| ||||||||
Leczenie raka gruczołu krokowego bikalutamidemRak gruczołu krokowego rozpoznawany jest u 350 000 mężczyzn w ciągu roku. W Europie jest przyczyną 9,2% zgonów z powodu chorób nowotworowych u mężczyzn [1]. W ostatnich latach obserwuje się większą skuteczność rozpoznawania raka gruczołu krokowego. U mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego ograniczonym do narządu lub miejscowo zaawansowanym (T1-4, M0, N0-1) prawidłowym postępowaniem jest radioterapia, radykalna prostatektomia bądź pilna obserwacja. W przypadku rozwoju choroby miejscowo zaawansowanej leczeniem uzupełniającym jest hormonoterapia [3, 4]. Do leczenia hormonalnego raka gruczołu krokowego kwalifikowani są chorzy: Stosowanie nowoczesnych leków hormonalnych i nowych metod leczenia raka stercza miejscowo zaawansowanego lub raka z przerzutami do innych narządów jest przyczyną nowego rodzaju zjawisk, jakie obserwujemy. Szeroko stosowana terapia antyandrogenowa zmniejsza poziom testosteronu w osoczu, wpływa na gospodarkę wapniową w kościach i zmniejsza masę kostną [6]. Skutkiem takiej terapii może być zwiększona liczba niepożądanych zdarzeń kostnych (bólów kostnych i patologicznych złamań kości). Jak wcześniej pisałem, u chorych leczonych kastracją chirurgiczną lub farmakologiczną z powodu raka stercza miejscowo zaawansowanego i ograniczonego do narządu stosuje się niesteroidowe antyandrogeny. McLeod i wsp. [13] w programie Early Prostate Cancer EPC, stosując bikalutamid w dawce 150 mg dziennie u chorych z rakiem gruczołu krokowego w stopniu zaawansowania T1-2 N0 Nx i T3-4N0 N+ M0, uzyskali medianę przeżycia 7,4 lat. Badana grupa to 8113 mężczyzn. Wybrane dane z badania przedstawia tabela 1. Mniejsza liczba chorych zmarła w grupie przyjmującej bikalutamid (6,4% 257/4022) w porównaniu z grupą nie leczoną bikalutamidem (7,5% 302/4031). Autorzy zwracają uwagę na większą liczbę zgonów z powodów zdarzeń sercowych (1,2% 49/4022) w grupie przyjmujących bikalutamid, podczas gdy w grupie bez tego leku zgonów było 0,6% 25/4031. Podobne obserwacje dotyczą częstości wystąpienie raka żołądkowo-jelitowego - u chorych otrzymujących bikalutamid stwierdzono go w 1,3% 54/403, a w grupie bez bikalutamidu u 0,9% 38/4031. Po głębszej analizie nie stwierdzono zależności między wymienionymi niekorzystnymi zdarzeniami a toksycznym działaniem leku. McLeod i wsp., stosując bikalutamid w dawce 150 mg dziennie przez 6,3 lat u chorych z zaawansowanym miejscowo rakiem gruczołu krokowego, uzyskali efekty lecznicze podobne do kastracji chirurgicznej przy jednoczesnym lepszym zachowaniu funkcji seksualnych i dobrej jakości życia tych chorych [13]. Przedstawiona przez ten sam ośrodek analiza stosowania bikalutamidu w dawce 150 mg w leczeniu raka gruczołu krokowego ograniczonego do narządu i miejscowo zaawansowanego (T1b T4 M0 N0) wykazała, że bikalutamid w całej populacji leczonych zwiększał czas bez progresji choroby. W grupie chorych z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego po radioterapii czas przeżycia wydłuża się, czego nie wykazano w grupie z rakiem ograniczonym do narządu. Porównując częstość wystąpienia zdarzeń niekorzystnych u chorych przyjmujących bikalutamid i u chorych przyjmujących placebo stwierdzono, że u pierwszych częściej występowały bóle piersi i ginekomastia, wysypka, zaparcia, uderzenia gorąca, impotencja, ogólne osłabienie. Przyczynami zgonów były: postęp raka gruczołu krokowego, zawał serca, rak żołądkowo-jelitowy, incydenty mózgowe, guz płuca, niewydolność serca, zatrzymanie krążenia, zapalenie płuc i inne przyczyny, nieokreślone. Na podstawie uzyskanych wyników autorzy zalecają stosowanie bikalutamidu u chorych z miejscowo zaawansowanym rakiem stercza, a nie rekomendują leku chorym z guzem ograniczonym do narządu [14]. Im dłuższy jest okres obserwacji chorych, tym badacze bardziej skłaniają się do opinii, że bikalutamid działa korzystnie w raku stercza miejscowo zaawansowanym, a jednocześnie kwestionują jego stosowanie w raku stercza ograniczonym do narządu. Zwracają uwagę na większą liczbę zgonów spowodowanych zdarzeniami niekorzystnymi związanymi z układem sercowo-naczyniowym [15]. Brak jest jednoznacznych dowodów, że hormonoterapia przedłuża czas przeżycia we wszystkich postaciach raka gruczołu krokowego [16]. Poparciem tego spostrzeżenia jest praca Kawakami i wsp. [17], którzy analizowali 7045 chorych z rakiem gruczołu krokowego ograniczonym do narządu i stwierdzili, że 14,1% pierwotnie było leczonych hormonoterapią. Po pięciu latach 67,3% nadal otrzymywało leczenie hormonalne i tylko u 13,8% zastosowano leczenie chirurgiczne (radykalną prostatektomię). Autorzy uważają, że wczesne podawanie hormonów w raku stercza ograniczonym do narządu paradoksalnie może prowadzić do wzrostu śmiertelności przy jednoczesnej wątpliwej skuteczności takiego leczenia w opisanej grupie chorych. Tyrrell i wsp. [18] oceniali bikalutamid jako leczenie uzupełniające chorych po radioterapii raka stercza miejscowo zaawansowanego i ograniczonego do narządu. Mediana czasu obserwacji wynosiła 5,3 lata, a badania obejmowały 1370 chorych. U chorych z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego bikalutamid stosowany w dawce 150 mg dziennie zwiększył czas przeżycia bez progresji choroby w 53%. Najczęściej niepożądanymi zdarzeniami były: bóle piersi i ginekomastia, biegunka, znużenie, impotencja, wysypka, zaparcia, uderzenia gorąca. Zgony z powodu postępu choroby w grupie otrzymującej bikalutamid wynosiły 2,6%, a w grupie otrzymującej placebo 2,4%. Inne przyczyny zgonów niż rak stercza u chorych otrzymujących bikalutamid wynosiły 8,2%, a u chorych z placebo 8,0%. U 2,2% chorych otrzymujących bikalutamid nastąpił wzrost wartości prób wątrobowych, a w grupie z placebo tylko u 1,8%. Autorzy potwierdzają skuteczność bikalutamidu w leczeniu uzupełniającym miejscowo zaawansowanego raka gruczołu krokowego, stwierdzając w dyskusji, że terapia bikalutamidem w raku stercza ograniczonym do narządu nie jest zalecana. Sugerują, że chorzy z tej grupy powinni mieć indywidualnie ustalane dalsze leczenie. Schellhammer i wsp. [19] badali skuteczność bikalutamidu podawanego w dawce 50 mg dziennie i gosereliny podawanej w dawce 3,6 mg co 28 dni oraz flutamidu w dawce 250mg trzy razy dziennie i octanu leuprolidyny 7,5 mg co 28 dni. Autorzy prowadzili obserwacje 813 chorych przez 160 tygodni. 404 otrzymywało bikalutamid i analog LHRH, a 409 flutamidianalog LHRH. Badacze stwierdzili, że bikalutamid w dawce 50 mg dziennie podawany razem z analogami LHRH jest lepiej tolerowany przez chorych oraz wydłuża czas do progresji choroby i czas przeżycia w porównaniu z flutamidem podawanym w dawce 250mg trzy razy dziennie wraz z analogami LHRH. Obie terapie były dobrze tolerowane przez chorych. Występowały jednak działania niepożądane po stosowanych lekach, takie jak uderzenia gorąca, bóle piersi, znużenie, zaparcia, bóle w obrębie miednicy, biegunka. Jednak to po flutamidzie częściej obserwowali biegunkę, zaburzenia funkcji wątroby, nudności i wymioty (tab. 2). Właściwości niesteroidowych antyandrogenów w odniesieniu do receptorów androgenowych różnią się między sobą. Jedną z takich właściwości jest blokowanie receptorów androgenowych. W tym procesie biorą udział cytokiny: interleukina-6, czynniki wzrostu, takie jak: insulinopodobny czynnik wzrostu (IFG), naskórkowy czynnik wzrostu, oraz czynnik transdukcji sygnału kinaza białkowa A. Wymienione czynniki mogą blokować prawidłowe receptory androgenowe. Podczas mutacji androgenowo-receptorowej receptory androgenowe stają się bardziej swobodne (podatne na aktywacje przez różne ligandy, cytokiny i inne molekuły) [20]. Badania wykazały, że flutamid aktywuje komórki ze swoistymi miejscowymi- punktowymi mutacjami swobodnych receptorów androgenowych identyfikowanych u chorych z objawami nie wrażliwości androgenowej [20]. Istnieją zróżnicowane efekty działania niesteroidowych antyandrogenów podczas ich interakcji ze współsupresantami i współaktywatorami androgenowo-receptorowymi. Badania wykazały, że bikalutamid aktywuje współsupresant androgenowo-receptorowy N-CoR, a hamuje SRC-1. Takie działanie skutkuje stłumieniem wzrostu komórek przez aktywację receptorów androgenowych. Przeprowadzone badania wykazały, że efekt działania flutamidu w tym systemie jest zdecydowanie słabszy [21]. Na podstawie przeprowadzonych in vitro badań wykazano, że bikalutamid ma od 2 do 4 razy większe powinowactwo do oddziaływania na receptory androgenowe tkanki gruczołu krokowego człowieka i szczura w porównaniu do flutamidu[22]. dr hab. n. med. Waldemar Różański, prof. UM w Łodzi kierownik II Kliniki Urologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi Piśmiennictwo:
|
||||||||
