Kamica struwitowa

Kamica struwitowa współistniejąca z zakażeniem dróg moczowych bakteriami ureazododatnimi nęka ludzi od czasów starożytnych [1]. W roku 1817 Marcet zaobserwował związki zachodzące między gniciem, obecnością amoniaku, odczynem zasadowym moczu a po-wstawaniem kamieni fosforanowych w drogach moczowych. Brown w 1901 roku zaproponował teorię o wpływie rozkładu mocznika do amoniaku przez bakterie alkalizujące mocz, co stwarza warunki do powstania kamieni struwitowych [1]. Struwit (MgNH4PO4x6H2O) jako minerał został znaleziony w ptasim guanie i opisany przez szwedzkiego geologa Ulexa, który nadał mu nazwę na cześć rosyjskiego dyplomaty Barona H.C.G. von Struve, sponsora badań Ulexa [2]. W jałowym prawidłowym moczu ureaza nie występuje, dlatego podstawowym warunkiem tworzenia się kamieni struwitowych w drogach moczowych jest obecność bakterii produkujących ureazę. Opisano około 200 szczepów drobnoustrojów produkujących ureazę. Należą do nich zarówno bakterie Gram-ujemne, Gram-dodatnie, jak i drożdże (tab. 1). Do bakterii produkujących ureazę należą między innymi: Proteus mirabilis, Proteus morganii, Proteus rettgeri, Providencia alcaliformis, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens, Staphylococcus epidermidis, Ureaplasma urealyticum. Drobnoustroje te dzięki ureazie mają zdolność produkcji aminokwasów z uzyskanych związków azotowych [3]. Pod wpływem ureazododatnich bakterii środowisko moczu zmienia pH na zasadowe. Wytwarzana przez drobnoustroje ureaza jest enzymem opisanym przez Sumnera w 1926 roku [4]. Ureaza jest amidohydrolazą rozkładającą mocznik do dwutlenku węgla (CO2) i grup amonowych (NH4) [5]. Zbudowana z trzech składowych o łącznej masie od 200 do 700 kDa, jest identyfikowana w cytoplazmie, peryplazmie i na błonie zewnętrznej komórki. Podjednostki enzymu składają się z trzech polipeptydów - UreA, UreB i UreC oraz atomu niklu [6]. Wydalany przez nerki mocznik działa stymulująco na wytwarzanie ureazy przez bakterie typu Proteus, zwiększając jej produkcję od 5 do 25 razy (największa produkcja ureazy następuje przy stężeniu mocznika od 400 do 500 mM, które jest typowe dla moczu człowieka). Stwarza to warunki do ciągłej produkcji ureazy w zakażonych drogach moczowych przez bakterie typu Proteus [5, 7].

Tabela 1

Sam fakt istnienia zakażenia dróg moczowych organizmami ureazododatnimi nie jest równoważny z powstaniem odlewowego kamienia struwitowego. Aby taki kamień powstał, muszą wystąpić następujące zjawiska: wzrost pH moczu powyżej 7,2, kolonizacja układu moczowego bakteriami ureazododatnimi i przesycenie moczu solami wapnia. W takich warunkach zachodzi cykl reakcji chemicznych, którego skutkiem jest zakażony kamień struwitowo-apatytowy

Powstanie kamienia struwitowego

Produkowana przez bakterie ureaza zapewnia odczyn moczu o pH między 7,2 a 8, w takim środowisku następuje kaskada reakcji chemicznych prowadzących do powstania kamicy struwitowej (zakażonej). Przebieg zjawisk chemicznych zaczyna się od rozkładu zawartego w moczu mocznika. Pod wpływem bakteryjnej ureazy mocznik, który jest stałym składnikiem moczu, w obecności wody rozkłada się do dwutlenku węgla i grup amonowych:

(NH₂)₂CO + H₂O (ureaza)---> 2NH₃ + CO₂

Środowisko zasadowego moczu (pH 7,2-8,0) jest korzystne do powstawania grup amonowych. Przy stałej dysocjacji pK wynoszącej 9,0, w której produkt rozpadu mocznika łączy się z wodą tworząc jon amonowy, następuje dalszy wzrost pH moczu:

NH₃ + H₂O ---> NH₄+ + OH- pK = 9,0

Stała obecność ureazododatnich bakterii zapewnia utrzymanie wysokiego pH moczu, co pozwala na przebieg następujących reakcji chemicznych. W zasadowym środowisku cząsteczka dwutlenku węgla reaguje z cząsteczką wody, tworząc kwas węglowy:

CO₂ + H₂O H₂CO₃ pK = 4,5

Kwas węglowy dysocjuje do dodatnich jonów wodorowych i ujemnych reszt węglanowych:

H₂CO₃ ---> H+ + HCO₃ - pK = 6,3
HCO₃- ---> H+ + CO₂ -2 pK = 10,2

W zasadowym środowisku moczu zachodzą również reakcje prowadzące do powstania jonów fosforanowych niezbędnych do wytrącania się kryształów struwitu i apatytu:

H₂PO₄ ---> - H+ + HPO₄ -2 pK = 7,2
HPO₄ ---> -2 H+ + PO₄ -3 pK = 12,4

Alkalizacja moczu (pH 7,2-8,0) oraz zachodzące w tym środowisku hydroliza mocznika i kaskada reakcji chemicznych prowadzą do wzrostu stężenia: NH₄ +, PO₄ 3-, CO₃ 2-. Przy stałym wydalaniu przez nerki magnezu (Mg), fosforu (P), wapnia (Ca), mocznika kreatyniny, wody oraz zakażeniu moczu bakteriami Proteus powstają warunki do tworzenia się kryształów struwitu - MgNH₄PO₄ x 6H₂O, apatytu węglowego - Ca₅(PO₄)₃ x CO₃ oraz apatytu hydroksylowego - Ca₅(PO₃₄)₃ x OH (ryc. 1) [2]. W normalnych warunkach cytryniany tworzą kompleksy z jonami Ca+2 i Mg+2, w zakażonym moczu efekt ich działania ochronnego jest bardzo słaby. Wpływa na to duże wysycenie moczu bakteriami, które metabolizują cytryniany [8].

Powstające lawinowo w opisanych warunkach kryształy struwitu i apatytu mieszają się z bakteriami i rozpoczyna się proces krystalizacji. Proces ten może odbywać się na powierzchni bakterii, jak też w ich świetle. W ten sposób mogą powstawać pierwsze jądra krystalizacji. Bakterie otoczone kryształami tworzą swego rodzaju ogniska przetrwania wewnątrz kamienia struwitowego. Są one trudno dostępne dla antybiotyków stosowanych do zwalczania zakażenia dróg moczowych. Jednocześnie bakterie ureazododatnie zapewniają ciągłość reakcji chemicznych pozwalających na utrzymanie wysokiego pH moczu (zasadowego odczynu moczu). Takie pH moczu gwarantuje nierozpuszczalność kryształów struwitu i apatytu. Dodatkową cechą bakterii jest możliwość wytwarzania polisacharydowego biofilmu. Jest to polisacharydowa otoczka chroniąca kolonie bakterii przed działaniem czynników obronnych człowieka i leków przeciwbakteryjnych [9]. Przypuszcza się, że przewlekły charakter zakażenia dróg moczowych niektórymi bakteriami wiąże się z ich zdolnościami do tworzenia struktur zróżnicowanych przestrzennie oraz funkcjonalnie, zwanych biofilmem. Do takich zakażeń zalicza się przewlekłe zakażenia między innymi w ginekologii i urologii [10, 11, 12].

Rycina 1:
Schemat powstawania kamienia zakażonego (struwitowego) w układzie kielichowo-miedniczkowym nerki

Nabłonek uroteliany kielichów i miedniczki nerkowej pokryty jest cienką warstwą glikozoaminoglikanów (GAGs), makrocząsteczek, które mogą występować również w moczu. Grupy amonowe mieszając się z glikozoaminoglikanami osłabiają ich własności ochronne, co zwiększa możliwości przylegania i wnikania bakterii do komórek nabłonka urotelialnego. Prawdopodobnie grupy amonowe NH4+ reagują z grupami siarczanowymi GAGs, powodując osłabienie ich własności ochronnych. Na tej podstawie Griffithi Osborn w 1987 roku przedstawili schemat i opartą na nim teorię powstawania kamieni struwitowych w drogach moczowych [2]. Uważają oni, że w wyniku infekcji dróg moczowych wywołanej drobnoustrojami ureazododatnimi następuje alkalizacja moczu, co sprzyja wytrącaniu się kryształów struwitu i apatytu. Do dalszego rozwoju i przyrostu masy kamienia niezbędna jest obecność substancji zwanej glikokaliksem. Jest to substancja organiczna o kwaśnym odczynie produkowana przez bakterie, ułatwiająca tworzenie się dużych agregatów kryształów, bakterii i samej substancji organicznej, czego skutkiem jest powstanie odlewowego zakażonego kamienia kielicha lub miedniczki nerkowej [3, 13].

Leczenie kamicy struwitowej

Kamica struwitowa powstająca w środowisku zasadowego moczu, w obecności bakterii produkujących ureazę jest bardzo trudnym problemem klinicznym. Bardzo szybko powstający kamień odlewowy układu kielichowo-miedniczkowego staje się doskonałym siedliskiem bakterii. Bakterie ukryte głęboko w kamieniu są niedostępne dla antybiotyków, co utrudnia skuteczne leczenie przeciwbakteryjne [14, 15]. Należy pamiętać, że pomimo leczenia chirurgicznego kamica struwitowa daje od 40 do 60% nawrotów w ciągu pięciu lat od operacji [14]. Nieleczona kamica odlewowa może prowadzić do przewlekłego zakażenia dróg moczowych, roponercza czy ropnia okołonerkowego. Czynnikami sprzyjającymi powstawaniu zakażonej odlewowej kamicy dróg moczowych są: przeszkoda w odpływie moczu, przewlekłe utrzymywanie cewnika w drogach moczowych, alternatywne odprowadzenie moczu, zaburzenia neurologiczne (pęcherz neurogenny). Dlatego leczenie kamicy moczowej wymaga wielokierunkowego postępowania, na które składa się:
- leczenie chirurgiczne,
- leczenie przeciwbakteryjne,
- podawanie inhibitorów ureazy,
- zakwaszanie moczu,
- leczenie dodatkowych zaburzeń metabolicznych,
- inne metody leczenia.

Leczenie chirurgiczne. Od czasu wprowadzenia zewnątrzustrojowej litotrypsji kamieni moczowych (ESWL) oraz przezskórnej litotrypsji kamieni w nerkach (PCNL) operacje otwarte kamieni struwitowych ograniczono do wyjątkowych przypadków. Zmiana technik leczenia zabiegowego nie zmieniła ogólnych zasad postępowania w kamicy struwitowej, zgodnie z którymi konieczne jest całkowite oczyszczenie układu kielichowo-miedniczkowego z kamienia struwitowego przed rozpoczęciem dalszych etapów postępowania [16, 17]. Stosując ESWL w leczeniu kamicy odlewowej, nie zawsze uzyskuje się całkowite oczyszczenie układu kielichowo-miedniczkowego z kamienia bardzo często powtarzając zabiegi. Dlatego takie postępowanie nie zawsze jest uzasadnione [18]. Wielokrotne powtarzanie zabiegu ESWL w kamicy odlewowej wymaga założenia cewnika podwójnie zagiętego (D-J), co nie ułatwia leczenia zakażenia dróg moczowych. Sam cewnik jest doskonałym miejscem kolonizacji bakteryjnej, w którym drobnoustroje znajdują dobre warunki do przetrwania [19, 20]. PCNL w leczeniu kamicy odlewowej jest metodą skuteczniejszą, jednak nie w każdym przypadku udaje się uzyskać całkowite oczyszczenie układu kielichowo-miedniczkowego z kamienia. Zdarza się, że do uzyskania pełnego wyleczenia niezbędne jest wykonanie trzech przetok skórno-nerkowych, co zdecydowanie zwiększa ryzyko powikłań. Pewnym ułatwieniem w leczeniu kamicy odlewowej jest wprowadzenie giętkich nefroskopów pozwalających na usuwanie kamieni z kielichów przez jedną przetokę skórno-nerkową [21]. Wydaje się, że leczenie kamicy odlewowej z współistniejącym zakażeniem dróg moczowych na drodze ESWL i PCNL nie gwarantuje całkowitego usunięcia kamienia, a jednocześnie obarczone jest ryzykiem wystąpienia powikłań, takich jak krwiaki nerkowe i okołonerkowe, ropnie nerek czy w skrajnych przypadkach zakażenie septyczne całego organizmu, spowodowane uwalnianiem bakterii i endotoksym zawartych z zakażonych kamieniach moczowych [22]. Dlatego w wyselekcjonowanych przypadkach wskazane jest wykonanie zabiegu otwartego, gwarantującego całkowite usunięcie kamienia odlewowego z dróg moczowych.

Leczenie antybiotykami. Bardzo ważnym elementem leczenia kamicy struwitowej jest antybiotykoterapia prowadzona zgodnie z po-siewem moczu i testem na antybiotykooporność drobnoustrojów. Leczenie przeciwbakteryjne może być stosowane przed leczeniem chirurgicznym i po nim. Powinno być długotrwałe i okresowo kontrolowane posiewami moczu. W leczeniu przeciwbakteryjnym skuteczne okazały się niektóre penicyliny półsyntetyczne, cefalosporyny II i III generacji, tetracykliny oraz fluorochinolony[23,24].Niekorzystnym skutkiem długotrwałej antybiotykoterapii jest powstawanie lekooporności szczepów bakteryjnych. Każdy ośrodek stosuje własne metody zwalczania zakażenia w kamicy struwitowej. Takie leczenie może być prowadzone przez 3, a nawet 6 miesięcy dawkami podtrzymującymi antybiotyku. W przypadku wyjątkowo ciężkich nawracających zakażeń antybiotykoterapia może być stosowana przez całe życie [25].

Stosowanie inhibitorów ureazy. Bakterie ureazododatnie obecne w moczu chorych na kamicę struwitową rozkładają mocznik do dwu-tlenku węgla i grup amonowych. W celu ograniczenia tego procesu można podawać chorym inhibitory ureazy, które jednocześnie są inhibitorami procesu powstawania kamienia struwitowego. Inhibitory ureazy działają synergistycznie z antybiotykami, zwiększając ich zdolność wnikania do ściany komórki bakteryjnej. Inhibitorami ureazy są kwas acetohydroksamowy i hydroksymocznik. Leczenie kwasem acetohydroksamowym (Lithostat) rozpoczyna się od dawki 2 razy dziennie po 250 mg. Jeśli nie występują niepożądane objawy, po 3-4 tygodniach można zwiększyć dawkę do trzech razy dziennie po 250 mg. Niepożądane objawy neurologiczne, hematologiczne i dermatologiczne mogą wystąpić u około 20% leczonych [26]. Dlatego nie należy stosować kwasu acetohydroksamowego u chorych z poziomem kreatyniny powyżej 2 mg/dl, ponieważ nie osiągnie się odpowiedniego stężenia leku w moczu, a wzrasta ryzyko powikłań. Innym preparatem, który można stosować jako inhibitor ureazy, jest hydroksymocznik (Hydroksycarbamid) podawany w dawce 500 mg rano. Jako objawy uboczne podaje się: leukopenie, wymioty, biegunki, łysienie. Lek ten jest słabszym inhibitorem ureazy niż kwas acetohydroksamowy [27].

Rycina 2	Powierzchnia kamienia zakażonego pokrytego warstwą apatytu. Mikroskop skaningowy Philips SEM 501, powiększenie 40 razy

Rycina 3	Powierzchnia kamienia struwitowego. Kamień przypomina wyglądem grudkę koksu, kamień o takiej budowie to idealne miejsce przetrwania bakterii. Mikroskop skaningowy Philips SEM 501, powiększenie 40 razy

Rycina 4	Powierzchnia kamienia struwitowego pokryta siecią włókien organicznych, tworzących doskonałe środowisko do przetrwania bakterii. Mikroskop Hitachi 5000

Zakwaszanie moczu. Długotrwałe i skuteczne zakwaszenie moczu można uzyskać stosując inhibitory ureazy. Podawanie środków zakwaszających mocz, takich jak witamina C czy chlorek amonu, powodują zmniejszenie pH moczu przejściowo, gdyż organizm uruchamia mechanizmy wyrównawcze, zwiększając produkcję amoniaku, co prowadzi do ponownego wzrostu pH moczu. Ponadto witamina C uważana jest za promotora procesu alkalizacji moczu przez pobudzanie wydzielania cytrynianów [28].

Leczenie dodatkowych zaburzeń metabolicznych. Należy pamiętać o konieczności leczenia zaburzeń metabolicznych, jakie mogą towarzyszyć kamicy struwitowej. Należą do nich: pierwotna nadczynność przytarczyc, samoistna hyperkalciuria, kwasica cewkowa typu I, cystynuria oraz dna moczanowa.

Inne metody leczenia. Kolonizujące nabłonek kielichów i miedniczki nerkowej bakterie wytwarzają biofilm, w którym drobnoustroje mają dogodne warunki dalszego rozwoju [3, 29, 30]. Obecny poziom wiedzy o zakażeniach przebiegających z udziałem biofilmów chroniących bakterie nie pozwala wyjaśnić do końca, dlaczego chronią one skutecznie drobnoustroje przed antybiotykami, środkami antyseptycznymi czy dezynfekcyjnymi. Przypuszcza się, że wpływ na skuteczną ochronę bakterii zasiedlających biofilm ma obecny w biofilmie zewnątrz komórkowy polimer (extracellurar polimeric substance - EPS), który tworzy barierę dyfuzyjną chroniącą bakterie [12]. Dodatkowo biofilm stanowi doskonałe środowisko do wymiany materiału genetycznego między bakteriami. Ochronne działanie może mieć też występowanie w biofilmie gradientu stężeń enzymów inaktywujących antybiotyki. Niskie stężenie antybiotyku w biofilmie ułatwia nabywanie przez bakterie antybiotykooporności[12, 31]. Rozważane są możliwości wprowadzania cząstek sygnałowych zmieniających w bakteriach zlokalizowanych w biofilmie ważne szlaki metaboliczne. Takimi cząstkami mogą być halogenowane furanony pochodzące z plechy australijskiej czerwonej algi (Delisea pulchra) [12]. Prowadzone są badania nad łączeniem antybiotyków z nośnikami, które w sposób kontrolowany penetrowałyby strukturę biofilmu [32,33] oraz nad wykorzystaniem bakteriofagoterapii w niszczeniu biofilmu[34].

Jak widać, leczenie kamicy struwitowej jest bardzo złożone. Antybiotykoterapia powinna być prowadzona przed leczeniem zabiegowym i po nim. W trudnych przypadkach należy podawać inhibitory ureazy i uwzględniać najnowsze kierunki w zwalczaniu przewlekłych infekcji dróg moczowych.

Charakterystyka kryształów tworzących kamień zakażony (struwitowy)

Kamień struwitowy jest bardzo złożoną strukturą. Jego podstawowymi składnikami są kryształy apatytu (ryc. 2) i struwitu (ryc. 3). W przypadku istnienia zaburzeń metabolicznych mogą dodatkowo występować kryształy: kwasu moczowego, szczawianu wapnia, bruszytu. Składnikami niekrystalicznymi kamieni struwitowych są: liczne twory włókniste wchodzące w skład jego obfitej macierzy organicznej (ryc. 4), bakterie (ryc. 5), krwinki białe i czerwone [35].

Apatyt - Ca5(PO4)3x(OH, F, Cl). Jest bardzo częstym składnikiem kamieni moczowych. Występuje zarówno jako pojedynczy składnik, jak i łącznie z innymi kryształami. Apatyt występuje w postaci proszku lub drobnych ziaren o średnicy od 5 do 10 µm między innymi kryształami, ma barwę białą lub żółtawą. Ze względu na słabe wykrystalizowywanie apatyt jest identyfikowany w dyfraktogramie na podstawie linii dyfrakcyjnych o wartościach d: 3,43 i 2,80 anksztrema. W niektórych przypadkach jego refleksy są bardzo słabe i zwykle rozmyte lub brak ich całkowicie, co świadczy, iż jest to substancja również rentgenowsko amorficzna. Podkreśla się, że odległości międzypłaszczyznowe oraz intensywność refleksów różnych apatytów ulegają pewnej zmianie w zależności od uporządkowania struktury oraz od składu chemicznego, który może się zmieniać ze względu na podstawienie diadochowe fluoruigrupyOH.Woceniespektrograficznejprzydługościświatławpodczerwieniapatytcharakteryzuje się niewielką liczbą absorpcji o wartościach 575, 610, 1050 cm-1. Optymalne warunki krystalizacji apatytu osiąga się w środowisku wodnym przy pH 7,0-7,8. Występują różne odmiany apatytu, między innymi apatyt węglowy, hydroksylowy i fluorowy, jednak są one trudne do identyfikacji w mieszaninie ze względu na małą liczbę refleksów na dyfraktogramach. Istnieją przypuszczenia, że apatyt węglowy nie występuje w kamieniach moczowych. Apatyt jest minerałem pospolicie występującym w różnych środowiskach geologicznych. W odpowiednich warunkach powstają fosforany słabo krystalizujące lub bezpostaciowe, zwane kolofanami, zbliżone składem chemicznym do apatytu. Pod wpływem różnych czynników skład tych fosforanów ulega zmianie, a jednocześnie następuje porządkowanie ich struktur i przejście w apatyt. Przykładem przemian apatytów mogą być badania Meurmana, który stwarzając odpowiednie warunki z pomocą lasera CO2 o energii 38 J/cm2 dokonał przekształcenia hydroksyapatytu we fluoroapatyt. Jest bardzo trudno różnicować apatyt hydroksylowy Ca10(PO4)6x(OH)2 z apatytem węglowym Ca10(PO4(C3OH)6x(OH)2, może on przechodzić w bruszyt lub w trójwodny fosforan wapnia. W doświadczeniach na szczurach obserwowano proces krystalizacji apatytu w pętli Henlego podczas nadmiernego wydalania węglanu i fosforanu wapnia [36, 37, 38, 39, 40, 41].

Rycina 5	Powierzchnia kamienia struwitowego pokryta tworami włóknistymi i łańcuchami bakterii. Mikroskop skaningowy Hitachi 5000

Struwit - MgNH4(PO4)x6H2O. Czyste kamienie struwitowe spotyka się w 2-3% badanych złogów, częściej występuje w kamieniach moczowych razem z apatytem lub innymi kryształami. Powstaje w środowisku zakażonego moczu, najczęściej bakteriami produkującymi ureazę i zmieniającymi pH moczu na zasadowe (pH 7,2-7,8) - w tych warunkach następuje rozkład mocznika do amoniaku i dwutlenku węgla. Powstające wówczas kamienie tworzą odlewy miedniczki lub całego układu kielichowo-miedniczkowego. Kryształy struwitu wielkości od 10 do 50 µm są przeźroczyste, o kształcie piramid, czasami wyglądają jak gałki marmuru. Charakteryzują się niskim współczynnikiem załamania światła i niską dwójłomnością. Struwit dobrze ulega krystalizacji, tworząc kryształy o różnej wielkości ułożone w koncentryczne warstwy lub rozmieszczone bezładnie jako pojedyncze ziarna w masie apatytowej. Na powierzchni kryształów występują liczne pory o średnicy od 1 do 3 µm. Spotykany w kamieniach struwit sześciowodny jest trudny do różnicowania ze struwitem jednowodnym. Kryształy dają liczne wyraźne refleksyd:5,60,5,37,4,25,4,13 anksztremanadyfraktogramach, dzięki którym jest łatwo rozpoznawany. Na spektogramach w podczerwieni do najbardziej charakterystycznych pasm absorpcji struwitu należą pasma o liczbach falowych 575, 760 i 1070 cm-1. W przyrodzie struwit spotykany jest rzadko, najczęściej w złożach guana i kościach mamuta [36, 37, 38, 39, 40].

dr hab. n. med. Waldemar Różański, prof. nadzw.
II Klinika Urologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
kierownik kliniki: dr hab. n. med. Waldemar Różański, prof. nadzw.
II Klinika Urologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

Piśmiennictwo:

1. Schwartz B.F, Stoller M.L. Nonsurgical management of infection - related renal calculi. Urol. Clin. North. Am. 1999; 26: 765 - 778.
2. Gleeson M.J, Griffith D.P. Struvit calculi. British. J. Urol. 1993; 71: 503 - 511.
3. Claphman L, McLean R.J.C, Nickel J.C, Downey J, Costerton J.W. The influence of bacteria on struvite crystal habit and its importance in urinary stone formation. J. Crystal Growth. 1990; 104: 475 - 484.
4. McLean R.J.C, Nickel J.C, Cheng K.J, Costerton J. The ecology and pathogenicity of urease-producing bacteria in the urinary tract. CRC Crit. Rev. Microbiol. 1988; 16: 37 - 79.
5. Burne R.A, Chen Y.YM. Bacterial ureases in infectious diseases. Microbes Infect. 2000; 2: 533 - 542.
6. Coker Ch. Poore C.A, Li X, Mobley H.L.T. Pathogenesis of Proteus mirabilis urinary tract infection. Microbes Infect. 2000; 2: 1497 - 1505.
7. Mobley H.L.T, Island M.D, Hausinger R.P. Molecular biology of microbial ureases. Microbiol. Rev. 1995; 59: 451 - 480.
8. Hesse A, Heimbach D. Causes of phosphate stone formation and the importance of metaphylaxis by urinary acidification: a review. World J. Urol. 1999; 17: 308 - 315.
9. Choong S, Whitfield H. Biofilms and their role in infections in urology. BJU Int. 2000; 86: 935 - 941.
10. Sadowska B, Różalska B. Biofilm drobnoustrojów w ekosystemie pochwy - stan zdrowia i choroby. Sepsis. 2009; 2: 215 - 222.
11. Trafny E.A. Zjadliwość biofilmu i możliwość jej ograniczenia za pomocą środków przeciwbakteryjnych. Sepsis. 2009; 2: 183 - 187.
12. Różalska B, Walecka E, Sadowska B. Wykrywanie biofilmów stanowiących problemy medyczne I perspektywy ich eradykacji. Zakażenia. 2010; 10: 13 - 21.
13. Nickel J.C, Reid G, Bruce A.W, Costerton J.W. Ultrastructural microbiology of infected urinary stones. Urology. 1986; 28: 512 - 515.
14. Griffith D.P. Struvit stones. Kidney Int. 1978; 13: 372 - 382.
15. Nemoy N.J, Stamey T.A. Surgical, bacteriological, and biochemical management of "infection stones". J. Am. Med. Assoc. 1971; 215: 1470 -1476.
16. Hnger S, Smis J.T, Spoarks D.L. Evidence for struvite in poultry litter: effect of storage and drying. J. Environ. Qual. 2008; 37: 1617 - 1625.
17. Wang L.P, Wong H.Y, Griffith D.P. Treatment options in struvite stones. Urol. Clin. North. Am. 1997; 24: 149 - 162.
18. Delaney C.P, Creag T.A, Smith J.M, et al. Do not treat staghorn calculi by extracorporeal shockwave lithotripsy alone! Eur. Urol. 1993; 24: 355 - 357
19. Kliś R, Korczak-Kozakiewicz E, Denys A, Sosnowski M, Różański W. Relationship between urinary tract infection and self-retaining Double-J catheter colonization. J. Endourol. 2009; 23:1015 - 1019.
20. Różański W, Klimek L, Leńko K, Kliś R. Zmiany zachodzące na powierzchni i w świetle cewnika podwójnie zagiętego wprowadzonego do dróg moczowych. Urol. Pol. 2005; 58: 193 - 196.
21. Marguet C.G, Springhart W.P, Tan Y.H, et. Al. Simultaneous combined use of flexible ureteroscopy and percutaneous nephrolithotomy to reduce the number of access tracts in the management of complex renal calculi. BJU Int. 2005; 96: 1097 - 1100.
22. McAleer I.M, Kaplan G.W, Bradley J.S, et al. Endotoxin content in renal calculi. J. Urol. 2003; 169: 1813 - 1814.
23. Krieger J.N. urinary tract infections: what's new? J. Urol. 2002; 168: 2351 - 2358.
24. Meszaros-Tutak A. Proxacin 1% (ciprofloksacyna) - miejsce w leczeniu zakażeń. Urologia (Przeg. Piśm. Urol). 2001; 1: 42 - 48.
25. Luciak M. Współczesne poglądy na leczenie kamicy struwitowej. Lek. Woj. 1996; 3-4: 188 - 192.
26. Griffith D.P, Gleeson M.J, Lee H, et al. Randomized double-blind trial of Lithostat (acetohydroxamic acid) in the palliative treatment of infection-induced urinary calculi. Eur. Urol. 1991; 20: 243 - 247.
27. Smith M.J.V. Hydroxyurea and infected stones. Urology. 1987; 11: 274 - 277.
28. Schwartz B.F, Stoller M.L. Nonsurgical management of infection-related renal calculi. Urol. Clin. North. Am. 1999; 26: 765 - 778.
29. McLean R.J.C, Lawrence J.R, Korber D.R, Caldwell D.E. Proteus mirabilit biofilm protection against struvite crystals dissolution and its implications in struvit urolithiasis. J. Urol. 1991; 146: 1138 - 1142.
30. McLean R.J.C, Nickel J.C, Beveridge T.J, Costerton J.W. Observation of the ultrastructure of infected kidney stones. J. Med. Microbiol. 1989; 29: 1 - 7.
31. Bryers J.D. Medical biofilms. Biotechnol. Bioengineering. 2008; 100: 1 - 17.
32. Hou S, Zhou C, Liu Z, et al. Antimicrobial dendrimer active against Escherichia coli biofilms . Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009; 19: 5478 - 5481.
33. Tamilvanan S, Vankateshan N, Ludwig A. The potential of lipid and polymer-based drug delivery carriers of eradicating biofilm consortia on device-related nosocomial infections. J. Control Release. 2008; 128: 2 - 22.
34. Górski A, Międzybrodzki R, Borysowski J, I wsp. Bacteriophage therapy for the treatment of infections. Curr. Opinion Invest. Drug. 2009; 10: 766 - 777.
35. Torben E, Petersen E, Thogersen I. Identification of hemoglobin and two serine proteases in acid axtracts of calcium containing kidney stones. J. Urol. 1989; 142: 176 - 180.
36. Szpila K, Chlebowski R, Pelc A, i wsp. Mineralologia kamieni nerkowych. Arch. Mineral. 1982; 38: 59 - 87.
37. Khan S.RHackett R.L. Identification of urinary stone and sediment crystals by scanning electron microscopy and X-ray microanalysis. J. Urol. 1986; 135: 818 - 825.
38. Różański W. X-ray phase analysis of 134 urinary calculi. Urology. 1992; 1: 83 - 86.
39. Różański W, Klimek L, Jakubowski K, Miękoś E, Górkiewicz Z. Niekrystaliczne składniki kamieni moczowych. Urol. Pol. 2003; 1: 7 - 10.
40. Różański W, Klimek L, Jakubowski K, Miękoś E, Górkiewicz Z. Skladniki morfotyczne kamieni moczowych - kryształy. Urol. Pol. 2003; 1: 11 - 16.
41. Meurman J.H, Hemmerle J, Voegel J.C, et al. Transformation of hydroxyapatite to fluprapatite by irradiation with high-energy CO2 laser. Caries res. 1997; 31: 397 - 400.