Przegląd Urologiczny 2009/4 (56) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2009/4 (56) > Praktyczne aspekty rozpoznawania i leczenia...

Praktyczne aspekty rozpoznawania i leczenia zespołu niedoboru testosteronu (TDS) u mężczyzn

Od paru lat coraz więcej uwagi przywiązuje się do problemu rozpo-znawania i leczenia zespołu niedoboru testosteronu (Testosterone Deficiency Syndrome - TDS) u starszych mężczyzn. Mężczyźni z niedoborem testosteronu mogą stanowić problem dla systemu opieki zdrowotnej. Podkreśla się związek między niedoborem testosteronu a ryzykiem zaburzeń metabolicznych (zespół metaboliczny, cukrzyca typu 2 czy choroby układu krążenia), dowiedziono także, że chorzy z niskimi stężeniami testosteronu żyją krócej.
Z drugiej strony należy podkreślić, że TDS dotyka stosunkowo niewielkiego odsetka mężczyzn w starszym wieku, jego rozpoznawanie i prowadzenie leczenia zastępczego testosteronem ujęte jest w precy-zyjnie sformułowane zalecenia i tylko mężczyźni prawidłowo zakwa-lifikowanidoleczeniaodniosązniegokorzyści.Terapiizastępczejtestosteronem nie należy w żadnym wypadku uważać za panaceum na wszystkie problemy zdrowotne mężczyzn w starszym wieku. W ni-niejszym artykule została podjęta próba odpowiedzi na najczęstsze pytania stawiane autorowi na licznych spotkaniach i wykładach dla lekarzy różnych specjalności prowadzonych w ciągu ostatnich 15 lat.

Czy obniżenie stężenia testosteronu wystarczy do rozpoznania TDS?
Według definicjizawartejwzaleceniachopracowanychprzezInternational Society for the Study of the Aging Men (ISSAM), European Association of Urology (EAU), International Society of Andrology (ISA), European Academy of Andrology (EAA) i American Society of Andrology (ASA) zespół niedoboru testosteronu jest to zespół kliniczny i biochemiczny związany ze starzeniem się, charakteryzujący się typowymi objawami klinicznymi oraz obniżonym stężeniem testosteronu w surowicy krwi (poniżej dolnej granicy normy dla młodych, zdrowych mężczyzn). Tak więc konieczne jest stwierdzenie nie tylko obniżonego stężenia testosteronu, ale również klinicznych objawów hipogonadyzmu.

Czy wszyscy mężczyźni będą mieli TDS?
Średnie stężenie testosteronu całkowitego obniża się około 1% rocznie, ale tempo tego procesu jest bardzo indywidualne. Ponadto każdy mężczyzn ma charakterystyczne dla siebie prawidłowe stężenie testosteronu, a różnica między dolną i górną granicą normy wynosi około 250%. Uwzględniając konieczność stwierdzenia objawów hipogonadyzmu szacuje się, według różnych badań, że na TDS cierpi od 2 do 10% mężczyzn po 50. roku życia.

Czy TDS jest chorobą?
Większość autorów stoi na stanowisku, że TDS nie jest chorobą, lecz konsekwencją naturalnego procesu starzenia. Należy jednak za-znaczyć, że pogorszenie funkcji komórek Leydiga w jądrach najczęś-ciej jest konsekwencją procesu miażdżycowego, natomiast upośledzenie funkcji podwzgórzowego generatora pulsów GnRH oraz zmniejszenie pulsacji LH przez przysadkę stanowi nieodłączny objaw starzenia. Również nasilona obwodowa konwersja testosteronu do estradiolu, a także zwiększenie stężenia globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG) są naturalnymi procesami towarzyszącymi starzeniu.

Od jakiego wieku rozpoznajemy TDS?
W obowiązujących zaleceniach nie określono powyżej jakiego wieku należy rozpoznawać TDS. Tym niemniej przyjęto, że u mężczyzny powyżej 40. roku życia stwierdzenie stężeń testosteronu całkowitego poniżej wartości prawidłowych dla młodych, zdrowych mężczyzn oraz współwystępowanie objawów niedoboru testosteronu jest wskazaniem do leczenia zastępczego testosteronem.

Jakie są najbardziej charakterystyczne objawy TDS?
Najbardziej charakterystycznym objawem TDS jest obniżenie libido. Innymi objawami są: zaburzenia wzwodu, obniżenie masy i siły mięśni, zwiększenie masy tkanki tłuszczowej, obniżenie gęstości mi-neralnej kości i osteoporoza oraz obniżenie energii i nastroju. Żaden z tych objawów nie jest patognomoniczny dla hipogonadyzmu.

Przy jakich wartościach stężeń testosteronu należy rozpoznawać TDS?
Nie ma powszechnie akceptowanej dolnej normy stężenia testosteronu. Przyjęto, że stężenie testosteronu całkowitego >12 nmol/l (>3,5 ng/dl) nie wymaga leczenia. Stężenie testosteronu całkowitego <8 nmol/l (<2,5 ng/dl) wymaga substytucji testosteronem. W przypadku stwierdzenia stężenia testosteronu całkowitego pomiędzy 8 a 12 nmol/l (2,5-3,5 ng/dl) należy powtórzyć oznaczenie i przy ponownie niskich stężeniach rozważyć próbne leczenie testosteronem. Przy stężeniach testosteronu całkowitego poniżej 5,2 nmol/l (150 ng/dl) należy podjąć rozszerzoną diagnostykę celem wykluczenia patologii układu podwzgórzowo-przysadkowego (np. hiperprolaktynemii) lub hipogonadyzmu pierwotnego, tj. chorób jąder.

Jakie oznaczenia hormonalne należy wykonać w trakcie diagnostyki TDS?
Do rozpoznania TDS wystarczy dwukrotne oznaczenie stężenia testosteronu całkowitego. Przy wartościach testosteronu między 2,5 a 3,5 ng/ml zaleca się oznaczanie stężenia testosteronu wolnego, ale nie należy stosować popularnych "kitów" ze względu na ich niską czułość i swoistość. Pomocne mogą być w niektórych przypadkach oznaczenia LH, prolaktyny (PRL) i globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG).

Którzy pacjenci mają wysokie ryzyko TDS?
Częstość niedoboru testosteronu, uwzględniając tylko wykładniki biochemiczne w ogólnej populacji mężczyzn po 40. roku życia, wynosi od 20 do 40%. Istnieją jednak grupy pacjentów, w których ta częstość jest istotnie wyższa. Należą do nich osoby otyłe (BMI >30 kg/m2), chorzy z cukrzycą typu 2, zaburzeniami lipidowymi, chorobą wieńcową i pozawałową niewydolnością krążenia. Także u pacjentów z chorobami układu oddechowego (przewlekła obturacyjna choroba płuc, astma oskrzelowa i zespół obturacyjnego bezdechu sennego) znacznie częściej obserwujemy niedobór testosteronu. Wśród pacjentów z zaburzeniami wzwodu niedobór testosteronu występuje u około 10-20%, często jest także stwierdzany u chorych z depresją. Ponad 70% mężczyzn ze złamaniami szyjki kości udowej oraz 40% ze złamaniami kompresyjnymi kręgosłupa ma obniżone stężenie testosteronu.

Czy niedobór testosteronu jest czynnikiem ryzyka chorób metabolicznych?
Niedobór testosteronu jest istotnym czynnikiem rozwoju zaburzeń metabolicznych, a także chorób układu krążenia. Wykazano, że nie-dobór testosteronu koreluje dodatnio z tymi samymi czynnikami ryzyka co otyłość i zespół metaboliczny, tj. nadciśnieniem tętniczym, podwyższonymi stężeniami frakcji LDL cholesterolu i cholesterolu całkowitego, prozakrzepowym profilemosocza,zwiększonymstężeniem fibrynogenu,podwyższonymstężeniemczynnikówproza-palnych oraz chorobą niedokrwienną serca. Niskie stężenia testosteronu 2-4-krotnie zwiększają ryzyko rozwinięcia cukrzycy typu 2 i zespołu metabolicznego, co wykazano w wieloletnich obserwacjach. Patrząc z drugiej strony, chorzy z cukrzycą i zespołem metabolicznym mają znacznie niższe stężenia testosteronu (ponad 30%). Tak więc obserwujemy tzw. błędne koło - niedobór testosteronu zwiększa ryzyko zaburzeń metabolicznych, a te zaburzenia pogłębiają hipogonadyzm.
Hipogonadyzm jest czynnikiem predykcyjnym otyłości i powoduje zmniejszenie masy i siły mięśniowej oraz redystrybucję tkanki tłuszczowej w kierunku otyłości centralnej, co wskazuje, że niskie stężenia testosteronu mogą być prekursorem oporności insulinowej, zespołu metabolicznego i w konsekwencji cukrzycy typu 2. Wyniki badań epidemiologicznych sugerują, że hipogonadyzm może być wczesnym objawem chorób układu krążenia i wskazywać na potrzebę wcześniejszej interwencji u nieotyłych mężczyzn. Wykazano bowiem, że mężczyźni z jawną klinicznie chorobą naczyń wieńcowych mają istotnie niższe stężenie testosteronu. Także przebieg pozawałowej niewydolności krążenia jest znacznie cięższy przy współistniejącym niedoborze testosteronu.

Czy niedobór testosteronu zwiększa śmiertelność?
Dotychczas ukazały się wyniki 4 badań epidemiologicznych wyraźnie wskazujące, że pacjenci z niedoborem testosteronu mają o 40-88% zwiększoną śmiertelność. Wykazano bowiem, że u mężczyzn po 40. roku życia z niskimi stężeniami testosteronu (poniżej 2,5 ng/ml) ryzyko śmierci wzrasta aż o 78%, natomiast prospektywna, ponad 20-letnia obserwacja pacjentów w badaniu Rancho Bernardo Study wykazała, że ryzyko śmierci wśród mężczyzn ze stężeniami testosteronu w najniższym kwartylu było o 44% wyższe w porównaniu z najwyższym kwartylem, a powodem śmierci były głównie choroby układu krążenia. Te korelacje pozostały istotne po uwzględ-nieniu w analizie wpływu wieku, masy ciała, nałogów i trybu życia.

Z jakimi chorobami należy różnicować TDS?
Objawy zespołu TDS są niecharakterystyczne. Nie ma on objawów patognomonicznych. Jeżeli pacjent zgłasza objawy sugerujące niedobór testosteronu, a jego stężenia są prawidłowe, należy wykluczyć współistnienie innych zaburzeń, takich jak niedoczynność tarczycy, cukrzyca, zaawansowane zmiany miażdżycowe lub choroba nowotworowa. Często także depresja lub choroba dwubiegunowa w fazie depresji może objawiać się podobnie do TDS. Diagnostyka różnicowa jest szczególnie istotna u chorych z zaburzeniami wzwodu z racji ich rozpowszechnienia i wobec faktu, że tylko u około 20% mężczyzn z zaburzeniami wzwodu obserwujemy hipogonadyzm.

Co to jest "próbne leczenie testosteronem"?
Obecność objawów klinicznych niedoboru testosteronu i graniczne stężenia testosteronu w surowicy są wskazaniem do krótkiego, tj. 3-miesięcznego, tzw. próbnego leczenia testosteronem. Brak poprawy po tym czasie wymaga odstawienia leczenia. Poprawa może być efektem placebo, dlatego też przed zaleceniem długotrwałej terapii należy dokładnie oszacować korzyści takiego postępowania. Należy pamiętać, że poprawy libido i aktywności seksualnej oraz wpływu na tkankę mięśniową oraz skład ciała można spodziewać się już po 3-6 miesiącach leczenia. Natomiast wpływ na gęstość mi-neralną kości wymaga dłuższego okresu (minimum 12 miesięcy leczenia).

Jakie preparaty testosteronu zastosować i w jakich dawkach?
Według zaleceń międzynarodowych do leczenia TDS zalecane są preparaty naturalnego testosteronu o krótkim okresie działania, aby w razie konieczności możliwe było natychmiastowe ich odstawienie. Wymogi te spełniają preparaty doustne oraz żele z testosteronem. Preparaty doustne charakteryzują się ograniczoną skutecznością kliniczną, wymagają podawania 3 razy na dobę, z powodu krótkiego okresu półtrwania w dawce 120 mg dziennie. Obecnie powoli złotym standardem stają się żele testosteronowe 1% podawane w dawce 50 mg dziennie. Charakteryzują się one korzystnym profilemfarmakokinetycznym,zapewniającstabilnestężenietestosteronu w surowicy przez całą dobę. Alternatywą do ich stosowania jest preparat undekanianu testosteronu w dawce 100 mg, podawany domięśniowo co 12 tygodni. Jednakże ze względów bezpieczeństwa terapii wskazany jest on raczej u mężczyzn przed 45. rokiem życia.

Jakie stężenia testosteronu należy uzyskać w trakcie leczenia?
W tej chwili brakuje badań, na podstawie których można określić pożądane docelowe stężenie testosteronu w surowicy. Zalecenia nakazują uzyskanie stężeń testosteronu w surowicy w zakresie stężeń niskich i średnich charakterystycznych dla młodych, zdrowych mężczyzn. Na podstawie tych zaleceń oraz dostępnych badań interwencyjnych wydaje się, że należy dążyć do uzyskania stężeń testosteronu w surowicy nie większych niż 6 ng/ml.

Czy wszyscy pacjenci odniosą korzyści z leczenia?
Jeżeli pacjent zostanie prawidłowo zakwalifikowanydoterapii,topo okresie minimum 3 miesięcy można spodziewać się pierwszych korzystnych wyników leczenia. Należy jednakże pamiętać, że na efekty metaboliczne, zwłaszcza dotyczące wpływu na metabolizm kostny, należy poczekać do 12 miesięcy. Jeżeli po 3-6 miesiącach leczenia pacjent nie odczuwa subiektywnej poprawy samopoczucia i sprawności seksualnej, koniecznie należy zweryfikowaćwskazania do leczenia (patrz: Próbne leczenie testosteronem).

Monitorowanie leczenia - na co zwrócić szczególną uwagę?
Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w jego trakcie koniecznie należy monitorować wpływ testosteronu na stan gruczołu krokowego oraz morfologię krwi. Wzrost hematokrytu powyżej 52-55% oraz stężenia PSA >4 ng/ml nakazuje odstawienie leczenia i odpowiednie postępowanie. Jednakże podczas podawania testosteronu można spodziewać się niewielkiego wzrostu hematokrytu oraz stężenia PSA, a także nieznacznego powiększenia objętości gruczołu krokowego, co jest wyrazem androgenizacji (anabolicznego wpływu na hematopoezę oraz metabolizm tkanki gruczołowej stercza). Badania kontrolne należy wykonywać co 3-4 miesiące w pierwszym roku leczenia, a następnie raz w roku.

Czy testosteron wpływa negatywnie na spermatogenezę?
Stosowanie dawek suprafizjologicznychpowodujezahamowaniespermatogenezy. Dlatego również ze względu na płodność należy dążyć do uzyskania niskich i średnich stężeń testosteronu w surowicy, które - jak się wydaje - nie wpływają negatywnie na spermatogenezę. Obecnie brakuje jednak badań, które oceniłyby wpływ długoterminowej terapii substytucyjnymi dawkami testosteronu na spermatogenezę. Dlatego też leczenie to należy prowadzić szczególnie ostrożnie u pacjentów planujących w przyszłości potomstwo i poinformować ich o potencjalnie niekorzystnym wpływie na spermatogenezę.

Czy pacjent "urologiczny" wymaga szczególnej troski?
cymi łagodny przerost stercza wymagają szczególnej uwagi przed planowaniem leczenia zastępczego testosteronem, a także w czasie jego trwania. W chwili obecnej nie ma dowodów, że leczenie testosteronem zwiększa ryzyko raka gruczołu krokowego czy łagodnego przerostu. Nie ma również dowodów, że testosteron powoduje przekształcenie subklinicznej postaci raka do formy jawnej klinicznie. Jednakże są dowody, że testosteron może stymulować wzrost i nasilać objawy u pacjentów z lokalnie zaawansowanym oraz przerzutowym rakiem stercza. Ciężkie objawy z dolnych dróg moczowych (LUTS) potwierdzone przez wysoką punktację (>21) według International Prostate Symptoms Score (IPSS) związane z rozrostem gruczołu krokowego są względnym przeciwwskazaniem do stosowania testosteronu. Nie ma dowodów, że testosteron nasila objawy LUTS lub zwiększa ryzyko nagłego zatrzymania moczu. Po skutecz-nym leczeniu obstrukcji nie ma przeciwwskazań do leczenia testosteronem. Mężczyźni wyleczeni z raka gruczołu krokowego i cierpiący na objawowy hipogonadyzm są kandydatami do leczenia testosteronem po upływie odpowiedniego czasu, jeżeli nie ma klinicznych i laboratoryjnych dowodów na istnienie rezydualnych ognisk raka stercza. Chorzy po prostatektomii radykalnej są potencjal-nymi kandydatami do leczenia, natomiast radykalna radioterapia raka stercza jest przeciwwskazaniem do substytucji testosteronu. Konieczna jest ocena urologiczna w przypadku:

  • wzrostu stężenia PSA >4 ng/ml
  • wzrostu stężenia PSA >1,4 ng/ml w ciągu dowolnego 12-miesięcznego okresu leczenia
  • wzrostu stężenia PSA >0,4 ng/ml w ciągu 12 miesięcy, uważając stężenie PSA po 6 miesiącach leczenia testosteronem za stężenie wyjściowe
  • stwierdzenia nieprawidłowości w badaniu stercza palcem przez odbytnicę
  • stwierdzenia >19 punktów według American Urological Association lub International Prostate Symptom Score

Kiedy nie wolno stosować testosteronu?
Testosteron jest bezwzględnie przeciwwskazany u chorych z rakiem stercza, rakiem gruczołów piersiowych oraz poliglobulią. Względnymi przeciwwskazaniami są rozrost gruczołu krokowego z utrudnieniem oddawania moczu, niekontrolowana niewydolność krążenia oraz stany kliniczne predysponujące do poliglobulii (przewlekła obturacyjna choroba płuc i zespół obturacyjnego bezdechu sennego).

Jak długo leczyć testosteronem?
Zalecenia nie określają czasu trwania leczenia. Zwyczajowo przyjmuje się, że prowadzimy je tak długo, dopóki pacjent odnosi korzyści kliniczne oraz nie pojawią się objawy niepożądane lub uboczne. Niektórzy autorzy sugerują natomiast zastosowanie co 2-3 lata 2-3-miesięcznej przerwy w leczeniu celem potwierdzenia lub wykluczenia wskazań do jego podawania.

Czy testosteron jest skuteczny w leczeniu zaburzeń wzwodu?
Jednym z osiowych objawów TDS są zaburzenia wzwodu. Prawidło-we stężenia testosteronu są niezbędne do zachowania prawidłowej funkcji erekcyjnej. U pacjentów z zaburzeniami wzwodu i niedoborem testosteronu terapia zastępcza testosteronem jest lekiem pierwszego rzutu. Z drugiej strony u ponad 30% mężczyzn leczonych inhibitorami fosfodiesterazy typu 5 (PDE-I 5) są one nieskuteczne. Dotyczy to zwłaszcza pacjentów z hipogonadyzmem, ponieważ testosteron jest niezbędny do prawidłowej funkcji syntazy tlenku azotu - substancji koniecznej do uzyskania erekcji. Tak więc w wypadku nieskuteczności sildenafilu,wardenafilii tadalafilunależy oznaczyć stężenie testosteronu i w razie potrzeby rozpocząć leczenie substytucyjne.

Jakie są efekty stosowania testosteronu?
W literaturze dostępnych jest ponad 60 randomizowanych badań klinicznych (RCTs) oceniających leczenie zastępcze testosteronem u mężczyzn. W pracach tych wykazano korzystne efekty TRT u męż-czyzn po 40. roku życia. Stwierdzono korzystny wpływ na skład ciała (wzrost beztłuszczowej masy ciała i zmniejszenie masy tłuszczu), gęstość mineralną kości, pożądanie seksualne oraz ryzyko i przebieg choroby niedokrwiennej serca i niewydolności krążenia. W kil-ku badaniach wykazano również korzystny wpływ leczenia zastępczego testosteronem na siłę mięśniową, sprawność intelektualną, samopoczucie, wzwody, aktywność seksualną i choroby układowe. Należy zaznaczyć, że większość z tych badań trwała krótko (mniej niż 5 trwało powyżej 6 miesięcy) i wiele z badań miało niewystarczającą siłę, aby wykazać brak wpływu na badane parametry.

Czy zawsze stosować testosteron?
W przypadku stwierdzenia TDS leczeniem z wyboru jest terapia zastępcza preparatami testosteronu, natomiast stosowanie androge-nów nadnerczowych (dehydroepiandrosteron - DHEA) nie ma uza-sadnienia. Testosteron jest też lekiem pierwszego rzutu u pacjentów z TDS oraz współistniejącymi zaburzeniami wzwodu.

Gdzie szukać aktualnych zaleceń dotyczących TDS?
Aktualne zalecenia dotyczące rozpoznawania i leczenia TDS znajdują się na stronach internetowych Intenational Society for the Study of the Aging Male (www.issam.ch) oraz Amerykańskiego Towarzystwa Endokrynologicznego (www.endo-society.com). Zalecenia opra-cowane przez polskich autorów można znaleźć w czasopiśmie "Medycyna po Dyplomie" nr 7/2008.

dr med. Michał Rabijewski
Klinika Endokrynologii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Warszawie