Przegląd Urologiczny 2009/5 (57) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2009/5 (57) > Tadalafil - doświadczenia kliniczne

Tadalafil - doświadczenia kliniczne

Problem zaburzeń erekcji (erectile dysfunction - ED) dotyczy ok. 152 mln mężczyzn na całym świecie [1, 2]. Szacuje się, iż liczba ta zwiększy się w najbliższych latach i w 2025 roku wynosić będzie ok. 322 mln [2]. Z tego względu zainteresowanie i liczba badań dotyczących tego zagadnienia rośnie. Pomimo coraz większej świadomości i wiedzy, zaburzenia erekcji są ciągle tematem wstydliwym nie tylko dla pacjentów, ale również dla niektórych lekarzy. Pozostają schorzeniem problematycznym w zakresie diagnostyki oraz leczenia.

Zaburzenia erekcji są najczęstszym problemem życia seksualnego starzejących się mężczyzn. W grupie po 55. r.ż. dotyczą 37% badanych. Dla 90% z tej populacji są istotnym problemem, jednak tylko 14% spośród nich jest leczonych [3]. Ocenia się, iż od wystąpienia pierwszych objawów do wizyty u lekarza mija ok. 2 lat [4]. Część mężczyzn i ich partnerek akceptuje związane z wiekiem obniżenie zainteresowania i aktywności seksualnej. Tylko 33% mężczyzn po 60. r.ż. współżyje przynajmniej raz w tygodniu [5]. Sfera seksualna jest czynnikiem mającym istotny wpływ na samoocenę, jakość życia mężczyzn, ich partnerek oraz relacje partnerskie w związku. ED należy więc rozpatrywać jako problem zdrowotny w zakresie funkcjonowania fizycznego oraz psychosocjalnego. Zaburzenia erekcji mogą być również pierwszym objawem schorzeń organicznych: choroby niedokrwiennej serca, nadciśnienia tętniczego, cukrzycy, hiperlipidemii lub zaburzeń psychicznych, w tym depresyjnych, neurologicznych czy endokrynologicznych. Wymienione schorzenia są z kolei istotnymi czynnikami ryzyka ED [6, 7].

Inhibitory 5-PDE

Przełomem w leczeniu ED było wprowadzenie na rynek w 1998 roku pierwszego inhibitora 5-PDE - sildenafilu. Sukces terapeutyczny i rynkowy rozszerzyły zainteresowanie ta formą leczenia i przyczyniły się do wprowadzenia dwóch kolejnych leków z tej grupy - wardenafiluitadalafilu. Wiele doniesień potwierdza skuteczność oraz dobrą tolerancję leczenia inhibitorami 5-PDE, niezależnie od wieku pacjenta, jego rasy, etiologii oraz czasu trwania zaburzeń [7, 8]. Obecnie mamy możliwość wyboru leku stosownie do oczekiwań, potrzeb i indywidualnych preferencji pacjenta. Według tych ostatnich 52,22% wybiera leczenie tadalafilem, 27, 77% wolałoby sildenafil, natomiast 20% opowiada się za terapią wardenafilem[8]. Wybór tadalafilu podyktowany był w opinii pacjentów: najbardziej intensywną i najdłużej trwającą erekcją, formą przyjmowania leku, możliwością zażywania go o dowolnej porze dnia, brakiem wpływu spożytego posiłku lub alkoholu oraz możliwością odbycia ponownego stosunku płciowego następnego dnia, ze względu na długi czas działania leku [8].

Doświadczenia kliniczne - tadalafil

Omawiając etiologię ED, należy wziąć pod uwagę upośledzenie funkcji kolejnych narządów i układów, jak również postępujące z wiekiem występowanie schorzeń towarzyszących. Prawdopodobieństwo występowania zaburzeń erekcji wzrasta dwukrotnie z 39% do 67% w okresie 30 lat (od 40-70 r.ż.) [9]. Leczenie wielu schorzeń przewlekłych, często wymagające polifarmakoterapii, może być podstawą terapii ED, jak również przyczyną jatrogennych ED. Badania wykazują skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tadalafilu w grupie mężczyzn powyżej 65.r.ż.[6].Potwierdzono poprawę erekcji poprzez wzrost IIEF-EF (International Index of Erectile Function) u 40% badanych, którzy przed leczeniem mieli <26 punktów, po leczeniu punktacja >26 - zakres prawidłowej funkcji erekcyjnej. Poprawę wzwodu prącia wykazano we wszystkich badanych grupach pacjentów z ED od stopni łagodnych do całkowitych. Odnotowano również poprawę w zakresie możliwości odbycia satysfakcjonującego stosunku, mierzoną z użyciem SEP3 (Sexual Encounter Profile - 3). Możliwość współżycia płciowego potwierdziło >56% badanych we wszystkich przedziałach czasowych od 0-36 godzin działania leku, w tym 64% w przedziale 24-36 godzin [6]. Pełen rozkład danych przedstawia rycina 1 [6]. Czas działania tadalafiludo 36 godzin daje możliwość większej elastyczności i komfortu stosowania. Jest to szczególnie istotne u starszych par, gdzie czas niezbędny do osiągnięcia optymalnej sztywności prącia jest dłuższy i wymaga intensywniejszej stymulacji. Partnerki mające problem z lubrykacją oraz atrofią pochwy również potrzebują dłuższego okresu gry wstępnej. Brak konieczności zachowania krótkotrwałego schematu tabletka - próba stosunku daje partnerom większą pewność siebie i spontaniczność.

Rycina 1
 

Profil farmakologiczny tadalafilu nie wymaga redukcji dawki ze względu na wiek. U pacjentów >65. r.ż. dawka maksymalna 20 mg jest dobrze tolerowana [6, 10]. Poniżej 5% badanych zaprzestało leczenia tadalafilem ze względu na działania niepożądane, głównie ból głowy i dyspepsję, odnotowano również zaczerwienienie twarzy oraz nieżyt nosa [10, 11].

Zakres bezpieczeństwa pozwala skutecznie stosować lek również u pacjentów ze schorzeniami dodatkowymi, takimi jak: cukrzyca, upośledzenie funkcji wątroby, depresja, choroba niedokrwienna serca, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia [10, 11].

Tadalafil-aspektykardiologiczne

ED i uogólniona choroba naczyniowa mają wspólne czynniki ryzyka. Do najczęściej wymienianych należą: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, hiperlipidemia, palenie papierosów, otyłość oraz podeszły wiek [12, 13]. Trzydzieści procent mężczyzn z zaburzeniami erekcji choruje na nadciśnienie tętnicze [14]. Oba te schorzenia są przewlekłe, a ich leczenie jest długotrwałe. Musimy więc uwzględnić efekty działania obu terapii stosowanych jednoczasowo.

Mechanizm rozszerzania naczyń przez inhibitory 5-PDE oraz większość leków przeciwnadciśnieniowych jest inny. Z tego względu efekt synergistyczny obniżający ciśnienie krwi jest mało prawdopodobny. Badanie leków z pięciu grup: enalaprilu - inhibitora konwertazy angiotensyny, blokera receptora angiotensyny II, metoprololu - leku beta-andrenolitycznego, benzofurazydu - diuretyku tiazydowego oraz amlodypiny - blokera kanału wapniowego stosowanych z tadalafilem wykazało nie wielkie fektsynergistyczny obniżający ciśnienie tętnicze, bez klinicznych objawów niedociśnienia [13]. Objawy naczyniowe o charakterze zaczerwienienia twarzy pojawiały się częściej w grupach: tadalafil + lek przeciwnadciśnieniowy vs placebo + lek przeciwnadciśnieniowy oraz z taką samą częstością w leczeniu: tadalafilvs tadalafil + lek przeciwnadciśnieniowy.

Badania wykazują również pełne bezpieczeństwo stosowania kilku leków przeciwnadciśnieniowych (dwa i więcej) z tadalafilem[13].Ryzyko wystąpienia poważnych incydentów kardiologicznych nie różni się w grupach przyjmujących tadalafil z lekami przeciw-nadciśnieniowymi vs tadalafilzplacebo[12,13]. U pacjentów z dwoma i więcej czynnikami ryzyka choroby naczyniowej (nadciśnienie, cukrzyca, hiperlipidemia) ryzyko poważnych incydentów sercowo-naczyniowych było podobne jak w grupach leczonych tadalafilemvs placebo.

Aby zapewnić pacjentom pełne bezpieczeństwo, należy poinformować ich o możliwości dodatkowego obniżenia ciśnienia tętniczego podczas kuracji przeciwnadciśnieniowej po włączeniu tadalafilu, a także uwzględnić ograniczenia jego stosowania wynikające z dodatkowych schorzeń kardiologicznych oraz niewydolności narządowej. Nie zaleca się włączenia inhibitora 5-PDE [7]:
- w okresie 6-8 tygodni od przebytego zawału mięśnia sercowego,
- w przypadku niekontrolowanego nadciśnienia,
- istotnego niedociśnienia,
- niestabilnej dławicy piersiowej,
- ciężkiej niewydolności mięśnia sercowego,
- upośledzenia funkcji wątroby ciężkiego stopnia,
- krańcowego stadium niewydolności nerek wymagającego dializ.
Bardziej szczegółowe wytyczne i precyzyjne schematy leczenia ED pacjentów kardiologicznych podaje konsensus z Princeton [15].

ED & BPH - współwystępowanie i wspólne leczenie

Łagodny rozrost stercza (benign prostatic hyperplasia - BPH) i związane z nim objawy z dolnego odcinka układu moczowego (lower urinary tract symptoms - LUTS) są oprócz wymienionych istotnym czynnikiem ED [16]. Ich współwystępowanie u starszych mężczyzn wymaga stosowania terapii łączonej - leczącej oba schorzenia, optymalnie dobranej, by działanie leków uzupełniało się, podnosząc efektywność kuracji.

Układ przekaźnictwa adrenergicznego jest szlakiem neuronalnym odpowiedzialnym za skurcz mięśniówki ciał jamistych i następowe ustąpienie erekcji [17]. Doświadczalnie wykazano obecność receptorów alfa 1-adrenergicznych w ciałach jamistych prącia [18] oraz proerekcyjne działanie czynnika blokującego receptor alfa podanego do ciała jamistego [19]. Doksazosyna jest lekiem przeciwnadciśnienowym skutecznie poprawiającym funkcję erekcyjną u chorych z nadciśnieniem [20], jak również u pacjentów z łagodnym rozrostem stercza [21, 22].

Inhibitory 5-PDE są ponadto czynnikiem zmniejszającym objawy z dolnego odcinka układu moczowego w przebiegu BPH [23]. Doniesienia dotyczące alfuzosyny - blokera receptora alfa skutecznie stosowanego w leczeniu LUTS, mającego niewielki wpływ na układ sercowo-naczyniowy i funkcje seksualne, wykazały pełne bezpieczeństwo hemodynamiczne łączenia z tadalafilem w dawce maksymalnej 20 mg [24, 25].

Inhibitory 5-PDE oraz blokery receptora alfa-1 mają inny mechanizm działania, jednak ze względu na wspólny punkt uchwytu - układ moczowo-płciowy mogą mieć działanie addycyjne. Analiza retrospektywna grupy mężczyzn z ED, u których nie odnotowano poprawy po leczeniu tadalafilem wykazała, że włączenie dodatkowo alfuzosyny spowodowało poprawę funkcji erekcyjnej u 71% badanych [25]. Podobne dane uzyskano w przypadku połączenia sildenafiluzdoksazosyną[26].

W badaniach in vitro blokada alfa-1 receptorów przez alfuzosynę zwiększa relaksacyjny wpływ tadalafiluna mięśniówkę gładką ciał jamistych. Korzyści łączenia tadalafiluzalfuzosyną były widoczne jako:
- wzmożona relaksacja skurczu mięśniówki ciał jamistych wywołanego stymulacją neuronalną,
- intensyfikacja działania rozkurczowego nitrergicznego (z użyciem NO) [27].
Wnioski wypływające z powyższych doniesień wskazują, że połączenie alfa-blokera z tadalafilemmo że być korzystną opcją terapeutyczną u pacjentów z ED przy nieskuteczności monoterapii inhibitorem 5-PDE oraz ze schorzeniami towarzyszącymi (BPH i nadciśnieniem).

Nieskuteczność terapii

Około 30-35% mężczyzn z ED nie odpowiada na leczenie inhibitorami 5-PDE [28]. Pierwszym etapem wyjaśnienia przyczyny niepowodzeń powinna być weryfikacja, czy brak odpowiedzi wynika z nieskuteczności zastosowanego leku. Terapię można uznać za nieskuteczną, gdy brak jest odpowiedzi na co najmniej ośmiokrotne podanie leku w dawce maksymalnej [7, 29]. Nieskuteczność jednego leku nie wyklucza dobrej odpowiedzi na inny lek z tej samej grupy. Efektywność leczenia może podnieść precyzyjne poradnictwo i ponowna edukacja pacjenta [28, 29].

Korzyści może przynieść zmiana dawkowania leku z formy "na żądanie" przed planowanym stosunkiem na terapię ciągłą w dawce raz dziennie [30]. U pacjentów z zespołem niedoboru testosteronu należy uwzględnić możliwość włączenia androgenowej terapii zastępczej [7, 28]. Istotne jest prawidłowe prowadzenie pacjentów, weryfikacja dawek leków - eliminacja czynników ryzyka, zmiana stylu życia, identyfikacja i leczenie schorzeń dodatkowych: nadciśnienia tętniczego, łagodnego rozrostu stercza, zaburzeń depresyjnych [28, 29]. Podłoże psychologiczne zaburzeń może wymagać współpracy z seksuologiem lub psychiatrą.

Powodem nieskuteczności inhibitorów 5-PDE może być również przyjmowanie leku z posiłkiem, szczególnie wysokotłuszczowym, który opóźnia wchłanianie, jak również obniża stężenie leku w osoczu [31, 32]. Jedynie farmakokinetyka tadalafilu pozostaje niezależna od przyjętego posiłku [33].

Wykazano, że dieta wysokotłuszczowa zmniejsza zawartość włókien elastycznych w osłonce białawej ciał jamistych prącia. Tadalafil w badaniach doświadczalnych na zwierzętach powoduje odwrócenie tego efektu [34]. Spożywanie alkoholu jest czynnikiem ryzyka ED, jednak wypicie alkoholu przed przyjęciem leku nie wpływa na farmakokinetykę żadnego z inhibitorów 5-PDE [35].

Podsumowanie

  • Pomimo rosnącej wiedzy na temat zaburzeń funkcji seksualnych u mężczyzn oraz dobrej skuteczności leczenia, zaburzenia erekcji są ciągle problemem diagnostycznym i terapeutycznym, głównie ze względu na brak odpowiedniej komunikacji lekarz-pacjent.
  • Tadalafil jest lekiem bezpiecznymi skutecznym, również u mężczyzn > 65. r.ż., ze schorzeniami dodatkowymi oraz w trakcie stosowania innych leków.
  • Przy prawidłowej kwalifikacji i prowadzeniu pacjentów ze schorzeniami kardiologicznymi tadalafil jest lekiem o dobrej skuteczności i dużym bezpieczeństwie stosowania.
  • Skuteczność odpowiednio dobranego wspólnego leczenia ED i BPH dzięki efektowi addytywnemu leków jest wyższa niż monoterapii. Terapia łączona inhibitorami 5-PDE oraz alfa-blokerami może być alternatywą dla pacjentów, u których leczenie inhibitorami 5-PDE było nieskuteczne.
  • Nieskuteczność leczenia może wynikać z braku odpowiedniej współpracy z pacjentem, niewłaściwie dobranej dawki leku czy istnienia nieleczonych schorzeń dodatkowych będących czynnikami ryzyka ED. Modyfikacja czynników ryzyka, włączenie w proces terapeutyczny partnerki, identyfikacja i leczenie schorzeń dodatkowych, jak również w określonych przypadkach specjalistyczna pomoc psychologiczna

    lek. med. Marta Skrodzka
    dr n. med. Jacek Kudelski
    prof. dr hab. n. med. Barbara Darewicz
    Klinika Urologii Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku

    Piśmiennictwo:

    1. McKinlay JB. The worldwide prevalence and epidemiology of erectile dysfunction. Int J Impot Res. 2000 Oct;12 Suppl 4:S6-S11.
    2. Aytac IA, McKinlay JB, KraneRJ et al. The Likely Worldwide Increase in erectile dysfunction Between 1995 and 2025 and Some Possible Policy Consequences. BJU Int 1999;84:50-6
    3. Lindau ST, Schumm LP, Laumann EO, Levinson W, O'Muircheartaigh CA, Waite LJ. A study of sexuality and health among older adults in the United States. N Engl J Med. 2007 Aug 23;357(8):762-74.
    4. Impotence Association Survey Attitudes Towards Erectile Dysfunction, London: Impotence Asociation http://www.sda.uk.net/ 2006 Jun;
    5. Morales A, Men;s aging and sexual disorders: an update on diagnosis and treatment Rev Endocr Metab Disord 2005;6:85-92
    6. Sharlip ID, Shumaker BP, Hakim LS, et al. Tadalafil is efficacious and well tolerated in the treatment of erectile dysfunction (ED) in men over 65 years of age: results from Multiple Observations in Men with ED in National Tadalafil Study in the United States. J Sex Med. 2008 Mar;5(3):716-25.
    7. Wright PJ. Comparison of phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitors. Int J Clin Pract. 2006 Aug;60(8):967-75. Epub 2006 Jun 16.
    8. Tolra JR, Campana JM, Ciutat LF et al. Prospective, randomized, open-label, fixed-dose, crossover study to establish preference of patients with erectile dysfunction after taking the three PDE-5 inhibitors. J Sex Med. 2006 Sep;3(5):901-9. PubMed PMID: 16942534.
    9. Feldman HA, Goldstein I, Hatzichristou DG, et al: Impotence and its medical and psychosocial correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study. J Urol. 1994 Jan;151(1):54-61.
    10. Forgue ST, Phillips DL, Bedding AW, et al. Effects of gender, age, diabetes mellitus and renal and hepatic impairment on tadalafil pharmacokinetics. Br J Clin Pharmacol. 2007 Jan;63(1):24-35. Epub 2006 Jul 21.
    11. Goldstein I, Kim E, Steers WD, et al. Efficacy and safety of tadalafil in men with erectile dysfunction with a high prevalence of comorbid conditions: results from MOMENTUS: multiple observations in men with erectile dysfunction in National Tadalafil Study in the US. J Sex Med. 2007 Jan;4(1):166-75.
    12. Kloner RA, Jackson G, Hutter AM, et al. Cardiovascular safety update of Tadalafil: retrospective analysis of data from placebo-controlled and open-label clinical trials of Tadalafil with as needed, three times-per-week or once-a-day dosing. Am J Cardiol. 2006 Jun 15;97(12):1778-84.
    13. Kloner RA, Mitchell M, Emmick JT. Cardiovascular effects of tadalafil in patients on common antihypertensive therapies. Am J Cardiol. 2003 Nov 6;92(9A):47M-57M.
    14. Feldman HA, Goldstein I, Hatzichristou DG, et al. Impotence and its medical and psychosocial correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study. J Urol. 1994 Jan;151(1):54-61.
    15. Jackson G, Rosen RC, Kloner RA, et al. The second Princeton consensus on sexual dysfunction and cardiac risk: new guidelines for sexual medicine. J Sex Med. 2006 Jan;3(1):28-36;
    16. Rosen RC, Giuliano F, Carson CC. Sexual dysfunction and lower urinary tract symptoms (LUTS) associated with benign prostatic hyperplasia (BPH). Eur Urol. 2005 Jun;47(6):824-37.
    17. Traish A, Kim NN, Moreland R et al. Role of alpha adrenergic receptors in erectile function. Int J Impot Res 2000; 12 (1 suppl):S48-63
    18. Andersson KE. Pharmacology of penile erection. Pharmacol Rev 2001;53:417-50
    19. Peterson CA, Bennett AH, Hellstrom WJ, et al. Erectile response to transurethral alprostadil, prazosin and alprostadil-prazosin combinations. J Urol. 1998 May;159(5):1523-7
    20. Grimm RH Jr, Grandits GA, Prineas RJ, et al. Long-term effects on sexual function of five antihypertensive drugs and nutritional hygienic treatment in hypertensive men and women. Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS). Hypertension. 1997 Jan;29(1 Pt 1):8-14
    21. Kirby RS, O'Leary MP, Carson C. Efficacy of extended-release doxazosin and doxazosin standard in patients with concomitant benign prostatic hyperplasia and sexual dysfunction. BJU Int. 2005 Jan;95(1):103-9;
    22. Kaplan SA, DE Rose AF, Kirby RS, et al. Beneficial effects of extended-release doxazosin and doxazosin standard on sexual health. BJU Int. 2006 Mar;97(3):559-66.
    23. Mc Vary K, Roeborn C, Kaminetsky J et al. Tadalafil relieves lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. J Urol 2007; 177:1401-7
    24. Hartung R, Matzkin H, Alcaraz A, et al; ALF-ONE Study Group. Age, comorbidity and hypertensive co-medication do not affect cardiovascular tolerability of 10 mg alfuzosin once daily. J Urol. 2006 Feb;175(2):624-8;
    25. Giuliano F, Kaplan SA, Cabanis MJ, et al. Hemodynamic interaction study between the alpha1-blocker alfuzosin and the phosphodiesterase-5 inhibitor tadalafil in middle-aged healthy male subjects. Urology. 2006 Jun;67(6):1199-204.
    26. De Rose AF, Giglio M, Traverso P, et al. Combined oral therapy with sildenafil and doxazosin for the treatment of non-organic erectile dysfunction refractory to sildenafil monotherapy. Int J Impot Res. 2002 Feb;14(1):50-3.
    27. Oger S, Behr-Roussel D, Gorny D et al. Combination of Alfuzosin Exerts in vitro an additive relaxant effect on human corpus cavernosum J Sex Med 2008;5: 935-945.
    28. McMahon CN, Smith CJ, Shabsigh R. Treating erectile dysfunction when PDE5 inhibitors fail. BMJ. 2006 Mar 11;332(7541):589-92.
    29. McCullough AR, Barada JH, Fawzy A, et al., Achieving treatment optimization with sildenafil citrate (Viagra) in patients with erectile dysfunction. Urology. 2002 Sep;60(2 Suppl 2):28-38.
    30. McMahon C. Efficacy and safety of daily tadalafil in men with erectile dysfunction previously unresponsive to on-demand tadalafil. J Sex Med. 2004 Nov;1(3):292-300.
    31. Nichols DJ, Muirhead GJ, Harness JA. Pharmacokinetics of sildenafil after single oral doses in healthy male subjects: absolute bioavailability, food effects and dose proportionality. Br J Clin Pharmacol. 2002;53 Suppl 1:5S-12S.
    32. Rajagopalan P, Mazzu A, Xia C, et al. Effect of high-fat breakfast and moderate-fat evening meal on the pharmacokinetics of vardenafil, an oral phosphodiesterase-5 inhibitor for the treatment of erectile dysfunction. J Clin Pharmacol. 2003 Mar;43(3):260-7.
    33. Patterson B, Bedding A, Jewell H et al. The effect of intrinsic and extrinsic factors on the pharmacokinetic properties of tadalafil (IC351) Int J Impot Res 2001; 13 (Suppl.5):S62
    34. Ma Y, Chen B, Hu JL, et al. Therapeutic effect of phosphodiesterase-5 inhibitor on pathological changes of tunica albuginea in erectile dysfunction: experiment with rats. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2009 Feb 3;89(4):276-9.
    35. Bacon CG, Mittleman MA, Kawachi I, et al. Sexual function in men older than 50 years of age: results from the health professionals follow-up study. Ann Intern Med. 2003 Aug 5;139(3):161-8.