| ||||||||
Cytostatyki oraz inne metody stosowane w terapii hormonoopornego raka sterczaRak stercza jest jednym z najczęściej występujących nowotworów u mężczyzn w wieku między 60. a 75. rokiem życia. Szczególną jego postacią jest hormonooporny rak stercza (HRPC). W ciągu ostatnich 20 lat wiele prac naukowych było poświęconych rozpoznaniu HRPC i jego leczeniu. Celem tej pracy jest przedstawienie metod diagnostycznych umożliwiających prawidłowe rozpoznanie oraz metod terapeutycznych z naciskiem na cytostatyki w przypadku HRPC. Leczenie chorych na raka stercza jest bardzo trudne i w każdym wypadku wymaga indywidualnego podejścia. Wyleczenie jest możliwe w sytuacji, gdy rak jest ograniczony do stercza. Osiąga się to przez leczenie radykalne polegające na chirurgicznym usunięciu gruczołu krokowego z guzem lub zniszczeniu nowotworu energią promienistą - radioterapią konwencjonalną z pól zewnętrznych lub napromienianiem śródtkankowym (brachyterapia). W przypadku rozsiewu procesu nowotworowego lub takiego miejscowego zaawansowania guza, które uniemożliwia leczenie radykalne, jako leczenie pierwszego rzutu stosuje się hormonoterapię. Jej podstawowym celem jest zablokowanie pobudzającego wpływu androgenów na komórki raka stercza. W początkowej fazie raka gruczołowego stercza możemy wyróżnić 3 frakcje komórek nowotworowych: Leczenie nie prowadzi jednak do wyleczenia z raka stercza. Wprawdzie większość chorych z zaawansowanym rakiem stercza odpowiada początkowo na leczenie blokujące wytwarzanie androgenów, u wszystkich z nich w ciągu 18-24 miesięcy dochodzi do progresji choroby. A zatem rozpoznanie progresji u chorych leczonych hormonalnie jest zwykle jednoznaczne z rozpoznaniem raka hormonoopornego. Jest to choroba heterogenna obejmująca rozmaite grupy pacjentów znacznie różniące się między sobą średnim czasem przeżycia. U chorych z pełną blokadą androgenową, u których doszło do pro-gresji, postępowaniem pierwszego rzutu jest odstawienie antyandrogenów. Odpowiedź ta pojawia się zwykle u 15-35% chorych po upływie 2-4 tygodni i trwa przeciętnie od 5 miesięcy do 2 lat. Postępowanie to nie jest toksyczne i przynosi chorym istotne korzyści. Odpowiedź na odstawienie antyandrogenu jest związana z mutacją genów dla receptora androgenowego w komórce raka stercza, co powoduje, że substancja działająca dotychczas jako antagonista receptora androgenowego staje się jego agonistą. Ponieważ około 10% krążących we krwi androgenów pochodzi z nadnerczy - są nimi androstendion i dihydroepiandrosteron, które mogą pobudzać komórki guza przy blokadzie androgenów gonadalnych do wzrostu - konieczne staje się zablokowanie ich uwalniania. Stosunkowo skutecznym sposobem zablokowania funkcji nadnerczy jest stosowanie glikokortykosteroidów, które po-przez pętle ujemnego sprzężenia zwrotnego, blokując wydzielanie ACTH przez przysadkę, ostatecznie hamują wydzielanie steroidów, w tym androgenów przez nadnercza. Także inne leki hamujące steroidogenezę w nadnerczach, jak aminoglutetymid czy ketokonazol, powodując farmakologiczną adrenalektomię, przyczyniają się do zmniejszenia stężenia PSA u około 25% chorych, utrzymującego się przez około 4 miesięcy. U pacjentów, u których nie obserwuje się korzystnego wyniku po odstawieniu antyandrogenów bądź ma on charakter przemijający, można wprowadzić leczenie skojarzone: hormonoterapię z chemioterapią bądź chemioterapię. Zgodnie z zaleceniami EAU [1, 2] dotyczącymi zastosowania chemioterapii może być ona stosowana po 2 kolejnych wzrostach poziomu PSA ponad poprzedni poziom referencyjny. W chemioterapii HRPC stosowane są różne leki bądź kombinacje leków w celu uzyskania korzystnego efektu terapeutycznego. Należy jednak pamiętać, że większość leków przeciwnowotworowych nie wykazuje wybiórczego działania przeciwnowotworowego i uszkadza nie tylko komórki nowotworowe, lecz także tkanki prawidłowe szybko rosnące, tzw. zmienne, w których często występują podziały komórkowe. Do tkanek tych należą: szpik, komórki nabłonkowe, gamety, immunokompetentne komórki układu chłonnego. Uszkodzenie wymienionych tkanek może doprowadzić do pancytopenii, stanu zapalnego i owrzodzeń błon śluzowych, wypadania włosów, upośledzenia czynności układu rozrodczego oraz osłabienia odporności organizmu. W trakcie terapii przeciwnowotworowej należy także uwzględnić rytmikę dobową chemioterapii, czyli okres doby, w którym dochodzi do nasilenia podziałów komórkowych, a więc w którym można uzyskać najlepsze efekty terapeutyczne. Należy zatem uwzględnić rytmikę dobową poszczególnych narządów, umożliwi to bowiem zmniejszenie toksyczności preparatów, w konsekwencji zaś także zwiększenie dawki, a więc efekt leczniczy. W stosunku do HRPC dużą aktywność wykazują leki działające na wrzeciono mitotyczne. Do najczęściej stosowanych leków o tym mechanizmie działania należy estramustyna, której cząsteczka zawiera estradiol oraz chlorowodorek chlormetyny [2]. Zaburza ona tworzenie się wrzeciona mitotycznego, a jej metabolity wykazują aktywność hormonalną charakterystyczną dla estrogenów. Działa cytotoksycznie przede wszystkim na tkankę stercza, w monoterapii powodując spadek PSA o 50% u niespełna 30% chorych. Połączenie estramustyny z winblastyną, pomimo zastosowania różnych dawek tych dwóch leków, w trzech różnych badaniach wykazało znamienne zmniejszenie stężenia PSA i odpowiedź na leczenie. Czas do pro-gresji oraz odsetek chorych, u których wystąpił spadek PSA o >50%, był znaczny u chorych leczonych obydwoma lekami, jednak mediany przeżycia chorych, u których zastosowano terapię skojarzoną w stosunku do chorych leczonych tylko estramustyną nie różniły się znamiennie. Do kolejnych cytostatyków stosowanych w chemioterapii raka ster-cza możemy zaliczyć mitoksantron z grupy antrachinonów oraz docetaksel i palitaksel z taksoidów. W jednym z badań 1006 pacjentów z przerzutowym HRPC zostało przypadkowo przydzielonych do terapii mitoksantronem w dawce 12 mg/m2 co 3 tygodnie lub docetakselem w dawce 75 mg/m2 co 3 tygodnie lub 30 mg/m2 co tydzień przez 5-6 tygodni. Średni czas przeżycia wyniósł odpowiednio 16,5 miesiąca w grupie z mitoskantronem oraz 18,9 miesiąca z docetakselem w dawce 75 mg/m2 i 17,4 miesiąca w dawce 30 mg/m2. Spadek PSA >50% wystąpił u 45% i 48% z docetakselem do 32% w grupie z mitoksantronem. Znaczna redukcja dolegliwości bólowych została osiągnięta u 22% pacjentów z mitoksantronem w porównaniu z 39% i 31% pacjentów z docetakselem [2, 3]. Z kolei w badaniu SWOG 641 pacjentów z przerzutowym HRPC zostało przydzielonych do 2 grup otrzymujących mitoksantron w dawce 12 mg/m2 co 3 tygodnie i docetaksel z estramustyną w dawce 60 mg/m2 co 3 tygodnie. Średni czas do progresji wyniósł 6,3-2,3 miesiąca, a spadek PSA >50% - 50-27% w grupie kombinowanej. Działania niepożądane, jak uszkodzenie szpiku, zwłaszcza granulocytopenia, oraz przewodu pokarmowego w przypadku mitoksantronu, a dodatkowo neurotoksyczność zależna od dawki i za-burzenia czynności układu krążenia w przypadku taksoidów mogą ograniczyć ich stosowanie [2, 3]. Z grupy indolowych alkaloidów barwinka różowatego (Vinca rosea) zastosowanie znalazły winblastyna i nawelbina, które podawane łącznie ze sterydami pozwalają na uzyskanie biochemicznej odpowiedzi u 30% chorych, powodując poprawę stanu ogólnego i dolegliwości bólowych, ale nie wpływając na długość życia. Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą uszkodzenie szpiku (niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość), układu pokarmowego oraz nieco rzadziej objawy neurologiczne. Cyklofosfamid, pochodna iperytu azotowego, ma bardzo szeroki zakres działania przeciwnowotworowego. Jest jednym z najczęściej stosowanych leków cytostatycznych i jednym z głównych składników wielu zestawów chemioterapeutycznych. Stosuje się go w ziarnicy złośliwej, nowotworach układu chłonnego, przewlekłej białaczce limfatycznej, raku sutka, jajnika, oskrzeli i gruczołu krokowego. Dożylny cyklofosfamid jest testowany w wielu próbach klinicznych. Powszechne zainteresowanie jest jednak zogniskowane na formę doustną leku, ponieważ jest mniej toksyczna niż forma dożylna oraz wywiera lepszy efekt terapeutyczny. Głównym działaniem niepożądanym jest uszkodzenie szpiku, zwłaszcza układu białokrwinkowego. Dzięki oszczędzającemu działaniu na płytki krwi może być stosowany w przypadkach, w których inne leki alkilujące są przeciwwskazane [2, 5]. Platyna, podstawa reżimu chemioterapeutycznego, była analizowana u pacjentów z HRPC w klinicznych badaniach II i III fazy, które być może w przyszłości będą miały znaczenie w codziennej praktyce lekarskiej. Satraplatyna, będąca doustną platyną complex, odznacza się aktywnością w leczeniu chorych na HRPC. W małym badaniu III fazy średni czas przeżycia po satraplatynie i prednisolonie wyniósł 14,9 miesiąca w porównaniu z prednisolonem w monoterapii - 12,9 miesiąca. Odsetek odpowiedzi terapeutycznych sięga 33%. Z kolei cisplatyna i jej pochodna karboplatyna o podobnych właściwościach farmakologicznych wykazują działanie przeciwnowotworowe przeciw komórkom raka stercza w pojedynczych przypadkach, natomiast ich synergizm in vitro z etopozydem i palitakselem w leczeniu innych chorób nowotworowych, jak rak jajnika, rak płuca, jest dobrze udokumentowany. Leki są neurotoksyczne i ototoksyczne, ale w mniejszym stopniu uszkadzają szpik [2, 4]. Leki inne niż cytostatyki również znalazły zastosowanie w terapii raka stercza. Suramina wielosodowa, sól kwasu naftalenotrisulfonowego, lek przeciwpierwotniakowy mający zastosowanie w leczeniu zakażeń, inhibitor działania EGF, przyczynia się do zahamowania wzrostu nowotworowych klonów komórkowych niezależnych od wpływu androgenów. Zastosowana in vitro ma działanie cytotoksyczne oraz przyczynia się do spadku wytwarzania steroidów. Kumuluje się w korze nadnerczy. Pierwotnie znalazła zastosowanie w leczeniu śpiączki afrykańskiej oraz innych pasożytniczych chorób tropikalnych. Ponieważ charakteryzuje się dużą toksycznością, jej stosowanie w lecznictwie jest ograniczone, aczkolwiek ostateczna rola suramin w leczeniu HRPC jest jeszcze niezdefiniowana.Rezultaty w początkowym leczeniu tymi środkami są interesujące. Kolejnym lekiem jest antrasentan, antagonista receptora endoteliny-1. Endotelina poprzez receptor ET-1 pobudza wzrost komórek nowotworowych i bierze udział w powstawaniu bólu. Tak więc antrasentan powinien mieć znaczenie w leczeniu raka stercza, choć brak dowodów potwierdzających znaczenie tego typu leków w leczeniu chorych z przerzutowym rakiem stercza. Większość pacjentów z HRPC ma bolesne przerzuty do kości. Leki z grupy bifosfonianów, powodując zahamowanie czynności osteo-klastów oraz aktywacji ich prekursorów, demonstrują klinicznie znaczący efekt w zapobieganiu szkieletowym komplikacjom bądź dają całkowitą pomoc przeciwbólową u pacjentów z HRPC. W jednym z badań 634 mężczyzn z HRPC z przerzutami do kości otrzymało kwas zolendrenowy w dawce 8 mg bądź 4 mg w 15-minutowym wlewie co 3 tygodnie przez kolejnych 15 miesięcy w porównaniu z placebo. Po 15 miesiącach zauważono znaczącą redukcję zmian szkieletowych w grupie otrzymującej kwas zolendrenowy w porównaniu z grupą przyjmującą placebo. Częstotliwość złamań patologicznych była istotnie mniejsza odpowiednio 22,1% w grupie 1 do 13% w grupie 2. Znacząco dłuższy był również czas do pierwszych objawów szkieletowych, poprawiła się ponadto jakość życia. W leczeniu przerzutów do kości korzystna jest również radioterapia miejscowa i systemowa. Radioizotopy fosfor-32, stront-89, samar-153 oraz ren-186 i ren-188 mogą częściowo lub całkowicie zmniejszyć ból kości nie poddający się leczeniu farmakologicznemu u 70% pacjentów. Obecnie stosowane nuklidy Re-186, Re-188, Sm-153 nie mają naturalnego powinowactwa do kości. Aby mogły być wychwytywane przez aktywną metabolicznie kość, wymagają chelatacji z bifosfonianami. W razie nawrotu dolegliwości bólowych u połowy pacjentów wystąpi korzystna odpowiedź na drugie podanie radioizotopu. Należy jednak pamiętać, że przy dłuższym stosowaniu wykazują one działanie mielosupresyjne. Z kolei ucisk rdzenia kręgowego przez masy nowotworowe ze względu na szybkie narastanie objawów neurologicznych i ich utrwalenie wymaga energicznego postępowania, podstawowe znaczenie ma tutaj również radioterapia. W przypadku ucisku rdzenia przez odłamy kostne przewagę uzyskuje leczenie chirurgiczne [6]. Mechanizmy leżące u podstawy hormonooporności raka stercza nie zostały jeszcze w pełni odkryte. Ich bliższe poznanie pozwoli opracować schematy leczenia, które ograniczą śmiertelność i poprawią jakość życia chorych na raka stercza. W ostatnich latach obserwuje się jednak coraz większe zainteresowanie lekami cytostatycznymi w leczeniu HRPC. Aby jednak efekty tego postępowania były widoczne, każdy przypadek powinien być traktowany indywidualnie, a leczenie powinno być prowadzone w ośrodkach specjalistycznych. W ostatnich 20 latach uzyskaliśmy dużą wiedzę na temat HRPC, czego konsekwencją są nowe kierunki leczenia. Chociaż HRPC jest chorobą śmiertelną, możliwości leczenia są. Prowadzą one do wydłużenia przeżycia pacjentów. Po pierwsze, rozsądnie jest kontynuować terapię hormonalną u pacjentów z wzra-stającym poziomem PSA pomimo kastracyjnego poziomu testosteronu. Po drugie, różne schematy chemioterapii, różniące się między sobą skutecznością i zakresem tolerancji, wydłużają przeżycie chorych z HRPC. Kilka nowych, obiecujących metod leczenia jest w III fazie badań i prawdopodobnie w niedalekiej przyszłości dostarczą one dodatkowych opcji terapeutycznych dla pacjentów z HRPC. lek. med. Rafał Kozłowski Piśmiennictwo:
|
