Niepłodność męska a leczenie hipogonadyzmu u mężczyzn

Niepłodność męska jest to niemożność spłodzenia potomstwa przez mężczyznę w związku z potencjalnie płodną kobietą. Definicja Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) określa czas uzyskania ciąży na 1 rok regularnego pożycia, bez stosowania jakiejkolwiek antykoncepcji. Potencjał płodności mężczyzny zależy w prostej linii od prawidłowego wytwarzania w jądrach plemników, a proces ten jest regulowany przez testosteron - najważniejszy męski hormon. Niedomoga gonady męskiej w zakresie produkcji testosteronu (hipogonadyzm) koreluje z obniżoną płodnością osobniczą. Celowane leczenie hipogonadyzmu musi uwzględniać wpływ podawanego testosteronu na przebieg spermatogenezy, zwłaszcza w grupie mężczyzn w okresie reprodukcyjnym.

Światowa Organizacja Zdrowia definiuje niepłodność jako "niemożność uzyskania ciąży u seksualnie aktywnej pary niestosującej jakiejkolwiek antykoncepcji przez okres co najmniej 1 roku pożycia". Zaburzenie to zostało przez WHO uznane za jednostkę chorobową i umieszczone w Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób i Problemów Zdrowotnych (International ClassificationofDiseases - ICD) [1]. W rewizji 10. ICD niepłodności wpisane są pod numerami: N46 - męska oraz N97 - kobieca (z rozszerzeniami przyczynowymi: N97.0 - 97.9). Dane epidemiologiczne wskazują, że niepłodność jest powszechnym problemem w skali światowej, bowiem dotyczy jednej szóstej wszystkich par [2]. Szacuje się, że liczba związków dotkniętych niepłodnością na świecie wynosi 60-80 mln i wykazuje tendencję wzrostową o 2 mln/rok kolejnych przypadków. W Polsce problem niepłodności jest stwierdzany u około 19% par, z czego 4% stanowią osoby niepłodne, a 15% osoby z ograniczoną płodnością, tzw. subfertylne (15%) [3]. W oparciu o dane epidemiologiczne przyjęto, że w równym stopniu, tj. po około 40% przypadków, przyczyną niepłodności jest czynnik męski, jak i żeński, pozostałe 20% dotyczy obojga partnerów [4]. Upraszczając zatem statystycznie problem, w ustalaniu odpowiedzialności za niepłodność pary należy przyjąć równy rozkład (po 50%) u obojga partnerów [5].

Ocena płodności męskiej

Podstawowym kryterium oceny potencjału płodności mężczyzny jest ocena nasienia. Badanie semenologiczne wykonuje się według dokładnych manuali WHO, które podlegają okresowej aktualizacji. Obecnie ciągle obowiązuje nowela z 1999 roku (WHO, 4th edition), ale według zapowiedzi na 5. Europejskim Kongresie Andrologii (listopad 2008, Rzym) oraz na IX Światowym Kongresie Andrologii (marzec 2009, Barcelona), należy w tym roku spodziewać się ogłoszenia nowych wytycznych, z niższymi wartościami norm (WHO, 5th edition).

Wytwarzanie plemników

Produkcja plemników (spermatozoa) odbywa się w jądrze, w obrębie kanalika plemnikotwórczego. Regulacja produkcji następuje na drodze hormonalnej, w której kluczową rolę odgrywa oś podwzgórze-przysadka-jądro (ryc. 1). W męskiej gonadzie obecne są dwie grupy komórek regulujące spermatogenezę: komórki Leydiga (element gruczołu śródmiąższowego jądra), które są pobudzane przez przysadkową gonadotropinę LH i produkują testosteron oraz komórki Sertoliego (zrębowe, somatyczne, położone w obrębie kanalika nasiennego), regulowane przez gonadotropinę FSH. Rolę ośrodka nadrzędnego pełni podwzgórze, pulsacyjnie(co 90-120 minut) produkujące hormon gonadoliberynę (GnRH), który drogą krążenia zwrotnego dociera do przedniego płata przysadki [6].

Tabela 1	Prawidłowe wartości nasienia (1999) (2)

Funkcja komórek Sertoliego jest bardzo różnorodna [cyt. za 6]:

• funkcja podporowa w obrębie kanalika nasiennego
• wytwarzanie przedziałów czynnościowych w nabłonku
• najważniejsza rola w barierze krew-jądro
• współudział w transformacji spermatyd w plemniki, w redukcji cytoplazmy resztkowej i spermacji (uwalnianie przetransformowanych spermatyd z nabłonka)
• fagocytoza ciałek resztkowych i komórek uległych apoptozie
• sekrecja białek wiążących androgeny ABP (ang. Androgen-binding Protein), białka wiążącego hormony płciowe testosteron i estradiol SHBG (ang. Sex-hormone-binding Globulin), transferrytyny
• konwersja androgenów w estrogeny w okresie prepubertalnym
• wytwarzanie inhibiny i aktywiny
• kluczowa rola w miejscowym mechanizmie regulacyjnym w jądrze (komórki docelowe dla FSH oraz androgenów, komunikacja drogą parakrynową z komórkami Leydiga i innymi komórkami somatycznymi tkanki śródmiąższowej; drogą para-, juksta- i kryptokrynową z komórkami gametogenicznymi)
• bezpośredni przekaźnik sygnałów do komórek plemnikotwórczych w mechanizmie regulacji spermatogenezy.

Poznanie mechanizmów spermatogenezy i spermiogenezy, dzięki pracom Leblonda i Clermonta (1952), pozwoliło na umiejscowienie w tym procesie poszczególnych hormonów [6]. U człowieka pierwszoplanowe role odgrywają FSH oraz testosteron. Folitropinie przypisuje się stymulowanie podziałów i hamowanie apoptozy spermatogonii, pobudzanie różnicowania spermatogonii i stymulowanie mejozy. Testosteron kontroluje przebieg mejozy, transformacje spermatyd (przede wszystkim elongację w fazie dojrzewania) i ich adhezję do komórek Sertoliego. Ostatnie badania dowodzą istotnej roli prolaktyny oraz estradiolu w regulacji spermatogenezy poprzez mechanizmy działające na etapie przedmejotycznym - zwiększają liczbę spermatogonii [6]. Testosteron i jego aktywny metabolit DHT (dihydrotestosteron), który powstaje pod wpływem enzymu 5-alfa-Reduktazy (5aR) w siateczce śródplazmatycznej, znajdują się w kanaliku plemnikotwórczym w kompleksach z białkami ABP i SHBG w stężeniu 50 razy wyższym niż w krążeniu obwodowym. To warunkuje sprawną produkcję komórek rozrodczych w procesie spermatogenezy oraz spermiogenezy. Plemniki powstają w obrębie kanalika plemnikotwórczego z komórek pierwotnych - spermatogonii w okresie 74 dni. Spermatogonie zlokalizowane są na obwodzie kanalika, na błonie podstawnej, otoczone komórkami pomocniczymi Sertoliego, a plemniki w świetle kanalika. Proces przekształcania się komórek diploidalnych (2n) w haploidalne (n) nosi nazwę spermatogenezy i przedstawia się następująco: spermatogonia typ ciemny → spermatogonia typ jasny → spermatocyt I rzędu → spermatocyt II rzędu. Po drugim podziale mejotycznym powstają plemniki w procesie zwanym spermiogeneza: spermatyda → wydłużona spermatyda → plemnik. Następnie plemniki przemieszczane są do najądrza dzięki falom płynu kanalikowego oraz ruchom rzęsek błon komórkowych. W najądrzu odbywa się proces maturacji - nabywania zdolności ruchu, co trwa około 12 dni. Tu plemniki oczekują na wydostanie się na zewnątrz w czasie wytrysku (ejakulacji). Zatem w przybliżeniu należy przyjąć, że plemniki obecne w danej próbce nasienia zaczęły powstawać około 3 miesięcy wcześniej [8].

Rycina 1	Oś podwzgórze-przysadka-jądro (wg 7)

Przyczyny niepłodności męskiej

Wiele przeprowadzanych analiz przyczyn niepłodności męskiej obejmuje relatywnie małe grupy pacjentów, stąd ich wartość dowodowa jest ograniczona. Analizy większych populacji pacjentów różnią się między sobą pod względem częstości występowania poszczególnych czynników.

Tabela 2	Przyczyny (w %) niepłodności pod względem częstotliwości występowania poszczególnych czynników u 7057 mężczyzn (WHO, 2000 r.) (4)

Tabela 3	Analiza przyczyn niepłodności (w %) u 5061 pacjentów z Polski (cyt. za Kuczyński i wsp.) (9)

Warto zwrócić uwagę, że w obu analizach obok innych przyczyn występuje niedomoga endokrynna gonady męskiej (hipogonadyzm).

Diagnostyka niepłodnego mężczyzny

Diagnostyka męskiej niepłodności, stosowana przez czołowe ośrodki specjalistyczne leczące bezdzietność, przeprowadzana jest zgodnie z przyjętymi wytycznymi Światowej Organizacji Zdrowia [10]. Wskazówki te zaaprobowały najważniejsze towarzystwa naukowe związane z rozrodem człowieka: European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE), European Association of Urology (EAU) oraz Polskie Towarzystwo Ginekologiczne (PTG), Polskie Towarzystwo Urologiczne (PTU) i Polskie Towarzystwo Andrologiczne (PTA) [4]. Ponieważ, jak wspomniano na wstępie, zaburzenia płodności są uznane za chorobę, poszczególne etapy po-stępowania są takie same jak w innych problemach medycznych.

Proces diagnostyczny obejmuje: - wywiad: od okresu poczęcia poprzez ciążę, poród, dzieciństwo, pokwitanie do dorosłości, z uwzględnieniem wywiadu rodzinnego, czynników środowiskowych, nałogów, szkodliwości warunków w pracy, zachowań seksualnych, czasu starań prokreacyjnych;
- wywiad dotyczący oceny czynnika żeńskiego: we współpracy z ginekologiem;
- badanie przedmiotowe: ogólnointernistyczne, urologiczne (bezwzględny wymóg zbadania stercza palcem przez odbytnicę - DRE!), neurologiczne, okulistyczne, dermatologiczne;
- badania dodatkowe: obrazowe (głównie USG), laboratoryjne
- dwukrotne badanie nasienia oraz hormonów, w tym przede wszystkim testosteronu i FSH, testy genetyczne, bakteriologiczne;
- zabiegi diagnostyczne: biopsja jąder w przypadku azoospermii lub aejakulacji (aspermia); endourologia w przypadku hypospermii (objętość ejakulatu poniżej 0,5 mL); w zarośnięciu przewodów wytryskowych EDO (Ejaculatory Ducts Obstruction) lub torbieli pośrodkowej stercza - resekcja wzgórka nasiennego TURED (Transurethral Resection of the Ejaculatory Ducts); pobranie nasienia w przypadkach wytrysku wstecznego (eiaculatio retrograda) [4, 11].

Podsumowanie wyników badań diagnostycznych ułatwia postawienie rozpoznania i podjęcie decyzji o dalszym postępowaniu. Kwalifikacjamężczyznydoleczeniamanaceluzmianępotencjałupłodności osobniczej poprzez poprawę jakości nasienia (farmakoterapia lub procedury zabiegowe, np. operacja żylaków powrózka nasiennego, TURED) i oczekiwanie ciąży poczętej w sposób naturalny. Kwalifikacjadozabiegówwspomaganegorozroduwiążesię z przeprowadzeniem inseminacji, obecnie prawie wyłącznie domacicznej IUI (Intrauterine Insemination) lub zapłodnienia pozaustrojowego IVF (In Vitro Fertilization).

Leczenie

Obecnie nowoczesne podejście do leczenia niepłodności zakłada maksymalne skrócenie czasu poświęconego działaniom służącym prokreacji i jak najszybsze urodzenie zdrowego dziecka, z oczywistym uwzględnieniem oczekiwań oraz postawy światopoglądowej kobiety i mężczyzny dotkniętych problemem bezdzietności. Wobec relatywnie łatwego w XXI wieku masowego dostępu do nowoczesnych technik wspomaganego rozrodu, stosowane wcześniej wydłużające się farmakoterapie czy nieefektywne powtarzanie kolejnych inseminacji przeszły już do historii medycyny reprodukcyjnej. Przełomowe okazały się zapłodnienia pozaustrojowe: IVF (In Vitro Fertilization) - pierwsze urodzone dziecko w Anglii, w 1978 roku, w zespole kierowanym przez Edwardsa i Steptoe (Polska - 1987 r.; prof. M. Szamatowicz, Białystok), a następnie metoda ICSI (IntraCytoplasmic Sperm Injection) - docytoplazmatycznego wstrzyknięcia plemnika do komórki jajowej w 1992 roku; grupa Palermo, Belgia (Polska - 1995 r.; przychodnia "Novum", Warszawa). Miliony par na świecie z niepłodnością zależną od czynnika męskiego, skazanych wcześniej na konieczność skorzystania z banku nasienia lub adopcji, uzyskały szansę na posiadanie dzieci z własnego materiału genetycznego. Ale mimo szybkiej kwalifikacjidoinseminacjiczy w dobie tak spektakularnego rozwoju różnych technik ciąż pozaustrojowych IVF (np. ICSI z użyciem plemnika pozyskanego bezpośrednio z gonady od mężczyzny z azoospermią czy aspermią - PESA, MESA, TESA, TESE, mTESE), nadal jest miejsce na leczenie niepłodnych mężczyzn z obniżonymi parametrami nasienia (oligoasthenoteratozoospermia), obejmujące hormonalną farmakoterapię [4, 7, 10]. Niedobory produkcji androgenów są nie tylko objawem zespołu metabolicznego z LOH (late-oset hypogonadism), ale także towarzyszą niepłodności męskiej [12, 13]. W roku 2009 opublikowano wytyczne w sprawie leczenie zespołu hypogonadalnego, określając wskazania do terapii androgenami w różnych sytuacjach klinicznych [14, 15]. Także terapia czynnika męskiego u bezdzietnej pary zawiera suplementację testosteronu jako podstawowy sposób wpływający na poprawę jakości nasienia. Wcześniejsze doświadczenia z użyciem tego androgenu w monoterapii stymulacji spermatogenezy były złe, kuracje często kończyły się pogarszaniem parametrów. Klasyczne już dzisiaj prace kliniczne Adamopulosa, który zastosował testosteron wraz z czystym antagonistą estrogenowym (tamoxifen) wykazały, że skojarzenie tych dwóch substancji znakomicie wpłynęło na poprawę jakości nasienia leczonych w ten sposób niepłodnych mężczyzn [16, 17, 18].

Obecnie dostępne na rynku preparaty testosteronowe są w różnych postaciach.

Tabela 4	Dostępne preparaty testosteronowe (7)

Do stymulacji spermatogenezy nadają się preparaty krótko działające. Spośród nich w Polsce dostępne są: Undestor (kapsułki 40 mg Testosterone undecanoate), Proviron-25 (tabletki 25 mg Mesterolone) oraz Androtop (żel testosteronowy 50 mg, w saszetkach). Badania Wang i innych wykazały, że farmakokinetyka postaci żelowych testosteronu pośród innych form podawanych codziennie jest najlepsza [18]. Nie zaleca się natomiast Mesterolonu, z uwagi na wystę-pujące niepożądane działanie hepatotoksyczne (żółtaczka cholestatyczna wewnątrzwątrobowa) oraz ginekomastię. W przychodni "Novum" u pacjentów poddanych empirycznie leczeniu preparatem testosteronu w żelu wraz z czystym antagonistą estrogenowym przy dłuższym stosowaniu uwzględniającym cykl nabłonka plemnikotwórczego obserwowano poprawę jakości nasienia. Daje to szansę parom nieakceptującym zapłodnienia pozaustrojowego na uzyskanie ciąży na drodze naturalnej lub, co jest częściej spotykane u innych par, rezygnacji z obciążającej medycznie kobietę, skomplikowanej i drogiej procedury IVF na korzyść mało inwazyjnej inseminacji domacicznej IUI. Fakty te zachęcają do przeprowadzenia badań klinicznych EBM (wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe, z kontrolą placebo), aby obiektywnie wykazać skuteczność żelu testosteronowego (Androtop) w połączeniu z antyestrogenem (Tamoxifen) w populacji polskich mężczyzn z obniżonymi parametrami nasienia (oligoasthenoteratozoospermia).

Podsumowanie

Niepłodność męska często współwystępuje z niedomogą endokrynną jądra. Planowana terapia hipogonadyzmu z użyciem preparatów testosteronu winna uwzględniać oddziaływanie androgenów na cykl nabłonka plemnikotwórczego w grupie mężczyzn planujących prokreację. Skojarzenie żelu testosteronowego z antyestrogenem wykazuje korzystny wpływ na jakość nasienia.

dr n. med. Jan Karol Wolski
Przychodnia Lekarska "Novum", Warszawa
Klinika Nowotworów Układu Moczowego, Centrum Onkologii
- Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie, Warszawa

Piśmiennictwo

1. WHO "International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems", 10th Revision, Version for 2007; www.who.int/classifications/icd
2. "WHO Laboratory Manual for the Examination of Human Semen and Sperm-cervical Mucus Interaction". 4th edition. Cambridge University Press 1999.
3. Semczuk M, Szymański W, Kuczyński: Niepłodność męska. Ogólne określenia pojęcia przyczyny niepłodności, epidemiologia, przyczyny w: Andrologia, red. M. Semczuk, M. Kurpisz. PZWL, Warszawa 2006, str. 353-359.
4. Dohle GR, Jungwirth A, Kopa Z, Giwercman A, Diemer T, Hargreave TB: Guidelines on Male Infertility w: European Association of Urology Guidelines 2009 Edition.
5. Bhasin S, de Kretser DM, Baker HW: Clinical review 64: pathophysiology and natural history of male infertility. J Clin Endocrinol Meta. 1994; 79(6): 1525-1529.
6. Łukaszczyk A: Plemnikotwórcza i dokrewna czynność jądra w: Andrologia, red. M. Semczuk, M. Kurpisz. PZWL, Warszawa 2006, str. 31-49.
7. Madhukar D, Rajender S: Hormonal Treatment of Male Infertility: Promises and Pitfalls. Journal of Andrology, Vol. 30, No. 2, March/April 2009: 95-112.
8. Czyba JC, Montella A: Rozwój układu rozrodczego, str. 19-65; Układ płciowy męski, str. 66-148 w: Biologia rozrodu człowieka. Wydział VI Nauk Medycznych PAN Upowszechnianie Nauki - Oświata "UN-O", Warszawa 1994.
9. Kuczyński W, Szamatowicz J, Jędrzejczak P: Niepłodność męska w: Niepłodność, red. T. Pisarski, M. Szamatowicz. WL PZWL 1997, str. 218-237.
10. World Health Organization "WHO Manual for the Standardized Investigation, Diagnosis and Management of the Infertile Male", Cambridge University Press 2000.
11. Wolski JK: Diagnostyka USG męskiej niepłodności w: Diagnostyka ultrasonograficzna w urologii, red. I. Sudoł-Szopińska, T. Szociński. Seria Wydawnicza Praktyczna Ultrasonografia, Warszawa-Zamość 2007,str. 203-214.
12. Seftel A: Male hypogonadism. Part II: etiology, pathophysiology, and diagnosis. Int J Impot Res 18: 223-228.
13. Hammoud AO, Gibson M, Peterson CM, Hamilton BD, Carrell DT: Obesity and Male Reproductive Potential. J Androl 2006; 27(5): 619-626.
14. Wang C, Nieschlag E, Swerdloff R, Behre HM, Hellstrom WJ, Gooren LJ, Kaufman JM, Legros J-J, Lunenfeld B, Morales A, Morley JE, Schulman C, Thompson IM, Weidner W, Wu FCW: ISA, ISSAM, EAU, EAA, ASA recommendations: investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males. The Aging Male 2009; 12(1): 5-12.
15. Wang C, Nieschlag E, Swerdloff R, Behre HM, Hellstrom WJ, Gooren LJ, Kaufman JM, LegrosJ-J, Lunenfeld B, Morales A, Morley JE, Schulman C, Thompson IM, Weidner W, Wu FCW: RECOMMENDATIONS: Investigation, Treatment, and Monitoring of Late-Onset Hypogonadism in Males: ISA, ISSAM, EAU, EAA, and ASA Recommendations. J Androl 2009; 30: 1-9.
16. Adamopoulos DA, Nicopoulou S, Kapolla N, Karamertzanis M, Andreou E: The combination of testosterone undecanoate with tamoxifen citrate enhances the effects of each agent given independently on seminal parameters in men with idiopathic oligozoospermia. Fertil Steril 1997; 67: 756 -762.
17. Adamopoulos DA: Medical treatment of idiopathic oligozoospermia and male factor subfertility. Asian J Androl. 2000; 2: 25-32.
18. Adamopoulos DA, Pappa A, Billa E, Nicopoulou S, Koukkou E, Michopoulos J: Effectiveness of combined tamoxifen citrate and testosterone undecanoate treatment in men with idiopathic oligozoospermia. Fertil Steril 2003; 80: 914 -920.
19. Wang C, Cunningham G et al: Long-Term Testosterone Gel (AndroGel) Treatment Maintains Beneficial Effects on Sexual Function and Mood, Lean and Fat Mass, and Bone Mineral Density in Hypogonadal Men. J Clin Endocrinol Metab 1989: 2085-2098, 200.