Pozytonowa tomografia emisyjna - zastosowanie w urologii

Streszczenie opracowano na podstawie: Positron Emission Tomography in Urology. de Jong IJ, Breeuwsma AJ, Pruim J: EAU-EBU Update Series 2007; 5: 93-104.

Zasada działania

Pozytonowa tomografia emisyjna (PET) jest techniką, w której uzyskuje się obraz procesów molekularnych. Pacjentowi podawany jest radiofarmaceutyk, czyli substancja znakowana radioaktywnie, która uczestniczy w procesach metabolicznych oraz gromadzi się w miejscach największej aktywności tych procesów. PET różni się od scyntygrafii rodzajem radio izotopów i metodą detekcji wysyłanego przez nie promieniowania. W medycynie nuklearnej znajdują zastosowanie radioizotopy emitujące promieniowanie gamma (np. technet 99m Tc). W pozytonowej tomografii emisyjnej używane są radioizotopy emitujące pozytony. Charakteryzują się one nadmiarem ładunków dodatnich w jądrze, co czyni ich jądro niestabilnym. Stabilność przywracana jest albo przez przyciągnięcie elektronu (ładunek ujemny), albo przez emitowanie nadmiaru ładunku dodatniego w formie pozytonu. Pozyton jest cząsteczką o masie elektronu, ale mającą ładunek dodatni ("antymateria" elektronu). Pozyton jest uwalniany z jądra i migruje przez tkanki na odległość kilku milimetrów, stopniowo wytracając swoją energię kinetyczną. Pozyton, który zatrzymuje się, tworzy wraz z okolicznym elektronem krótkotrwały stan zwany pozytonium. Wkrótce potem pozyton i elektron ulegają anihilacji, czemu towarzyszy uwolnienie energii w postaci dwóch kwantów gamma wyemitowanych w przeciwnych kierunkach. W praktyce klinicznej najczęściej stosuje się krótkotrwałe izotopy emitujące pozytony tworzone w cyklotronie, np. 18F, 15O, 13N i ₁₁C. W ostatnich latach zainteresowanie badaczy przykuły także 68Ga, 82Rb, 89Zr i 124I.

Promieniowanie powstałe wskutek anihilacji wykrywane jest za pomocą licznych, sprzężonych ze sobą detektorów. Jednoczesne wykrycie impulsu przez dwa położone dokładnie naprzeciwko siebie detektory oznacza, że pomiędzy nimi doszło do anihilacji. Najnowsze kamery posiadają detektor i parametry elektroniki, które są na tyle szybkie, by różnica czasu pomiędzy wykryciem 2 fotonów mogła służyć do określenia dokładnej pozycji anihilacji na łączącej je linii.

W ostatnich latach wprowadzono nowe rozwiązanie, jakim jest połączenie PET i tomografii komputerowej (TK). Dzięki temu procesy metaboliczne zostają przyporządkowane do określonych okolic anatomicznych.

Radiofarmaceutyki

Fluorodeoksyglukoza (18F-FDG)
- Najczęstszy radiofarmaceutyk używany w PET w onkologii.
- FDG jest analogiem glukozy, pobieranym przez komórki przez transportery glukozy (glut-1) i fosforylowanym do fosforanu-6-FDG przez enzym glukozo-6-fosfokinazę; fosforan-6-glukozy włączony jest w etapy wielu szlaków metabolicznych; z powodu różnicy budowy fosforan-6-FDG przestaje być substratem dla enzymów; w rezultacie FDG zostaje uwięziony wewnątrz komórek na czas badania.
- Zastosowanie FDG w onkologii opiera się na obserwacji, że większość komórek nowotworowych wykazuje wysoką ekspresję transporterów glut-1 w błonie komórkowej; wykorzystywana jest w diagnostyce raka płuca, raka jelita grubego i białaczek.
- FDG ma pewne wady:
- pobierana jest przez tkanki objęte procesem zapalnym, w szczególności przez makrofagi, co skutkuje zmniejszeniem swoistości;
- jest wydalana z moczem; akumulacja FDG w pęcherzu moczowym utrudnia ocenę narządów miednicy mniejszej; irygacja pęcherza lub forsowna diureza w połączeniu z cewnikiem utrzymywanym na stałe nie rozwiązują problemu.

₁₁C-cholina i analogi
- Cholina jest składnikiem fosfatydylocholiny, z której zbudowana jest błona komórkowa; w nowotworze zachodzi przyspieszona proliferacja komórek i zwiększona ekspresja kinazy choliny, enzymu przekształcającego cholinę w fosfatydylocholinę, co jest uzasadnieniem do stosowania ₁₁C-choliny w onkologii.
- Główną wadą ₁₁C-choliny jest krótki okres półtrwania wynoszący 20,4 minut, co utrudnia powszechne zastosowanie tego znacznika, które zależy od obecności w ośrodku cyklotronu do produkcji ₁₁C; doprowadziło to do rozwoju analogów znakowanych 18F:
18F-metylocholiny i 18F-etylocholiny.

₁₁C-octan
- Mechanizm zwiększonej akumulacji ₁₁C-octanu w komórkach nowotworowych pozostaje niejasny; istnieją prace, w których donoszono o zwiększonym pobieraniu ₁₁C-octanu przez tkankę nowotworową z powodu wzmożonej syntezy lipidów.
- Bazując na założeniu, że zwiększony metabolizm lipidów jest związany ze wzmożoną syntezą błony komórkowej z powodu wzrostu guza, ₁₁C-octan może być wskaźnikiem tego metabolicznego szlaku w tkance nowotworowej.

Radioimmunologia i PET

Immuno-PET wiąże się z zastosowaniem znakowanych radioaktywnie przeciwciał monoklonalnych (PM) przeciw antygenom komórek nowotworowych.
- Poszukiwanie antygenów nowotworowych będących celem dla PM jest trudne, ponieważ specyficzne PM funkcjonują tylko w populacji pacjentów, u których swoiste antygeny wykazują ekspresję.
- Immuno-PET będzie prawdopodobnie odgrywał większą rolę przy selekcji pacjentów i indywidualizacji leczenia, monitorowania dawki i odpowiedzi na leczenie; kilka radio immunokoniugatów jest obecnie w fazie badań w raku stercza, raku nerkowokomórkowym, raku jelita grubego i raku jajnika.

PET w urologii onkologicznej

Rak pęcherza moczowego

₁₁C-metionina
Jednym z pierwszych badanych znaczników, który nie jest wydalany z moczem, była ₁₁C-metionina. Początkowe wyniki z zastosowaniem tego radiofarmaceutyku nie były jednak zachęcające, ponieważ tylko guzy o średnicy większej niż 1 cm były uwidoczniane w PET. ₁₈F-FDG
FDG, znacznik powszechnie stosowany w onkologii, ma bardzo ograniczone zastosowanie w raku pęcherza moczowego. Szybkie wydalanie przez nerki do dróg moczowych utrudnia ocenę okolicy miednicy, a w szczególności pęcherza moczowego. Jedno z ostatnich badań skupiło się na ocenie FDG PET w kierunku możliwości określania obecności przerzutów do węzłów lub narządów odległych, porównując w dużej grupie pacjentów FDG PET i PET TK z oceną histopatologiczną jako grupą kontrolną; FDG PET/TK okazały się skuteczniejsze od samej TK w diagnozie choroby przerzutowej. Kliniczne zastosowanie tej metody uniemożliwia jednak zbyt niska czułość (60%).

₁₁C-cholina
₁₁C-cholina w PET wykazała się potencjałem do wykrycia i oceny zaawansowania klinicznego guza w okolicach, w których FDG brakuje odpowiedniej czułości, takich jak mózg i gruczoł krokowy. Badania nad zastosowaniem tego znacznika w diagnostyce raka pęcherza obejmują bardzo małe grupy chorych. Stwierdzono, że ta metoda nie pozwala wykryć raka nieinwazyjnego lub zmian przednowotworowych. Wykrywa naciekające guzy resztkowe po TURT i przerzuty do węzłów chłonnych, jednak wartość kliniczna nie została jeszcze ustalona.

W oparciu o dostępne dane można stwierdzić, że PET nie może służyć do rozpoznania i oceny stopnia klinicznego zaawansowania raka pęcherza moczowego.

Rak stercza
Rozpoznanie naciekania torebki gruczołu krokowego i obecności przerzutów pozostają wyzwaniem dla obecnie dostępnych metod obrazowania. Rak stercza jest nowotworem urologicznym, w którym zastosowanie PET zbadano w największym stopniu.

Ocena stopnia klinicznego zaawansowania raka stercza

₁₈F-FDG
FDG jest znacznikiem najczęściej stosowanym w PET, a jego akumu-lacja zależy od aktywności glikolitycznej guza. Jednak rak stercza wykazuje małą aktywność glikolityczną. Wydalanie znacznika z moczem jeszcze bardziej utrudnia określenie pobierania FDG przez pierwotne ognisko raka stercza. Obecnie uważa się, że FDG nie jest właściwym znacznikiem do oceny pierwotnego ogniska raka gruczołu krokowego.

₁₁C-octan
Główną zaletą octanu jest fakt, że nie jest wydalany z moczem. Wadą zaś jest podobny wychwyt znacznika przez nowotwór i łagodny rozrost stercza.

₁₁C-cholina
Liczne badania potwierdziły skuteczność ₁₁C-choliny w uwidacznianiu raka stercza:
- mimo że pobieranie przez jelita może utrudniać ocenę, generalnie występuje intensywny sygnał choliny w pierwotnym i przerzutowym raku gruczołu krokowego;
- znacznik jest bardzo słabo wydzielany z moczem;
- krótki okres półtrwania ogranicza aplikację tego znacznika do ośrodków posiadających cyklogenerator;
- wyniki badań sugerują, że PET może z dużą dokładnością rozpoznawać przerzuty raka stercza do węzłów chłonnych;
- niezdolność do wykrywania małych przerzutów jest spowodowana przestrzenną rozdzielczością obecnych aparatów PET, wynoszącą 5 mm.

₁₁C-metionina
W badaniu 20 pacjentów z podwyższonym PSA w surowicy (średnia 9,36 ng/ml) czułość badania PET wyniosła 75% u pacjentów z powtórną ujemną biopsją stercza. U 5 pacjentów z ujemnymi wynikami PET nie wykazano nowotworu w biopsji.

₁₈F-fluorodihydrotestosteron(FDHT)
Czułość PET z zastosowaniem FDHT jest niższa niż dla FDG. Wychwyt tego znacznika zmniejsza się pod wpływem terapii hormonalnej. Być może znacznik ten znajdzie zastosowanie w rozróżnieniu między androgenozależnym i niezróżnicowanym rakiem stercza.

Wznowa raka stercza

₁₁C-octan
W jednym z badań czułość rozpoznania wznowy miejscowej określono na 83%, jednak badanie nie jest w stanie rozpoznać wznowy mniejszej niż 15 mm. ₁₁C-octan pozwala zlokalizować więcej wznów miejscowych niż FDG, natomiast ten drugi znacznik jest skuteczniejszy w wykrywaniu przerzutów odległych.

₁₁C-cholina
Zastosowanie tej substancji nie pozwala wykrywać wznowy przy PSA <5 ng/ml.

₁₈F-fluorocholina(FCH)
W 8/17 przypadkach (47%) przy PSA <5 ng/ml wykryto przynajmniej 1 ognisko FCH-dodatnie. W dalszej obserwacji wznowę raka stercza potwierdzono u 7 z 8 pacjentów.

Zgodnie z zaleceniami EAU w przypadku podejrzenia wznowy miejscowej po radykalnej prostatektomii radioterapię ratującą należy zastosować zanim PSA przekroczy 1 ng/ml. Czułość PET w wykrywaniu tak małej wznowy jest obecnie zbyt niska, aby technika ta mogła mieć zastosowanie w podejmowaniu decyzji terapeutycznej.

Przerzuty odległe

FDG
Uważa się, że rak stercza daje fałszywie ujemne wyniki przy zastosowaniu FDG PET. W jednym z pilotowych badań tylko u 18% pacjentów ze zmianami w kościach FDG PET ujawniło wyniki dodatnie. Wydaje się, że zmiany widoczne w FDG PET są znacznie bardziej aktywne niż te wykryte w scyntygrafii, a nie widoczne w PET. Przyszłe badania pomogą odpowiedzieć na pytanie, czy zmiany ujemne w FDG PET, ale dodatnie w scyntygrafii są istotne klinicznie.

18F-fluoreksodu(NaF)
Wstępne badania wykazały, że PET/TK z użyciem 18F-fluorkusodu jest bardziej czułe i swoiste w rozpoznawaniu przerzutów do kości od scyntygrafii planarnej i scyntygrafii SPECT.

Rak nerkowokomórkowy

Rozpoznanie i ocena stopnia klinicznego zaawansowania

Użyteczności PET w ocenie guzów nerek i stopnia zaawansowania klinicznego raka nerki nie poświęcono wielu badań. W jednym z nich PET wykonano u 29 pacjentów poddanych nefrektomii z powodu guza. FDG PET dało wyniki prawdziwie dodatnie u 20 z 26 pacjentów z potwierdzonym histopatologicznie rakiem. W przypadku angiomyolipoma, pericytoma i phaeochromocytoma wyniki PET były fałszywie dodatnie.
Podsumowując wyniki tego oraz innych badań stwierdzono, że FDG PET nie jest skuteczniejszy od TK w ocenie litych guzów nerek, pierwotnej ocenie stopnia zaawansowania klinicznego i planowaniu leczenia raka nerkowokomórkowego.
Wyniki dotyczące immuno-PET nie są jeszcze dostępne, ale być może okażą się bardziej zachęcające w przypadku określania wyjściowego stagingu w oparciu o ocenę hipoksji z użyciem 18F-fluorkumizonidazolu lub aktywności anhydrazy-IX-węglanowej za pomocą przeciwciał monoklonalnych G250.

Wznowa raka nerki i choroba przerzutowa

Techniką diagnostyczną najczęściej stosowaną do kontroli pacjentów leczonych z powodu raka nerki jest tomografiakomputerowa.W razie podejrzenia przerzutów do kości stosuje się również scyntygrafię. W większości badań dotyczących zastosowania PET czułość FDG PET w rozpoznawaniu wznowy lub przerzutów raka nerki była niższa niż czułość tomografiikomputerowejiwynosiładlaprzerzutówdo tkanek miękkich 64%, do płuc 75%, do kości 78%, do węzłów zaotrzewnowych 75%. W przeciwieństwie do czułości swoistość tej techniki często przewyższa TK i osiąga nawet 100%. Jednym z ograniczeń jest wielkość przerzutu. PET skutecznie wykrywa zmiany o średniej wielkości 2 cm, natomiast wyniki fałszywie ujemne pojawiają się w przypadku zmian o wielkości około 1 cm i mniejszych.

Rak jądra

Rozpoznanie i ocena stopnia klinicznego zaawansowania

Czułość PET w rozpoznawaniu przerzutów do węzłów chłonnych zaotrzewnowych nowotworów zarodkowych (germ cell tumours - GCT) w stadium I i II wynosi 67-87%, a swoistość 94-100%. W kilku badaniach stwierdzono wyższość PET nad TK w tym zakresie. W jednym badaniu stwierdzono również większą wartość PET w porównaniu z TK w prognozowaniu wznowy nienasieniaka I stopnia w węzłach zaotrzewnowych. Przerzuty <10 mm nie były wykrywane, natomiast potworniak nie wychwytuje znacznika FDG. Podsumowując, większość badań sugeruje niewielką przewagę PET nad tomografią komputerową w ocenie stopnia klinicznego zaawansowania raka jądra. Jednak w podejmowaniu decyzji terapeutycznych wynik FDG PET nie ma obecnie znaczenia.

Diagnostyka guza resztkowego i wznowy

U większości pacjentów z dużą masą węzłową po zakończeniu chemioterapii pozostaje masa resztkowa, która może składać się z żywego raka, martwicy, tkanki łącznej lub potworniaka. Rozróżnienie między żywymi komórkami raka a martwicą lub tkanką łączną jest istotne dla decyzji o dalszym postępowaniu. Konwencjonalne metody, takie jak TK, nie dają możliwości potwierdzenia obecności żywych komórek nowotworowych w rezydualnej masie w loży guza. Badanie PET umożliwia zróżnicowanie na żywe tkanki nowotworowe i rezydualną martwicę/włóknienie lub potworniaka. Przy użyciu PET nie można jednak rozróżnić martwicy/włóknienia od potworniaka.
FDG PET jest także wykorzystywany do oceny odpowiedzi na chemioterapię. W jednym z badań ocena PET pozwoliła precyzyjnie przewidzieć powodzenie wysokich dawek chemioterapii w 91% przypadków (dla porównania: TK - 59% przypadków, markery osoczowe - 48%). Badanie PET umożliwiło rozpoznanie wszystkich przypadków niepowodzeń chemioterapii w grupach niskiego, średniego i wysokiego ryzyka; wyniki ujemne badań FDG PET prawidłowo określiły pozytywne efekty terapii w grupach prognostycznych o niskim i średnim ryzyku.
FDG PET jest zalecane przy ocenie wyników leczenia zaawansowanych nasieniaków po chemioterapii z guzem resztkowym >3 cm.

Rak prącia
Zastosowanie PET w ocenie stopnia zaawansowania klinicznego raka prącia jest ograniczone. W jedynym badaniu wśród 13 pacjentów z podejrzeniem nawrotu raka prącia zastosowano PET/TK w porównaniu z biopsją histopatologiczną lub oceną histopatologiczną materiału pooperacyjnego. Pierwotny nowotwór i przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych wykazywały zwiększone pobieranie FDG. Czułość w wykrywaniu zmian pierwotnych wynosiła 75%, swoistość również 75%. Czułość w wykrywaniu przerzutów do węzłów chłonnych wynosiła: pachwinowych powierzchownych - 89%, a pachwinowych głębokich i zasłonowych - 100%.
Przydatności klinicznej FDG PET nie można jednak określić przed opublikowaniem dodatkowych badań obejmujących większe grupy pacjentów.

PET w urologii nieonkologicznej
Jedynym działem urologii nieonkologicznej, w którym zastosowanie PET pozostaje obecnie w fazie badań, jest ośrodkowa kontrola funkcji pęcherza moczowego, nadreaktywność wypieracza i ocena struktury dna miednicy u kobiet. Mózgowy przepływ krwi, mierzony dzięki H215O, jest używany do funkcjonalnego obrazowania mózgu i pnia mózgu. Dzięki PET zidentyfikowanoswoisteobszarypnia mózgu i wyższych ośrodków korowych zaangażowanych w kontrolę mikcji u zdrowych ochotników. W jednym z badań, które objęło 9 pacjentów z chorobą Parkinsona, u których ujawniono nadreaktywność wypieracza, zaobserwowano aktywację odmiennych okolic mózgu na wypełnianie pęcherza w porównaniu do okolic zaangażowanych w te procesy u zdrowych ludzi. W kolejnym badaniu skupiono się na ocenie w PET dowolnej kontroli mięśni dna miednicy. Ujawniono główne obszary kory ruchowej zaangażowane w te procesy. Nie zaobserwowano przy tym aktywności podkorowych struktur należących do układu kontroli emocji.

Podsumowanie
1. W oparciu o dostępną bieżącą literaturę nie odnotowano wyższości PET nad konwencjonalnymi metodami obrazowania przy rozpoznawaniu nowotworów i ocenie stopnia zaawansowania klinicznego w przypadku raka gruczołu krokowego, pęcherza moczowego i nerki.
2. W diagnostyce wznowy raka stercza PET lub PET/TK z zastosowaniem choliny bądź octanu dają możliwość określenia miejsca nawrotu choroby. Jednakże wartość kliniczna jest ograniczona przy niskich poziomach PSA w surowicy.
3. Obecnie istnieją dwie sytuacje kliniczne, w których uznaje się, że są wskazania do FDG PET:
a) diagnostyka wznowy raka nerki,
b) ocena skuteczności leczenia po chemioterapii w nasieniakach.

Oprac.: Łukasz Zapała
Studenckie Koło Naukowe przy Katedrze i Klinice Urologii Ogólnej, Onkologicznej i Czynnościowej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
kierownik kliniki: prof. dr hab. med. Andrzej Borkowski