| ||||||||
Terapia ogniskowa raka stercza (Focal therapy for prostate cancer)Na podstawie wykładu M. Embertona na 7th Meeting of the EAU Section of Oncological Oncology (ESOU), uzupełnionego o dane z najnowszych doniesień Osiemdziesiąt procent raków stercza wykrywanych obecnie nie doprowadzi do śmierci chorego, co powoduje, że wśród urologów narasta świadomość, iż u wielu chorych leczenie jest niepotrzebne (overtreatment), a nawet szkodliwe, jeżeli prowadzi do powikłań z nim związanych. Świadomość ta była przyczyną powstania programów obserwacyjnych u chorych z niskimi czynnikami ryzyka, z zamiarem leczenia na wypadek progresji (watchful waiting with intention to treat). Różne grupy badaczy stosują różne kryteria kwalifikacji chorych do programów obserwacyjnych i różne kryteria progresji, skłaniające do zaprzestania obserwacji i wdrożenia leczenia. Dla przykładu w zespole z Johns Hopkins Hospital w Baltimore za kryteria progresji uznaje się pojawienie się nowotworu w więcej niż 2 wycinkach w kolejnej biopsji powtarzanej co rok, jeżeli nowotwór przekroczy co najmniej 50% jednego z wycinków i wykryje się cechę 4 lub 5 w skali Gleasona. Progresję stwierdzono u 48 z 470 obserwowanych mężczyzn, u 44% z nich po roku, a u 75% po 2 latach, co świadczy raczej o niedoszacowaniu nowotworu podczas pierwszej biopsji niż szybkiej progresji nowotworów zaliczonych pierwotnie do grupy niskiego ryzyka. U 31 (65%) chorych po prostatektomii radykalnej stwierdzono nowotwór ograniczony do narządu, u 17 (35%) naciekanie poza narząd (w tym u 7 dodatnie marginesy chirurgiczne, a u 3 zajęcie węzłów chłonnych lub pęcherzyków nasiennych). Wszystkie guzki o większej objętości położone były w przedniej części stercza lub w strefie przejściowej, co może stanowić wskazówkę, jak wykonywać biopsje kontrolne u chorych poddawanych programom obserwacyjnym. Mimo tych wyników autorzy uważają, że aktywna obserwacja nie zmniejsza w sposób istotny szansy na wyleczenie. Innego zdania jest W.L. Catalona. Uważa on, że aż jedna trzecia chorych w programach obserwacyjnych jest narażona na niepotrzebne ryzyko (w niektórych doniesieniach tylko 42% chorych skierowanych na operację z programów obserwacyjnych ma raka ograniczonego do narządu), dlatego operacje nie powinny być stosowane u mężczyzn z przewidywanym ponad 10-letnim przeżyciem. Nazywa te programy nieco złośliwie nie watchful waiting, ale wishful waiting i jest zwolennikiem szerokich wskazań do prostatektomii radykalnej [31]. Niestety, postępy w technice prostatektomii radykalnej, jak i coraz to nowe techniki radioterapii nie doprowadziły do wyraźnego ograniczenia powikłań związanych z leczeniem radykalnym. Stercz jest jednym z ostatnich narządów, w leczeniu praktyka których jak na razie nie wprowadzono technik oszczędzających (organ sparing) - leczy się cały narząd, mimo iż najczęściej nowotwór nie przekracza 5% jego objętości. Pomysłem na wybrnięcie z sytuacji między aktywną obserwacją nazywaną przez jej przeciwników nieleczeniem (doing nothing) a leczeniem zbyt radykalnym dla wszystkich, "radical therapy for all" (wg danych CAPSURE - Cancer of the Prostate Strategic Urological Research Endeavor - w 2002 roku 94% chorych z rakiem o niskim stopniu złośliwości było leczonych radykalnie - wielu z nich niepotrzebnie) jest pomysł na tzw. leczenie ogniskowe (focal therapy). Adresowane byłoby ono nie tylko do chorych kwalifikujących się do programów obserwacyjnych, u których występuje jedno ognisko nowotworu, a nawet do tych, u których nowotwór zlokalizowany jest w 1 płacie stercza (zmiany jednostronne), tak więc do chorych z nowotworem bardziej zaawansowanym, którzy nie nadają się już do programów obserwacyjnych. Sugeruje się dzisiaj, że być może także w przypadku wieloogniskowej lokalizacji zmian wystarczy zniszczyć tylko największe ognisko (index lesion), które będzie punktem wyjścia następowych przerzutów, ale wiedzą jak je rozpoznać na razie nie dysponujemy. Z najnowszych badań wynika, że nowotwory jednoogniskowe są znacznie bardziej agresywne niż wieloogniskowe. Tłumaczy to się tym, że przy nowotworach wieloogniskowych fenotyp nowotworów jest mało agresywny, dlatego rozwijają się one równomiernie i w cza-sie rozpoznania stwierdza się kilka ognisk. Przy nowotworach jednoogniskowych mamy do czynienia z bardzo agresywnym fenotypem raka, który zdąży się rozwinąć, zanim inne ogniska rozwiną się do wielkości umożliwiających ich wykrycie. W dużej pracy opartej na wynikach prostatektomii radykalnej u 1159 chorych zmiany jednoogniskowe stwierdzano u 8,9%, a wieloogniskowe u ponad 90% chorych. W zmianach jednoogniskowych stwierdzano wyższy odsetek dodatnich marginesów chirurgicznych (41,0% vs 29,9%), wyższy odsetek chorych z sumą punktów Gleasona > 8 (18,7% vs 10,1%) oraz wyższy odsetek wznów biochemicznych (38,5% vs 24,2%) (Kevin RR i wsp., J Urol 2009; 182: 2689-2694; Furusato B i wsp., Mod Pathol 2008; 21: 67). Z badań genetycznych wycinków ze stercza i z przerzutów wiadomo, że przerzuty powstają na ogół z jednego ogniska nowotworu w sterczu, tego o najgorszym fenotypie. Przyszłe badania muszą prowadzić w kierunku, który pozwoli nam zrozumieć, które z ognisk będzie miało skłonności do naciekania i przerzutowania oraz jak je rozpoznać (Mehra R i wsp., Cancer Res 2008; 68584). Prowadzone są obecnie badania kliniczne, w których leczeniem obejmuje się cały płat stercza (hemi-ablation), pojedyncze ognisko (focal therapy) lub niszczenie jednego z wielu ognisk raka, najbardziej agresywnego (index lesion). Zarówno przeciwnicy, jak i zwolennicy terapii ogniskowej zgodnie przyznają, że największym wyzwaniem jest prawidłowe rozpoznanie chorych z nowotworem zlokalizowanym. Rozpoznanie zmian jednostronnych na podstawie 12-16-wycinkowych biopsji jest obarczone olbrzymim odsetkiem błędów. Rozpoznanie takie stawia się u około 70% chorych, a potwierdza się ono po prostatektomii radykalnej nie więcej niż u 25%. Pozytywna wartość przepowiadająca, że mamy do czynienia z low volume disease przy 1 dodatnim wycinku wynosi tylko 7% (Stone NN, Urology 2009; 74: 731-734). Stąd ośrodki, które rozpoczęły już terapię ogniskową, pobierają 80-86 wycinków, stosując biopsję przez krocze, przy użyciu specjalnych perforowanych płytek umieszczanych na ultrasonograficznej głowicy doodbytniczej (podobnie jak przy brachyterapii), ułatwiających dość precyzyjne przestrzennie rozłożone pobieranie wycinków (Transperineal multi-core template - guided biopsy). W modelach doświadczalnych na zwłokach przy zastosowaniu techniki 3D (computer assisted) nakłucia co 10 mm dawały jedną trzecią prawidłowych rozpoznań, a co 5 mm 75% trafnych rozpoznań (w niektórych doniesieniach nawet 95%) weryfikowanych badaniami histologicznymi wyciętego stercza (Barzell WE i wsp., Urology 2007; 70: 2-35; Crawford ED i wsp., BJU Int 2005; 96: 999-1004; Achmed HU, Emberton M, J Urol 2008; 180: 780-781). Poszukuje się także coraz bardziej wyrafinowanych badań obrazowych, które pozwoliłyby ograniczyć liczbę biopsji stercza. Jednym z nich jest wykorzystanie techniki rezonansu magnetycznego. Oprócz standardowych sekwencji NMR stosuje się dodatkowo technikę rezonansu magnetycznego z dyfuzją określającą średnią długość dyfuzji cząsteczek wody w tkankach pod wpływem pola magnetycznego DW-MRI (diffusion-weighted magneticrezonansimaging). Podstawą fizyczną zjawiska dyfuzji są zależne od temperatury ruchy cząsteczek wody, tzw. ruchy Browna. Błony komórkowe osłabiają tę dyfuzję, toteż jest ona obniżona w tkankach o dużej zawartości komórek. W normalnym sterczu z dużą zawartością tkanek podłoża (stroma) ta dyfuzja jest niezakłócona. Kiedy rośnie nasycenie tkanki w komórki, jak to się dzieje w miarę coraz większej utraty zróżnicowania przy przejściu od raków o niskich do wysokich stopni zróżnicowania histologicznego, dyfuzja jest coraz bardziej ograniczona. Po przyłożeniu bardzo silnego gradientu pola magnetycznego i po chwili po przyłożeniu następnego takiego gradientu cząsteczki wody zewnątrzkomórkowej mające możliwość swobodnego ruchu nie zostają poddane działaniu tego drugiego gradientu, gdyż na skutek dyfuzji będą znajdowały się daleko od pierwotnego położenia. Natomiast te cząsteczki, których możliwość swobodnego poruszania się została ograniczona wskutek uszkodzenia tkanki, poddane zostają działaniu drugiego gradientu i wykażą hiperintensywny sygnał, co określa się tzw. widocznym współczynnikiem dyfuzji ADC (apparent diffusioncoefficient) [33]. Stosuje się także technikę rezonansu magnetycznego połączoną ze spektroskopią (magnetic resonance spectroscopy imaging MRI+MRSI), która przez analizę spektroskopii pozwala na odróżnienie ognisk Gleason >4+3 od <3+4 u chorych z podwyższonym PSA i umożliwia zmniejszenie liczby biopsji po leczeniu (Villeirs GM i wsp., 8th AAEU meeting 2009). Dotychczas najczęstszymi sposobami niszczenia tkanki nowotworowej była krioablacja i HIFU (high intensity focused ultrasound), obecnie mamy już pierwsze doświadczenia z terapią fotodynamiczną (laser) z fotouczulaczami (vascular targeted photo-therapy). W razie niepowodzenia leczenie ogniskowe może być łatwo powtórzone przy niewielkim odsetku powikłań. M. Emberton prowadzi obecnie 4 programy obejmujące 110 chorych, w których stosuje HIFU i terapię fotodynamiczną w układzie hemiablacji, terapii ogniskowej i niszczenia jednego z ognisk (index lesion). Dotychczas tylko program hemiablacji przy użyciu HIFU ma na tyle odległe wyniki, iż można je już przedstawić. Dwudziestu chorych leczonych było przy użyciu aparatu Sonoablate 500 TM. Zarówno kontynencja (ICS Continence Score), jak i erekcje (IIEF) wróciły do stanu sprzed zabiegu u 100% chorych. U 18 z 20 chorych nie stwierdzono komórek nowotworowych w kolejnych biopsjach leczonego płata, a u 2 stwierdzono raka stercza bez znaczenia klinicznego (Gleason 3+3 lub niższy, długość nowotworu w wycinkach < 2 mm). Jeden z tych chorych miał ponowny zabieg i ma obecnie biopsje ujemne, drugi jest obserwowany i nie stwierdza się u niego progresji PSA. Focal therapy nie jest techniką, która ma zastąpić dotychczasowe metody leczenia. Z badań histologicznych po prostatektomii radykalnej wiemy, że nie więcej niż 30% chorych mogłoby być kandydatami do takiej terapii, znajdującej się ciągle jeszcze w fazie rozwoju i wymagającej wielu badań naukowych. Jednak z liczby badań, które służą do obrazowania zmian w sterczu oraz coraz liczniejszych doniesień dotyczących różnych pomysłów na terapię ogniskową widać, że jest to nowy, aktualny temat w urologii (hot topic) i, mimo że przez wielu bardzo krytykowany, na pewno już wkrótce pojawią się dalsze udoskonalenia i pomysły. Jak na razie terapia ogniskowa ma status leczenia eksperymentalnego. prof. dr hab. n. med. Andrzej Borkowski |
