Crawford: Wzrost PSA po leczeniu raka stercza. W grupie 3 - H. Payne i M. Wirtch: Neoadjuwantowe/ adjuwantowe leczenie raka stercza - perspektywy onkologii. W grupie 4 - M. Marberger, P. Iversen: Chemoprewencja ze szczególnym uwzględnieniem prewencji hormonalnej. W grupie 5 - F. Schroder, L. Boccon-Gibod: Skrining w raku stercza. W grupie 6 - K. Miller, M. Hussain: Przerywana kuracja androgenowa. Celem sympozjum była ocena stosowanych standardów leczenia chorych na raka stercza w różnym stopniu zaawansowania oraz zapoznanie uczestników z wynikami skuteczności i bezpieczeństwa leczenia raka stercza nowym preparatem FIRMAGON (Degarelix). E. D. Crawford z Centrum Onkologii Uniwersytetu w Colorado w pierwszym wprowadzającym wykładzie omówił historię hormonalnego leczenia raka stercza. Rola testosteronu w progresji raka stercza jest dowiedziona i w konsekwencji blokada androgenowa (ADT) jest farmakologicznym leczeniem wielu mężczyzn z rakiem stercza. Podkreślił, że orchidektomia jest złotym standardem w porównaniu z innymi formami, lecz towarzyszące jej negatywne skutki psychologiczne spowodowały poszukiwanie efektywnych metod leczenia farmakologicznego. Antagoniści receptorów GnRH redukują poziom testosteronu do poziomu kastracyjnego. Różne typy hormonalnej terapii antyandrogenowej nie redukują stężenia testosteronu, lecz blokują wytwarzanie androgenów. Antagoniści hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH) mają zastosowanie w leczeniu dorosłych mężczyzn z zaawansowanym hormonozależnym rakiem gruczołu krokowego. F. Schroder wygłosił wykład na temat doświadczeń z badań skriningu PSA. PSA jest biomarkerem we wczesnym wykrywaniu raka stercza, co owocuje zwiększeniem liczby wykrytych przypadków i wczesnym wdrożeniem leczenia. Wykładowca zapoznał zebranych z wynikami Randomizowanego Europejskiego Skriningu Raka Stercza (ERSPC). Specyficzny antygen sterczowy (PSA) jest przydatnym markerem w prowadzeniu skriningu i wczesnym wykrywaniu, jednak zwiększone wykrywanie pociąga za sobą zwiększone i bardzo wcześnie wdrożone leczenie chorych na raka stercza (overtreatment), a to z kolei wzrost kosztów leczenia, liczbę powikłań itd. W rozpoczętym w 1990 roku ERSPC prowadzonym w siedmiu krajach Europy przebadano 182 160 mężczyzn w wieku 50-74 lat, a 162 387 w grupie wiekowej 55-69 lat było randomizowanych w kierunkach: a) badanie PSA średnio jedno na 4 lata wykonywano u 72 952 mężczyzn, b) grupa, w której nie prowadzono skriningu, objęła 89 435 mężczyzn. Zbiorcza wykrywalność raka stercza wyniosła 8,2% w grupie objętej skriningiem i 4,8% w grupie kontrolnej. W okresie 9 lat badań zmarło 214 chorych w grupie objętej skriningiem i 326 osób z grupy kontrolnej. Program wykazał znaczne, bo 20% zmniejszenie śmiertelności na raka stercza w związku z oznaczaniem PSA. Wprowadzenie masowego skriningu PCa prowadzi do tzw. nadrozpoznania (zwiększonej wykrywalności) aż o 50% w badanej grupie, przesadnego wczesnego leczenia (overtreatment), zmiany jakości życia i wysokich kosztów, co staje się nieopłacalne ekonomicznie. Nowe molekularne metody rozpoznawania raka stercza omówił Jack Schalken z Kliniki Urologii Medycznego Centrum Nijmegen. Oprócz DRE, TRUS, oznaczanie PSA przyczynia się do wczesnego wykrycia raka stercza. Jednak oznaczeniom PSA towarzyszą liczne ograniczenia oraz brak konsensusu normy stężenia PSA. Wyniki fałszywie pozytywne uzyskano u 25-35% mężczyzn, u których wykonano biopsję stercza. Wyniki fałszywie ujemne rozpoznano u 26,9% u mężczyzn. Mimo że badanie oznaczające PSA jest tanie i powszechnie dostępne, cechuje się niską specyficznością w wykrywaniu PCa. Podwyższenie wartości PSA występuje również w nienowotworowych chorobach gruczołu krokowego, np. w łagodnym rozroście stercza, i ma niewielką wartość prognostyczną. Ponadto PSA nie pozwala wcześnie zidentyfikować chorych z agresywną postacią PCa, którzy wymagają wdrożenia szybkiego i radykalnego leczenia. Tak więc niezbędne jest pilne wprowadzenie nowych, bardziej swoistych i skutecznych testów diagnostycznych, które pozwolą bardzo wcześnie wykryć chorobę nowotworową, a w przyszłości będą nawet w stanie zapobiec powstawaniu objawów klinicznych PCA. Nowe biomarkery podlegają wielofazowym badaniom (od wykrycia - faza 1 do akceptacji przez FDA - faza 6). Wiele markerów jest w trakcie tych opracowań, np. ludzka kallikreina 2, alpha-methylacyl-CoA racemaza (AMACR), antygeny przeciwciał PCa, hepsyna (proteza seryny), antygen komórek zrębu. Szczególne zainteresowanie wzbudził 3 gen raka stercza (PCA3), w którym występuje specyficzny sterczowy RNA łatwy do wykrycia w płynach ustrojowych, np. w moczu, po uprzednim badaniu palcem przez odbytnicę. Badania kliniczne PCA3 przeprowadzone w Europie na materiale 463 mężczyzn wykazały jego czułość w 58%, specyficzność w 72%, natomiast w USA na materiale 226 mężczyzn odpowiednio 47% i 72%. Ten test, najbardziej czuły i swoisty marker z opisanych do tej pory, pozwala na znacznie skuteczniejszą diagnostykę nowotworu. W wielu krajach europejskich test PCA3 został już wprowadzony do codziennej praktyki klinicznej. Na temat koordynacji leczenia chorych na raka stercza radioterapią onkologiczą bądź prostatektomią radykalną mówił Malcolm Mason z Cardiff Uniwersytetu w Wielkiej Brytanii. Prostatektomia radykalna (RP) i radioterapia (RT) są alternatywnymi metodami leczenia raka stercza zlokalizowanego do narządu, objętymi również quidlinsami. Retrospektywne badania są niejednorodne, jedne oceny wskazują wyższość RP, inne RT. Dziesięcioletnie obserwacje wykazały podobieństwo uzyskanych wyników po RP i RT lub brachyterapii. Radioterapia raka stercza może być uzupełniana adjuwantową androgen deprywation terapią (ADT). Tylko randomizowane badania na dużą skalę definitywnie pozwolą ocenić bardzieje fektywną metodę leczenia, jednak dotychczas nikt takich badań nie prowadzi. Większość autorytetów rekomenduje RT w leczeniu zaawansowanego raka stercza (T3-T4) bez ewidentnych odległych przerzutów, podczas gdy w większości krajów jako standard leczenia uznano jedynie ADT. Ostatnio przeprowadzone badania EORTC leczenia zaawansowanego raka stercza bez przerzutów ADT i radioterapią wykazały wyższość tej metody leczenia, jedno z nich dodatkowo wykazało, że długotrwała adjuwantowa ADT jest skuteczniejsza od krótkotrwałej ADT. Rola PR w miejscowo zaawansowanym raku stercza jest kontrowersyjna, część klinicystów faworyzuje RT. Chociaż w PCa T3 jest ewidentne przeciwwskazanie do RP, często wykonywana jest RP uzupełniana neoadjuwantową RT lub ADT. Autor podkreśla, że leczenie chirurgiczne jest przyczyną większej śmiertelności i ogranicza jakość życia (nietrzymanie moczu, impotencja, powikłania około- i pooperacyjne). Ilpo Huhtaniemi z Anglii miał wykład na temat blokerów i antagonistów hormonów uwalniających gonadotropiny (GnRH). Uwalnianie gonadotropin (GnRH) jest pulsacyjnym manewrem na osi podwzgórze-przysadka-gonady. Peter Iversen z Kopenhagi omówił wyniki badań długoterminowych II fazy nowego leku Degarelix, przeprowadzonych w Europie i USA - CS 12 i CS 14. Oba randomizowane badania prowadzono przez 1 rok na materiale mężczyzn chorych na wszystkie postacie (stopnie zaawansowania) raka stercza, którym zalecano terapię hormonalną. Prowadzono leczenie w dwóch grupach, podając różne dawki leku. W obu badanych grupach Degarelix powodował szybkie obniżenie stężenia testosteronu, ponad 90% chorych uzyskało po 3 dniach poziom kastracyjny (<0,5 ng/ml). Ponadto obserwowano szybki spadek stężenia PSA przez okres 1 roku. Degarelix był dobrze tolerowany. Skuteczność i tolerancję leku badano w III fazie (CS 21), chorych randomizowano do jednej z trzech grup - 207 chorym podawano Degarelix w dawce 240 mg podskórnie przez 1 miesiąc i kontynuowano leczenie dawką 80 mg; 202 chorym podawano Degarelix 240 mg/160 mg/; 201 chorym podawano domięśniowo leuprolide w dawce 7,5 mg. Obie oceniane dawki Degarelixu powodowały szybkie i trwałe obniżenie testosteronu od 28 do 364 dnia. Już w 3 dobie u 96% badanych stężenie testosteronu wynosiło poniżej 0,5 mg/ml, czego nie uzyskano w grupie kontrolnej leczonej leuprolide. Również stężenie PSA znacznie obniżyło się w grupach leczonych Degarelixem. W oparciu o uzyskane wyniki III fazy badań i pozytywną ocenę FDA w grudniu 2008 roku w USA do leczenia hormonoopornego zaawansowanego raka stercza wprowadzono Degarelix 240/80 mg/ml. Porównawcze badania skuteczności i bezpieczeństwa leczenia chorych na zaawansowanego raka stercza preparatem Degarelix podawanym podskórnie w dawkach 240 mg/80 mg prowadzono w Belgii. Wyniki tych badań referował Bertrand Tombal z Uniwersytetu Katolickiego w Brukseli. Autor, na podstawie wyników wieloośrodkowych badań CS 21, omówił zachowanie się stężenia PSA i kwaśnej fosfatazy u chorych na raka stercza. Zasadowa fosfataza jest markerem w ocenie przerzutów raka stercza do kości. Program dokonał oceny porównawczej redukcji stężenia zasadowej fosfatazy u 364 chorych z przerzutowym rakiem stercza leczonych Degarelixem 240/80 mg w porównaniu z grupą chorych leczonych leuprolide. Badania wykazały, że późny wzrost stężenia zasadowej fosfatazy obserwowany po leczeniu leuprolide nie był obserwowany po leczeniu Degarelixem. John Anderson z Wielkiej Brytanii omówił korzyści z blokady androgenowej w raku stercza. Klotz L. i wsp. opublikowali (BJU 2008; 102: 1531-1538) wyniki badań oceny skuteczności i bezpieczeństwa leczenia chorych na raka stercza nowym antagonistą - blokerem GnRH (gonadotropin - releasing hormone) Degarelix i porównanie wyników redukcji stężenia testosteronu z leuprolide w badaniu III fazy trwającym 1 rok. Do badań zakwalifikowano 610 chorych na raka stercza (wiek-72, stężenie testosteronu - 3,93 ng/ml, PSA - 19 ng/ml). Zostały ocenione trzy dawki leku: dawka początkowa 240 mg Degarelixsu podawana podskórnie w czasie 1 miesiąca, następnie kontynuacja leczenia dawką 80 mg podskórnie lub dawką 160 mg albo domięśniowo leuprolide w dawce 7,5 mg na miesiąc. Czas badania 1 rok. Wyniki. Ocena skuteczności obniżenia poziomu stężenia testosteronu do < 0,5 ng/ml oznaczana od 30 do 364 dnia jako odpowiedź na leczenie. Wynik ten uzyskano w grupach w 97,2%, 98,3% i 96,4% po podaniu Degarelixu w dawkach 240/80 mg, 240/160 mg i leuprolide 7,5 mg. Średni poziom PSA w 14 i 28 dobie był znacznie niższy w grupach leczonych Degarelixem niż leuprolide. Degarelix jest wybiórczym antagonistą hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH), kompetycyjnie i odwracalnie wiążącym się z receptorami GnRH przysadki mózgowej. Tym samym szybko zmniejsza uwalnianie gonadotropin, hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH), przez co zmniejsza wydzielanie testosteronu (T) przez jądra. Rak gruczołu krokowego jest wrażliwy na androgeny i reaguje na leczenie, które eliminuje źródło androgenów. W przeciwieństwie do agonistów GnRH, antagoniści GnRH nie powodują gwałtownego zwiększenia stężenia LH z występującym następnie gwałtownym zwiększeniem stężenia testosteronu (pobudzeniem guza) i możliwym zaostrzeniem objawów po rozpoczęciu leczenia. Pojedyncza dawka Degarelixu 240 mg, po której stosowana jest co miesiąc dawka podtrzymująca 80 mg, szybko doprowadza do zmniejszenia stężenia LH, FSH, a następnie testosteronu. Stężenie dihydrotestosteronu (DHT) w osoczu zmniejsza się w podobny sposób jak stężenie testosteronu. Degarelix jest skuteczny w uzyskiwaniu i utrzymywaniu supresji testosteronu znacznie poniżej poziomu kastracyjnego, wynoszącego 0,5 ng/ml. Miesięczna dawka podtrzymująca wynosząca 80 mg zapewnia trwałą supresję testosteronu u 97% pacjentów przez co najmniej rok. Mediana stężeń testosteronu po roku leczenia wynosiła 0,087 ng/ml. 1. Międzynarodowe Sympozjum na temat Hormonalnego Leczenia Raka Stercza z udziałem przedstawicieli różnych dyscyplin niezbicie wykazało: f. dr hab. n. med. Eugeniusz Miękoś |
