Przegląd Urologiczny 2009/2 (54) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2009/2 (54) > Zastosowanie radioizotopów w leczeniu raka...

Zastosowanie radioizotopów w leczeniu raka stercza z przerzutami do kości

Opracowano na podstawie: Radionuclide Treatment in Metastasized Prostate Cancer Henk G. van der Poel EAU-EBU Update Series 5 (2007): 113-125

U większości pacjentów z rozsianym rakiem stercza występują bolesne przerzuty do kośćca. Ablacja farmakologiczna w tych przypadkach łagodzi dolegliwości bólowe. Głównym problemem klinicznym są bolesne przerzuty w hormonoopornym raku stercza (Hormone Refractory Prostate Cancer - HRPC). W tym wypadku skuteczność przeciwbólową wykazują: radioterapia miejscowa, chemioterapia, bifosfoniany, jak również podanie radioizotopów. Zależnie od metodyki badań skuteczność działania przeciwbólowego radioizotopów waha się w zakresie 36-92%. Lepszą odpowiedź obserwuje się u pacjentów z wyższym poziomem hemoglobiny w przebiegu choroby oraz mniejszym zaawansowaniem procesu chorobowego.

Stront, z relatywnie długim okresem półtrwania, tj. 50,5 dni, oraz toksycznym działaniem na szpik kostny jest mniej korzystny niż pierwiastki o krótszym czasie działania, tj. Ren-186 (T1/2 - 3,8 dnia), Ren-188 (T1/2 - 17 godz.) czy Samar-153 (Sm153; T1/2 - 2 dni). Podczas gdy toksyczność oraz czas mielosupresji jest krótszy podczas stosowania radioizotopów o krótszym okresie półtrwania, tj. Re186, o tyle Sr89 wykazuje dłuższy okres skuteczności.

W ostatnich latach zmniejszył się odsetek pacjentów z rakiem stercza, u których przerzuty do kośćca stwierdza się w chwili postawienia rozpoznania. U wielu pacjentów stwierdza się hormonooporność raka stercza jeszcze przed wystąpieniem klinicznych objawów prze-rzutów do kośćca. Z tego względu chemioterapia stosowana jest we wcześniejszych stadiach choroby, w niektórych przypadkach jeszcze przed wystąpieniem przerzutów.

Bifosfoniany obniżają ryzyko złamań patologicznych przez długi czas, jednak są mniej skuteczne w leczeniu ostrego bólu kostnego. Leczenie radioizotopami może być również sposobem leczenia w póź-niejszej fazie choroby u pacjentów z rakiem hormono- i chemioopornym oraz przerzutami do kości.

Historia radioizotopowego leczenia przerzutów do kości

Początkowo używano Fosforu-32 (P32) oraz Strontu-89 (Sr89). Obie substancje mają naturalną tendencję do wiązania się z tkanką kostną. Główną wadą P32 jest mielosupresja z odwracalną pancytopenią. Obecnie jest rzadko stosowany. Możliwość podania doustnego i niski koszt czyni go alternatywą dla Sr89. Ze względu na niższą mielotoksyczność nuklidem z wyboru w bolesnych przerzutach do kości jest Sr89.

Obecnie używane nuklidy, tj. Re186, Re188 i Sm153, nie mają naturalnego powinowactwa do kości. Aby mogły być wychwytywane przez aktywną metabolicznie kość, wymagają chelatacji z bifosfonianami.

Stront-89 (Sr89)

  • Właściwości metaboliczne i powinowactwo do kości strontu są zbliżone do właściwości wapnia.
  • Sr89 ma większe powinowactwo oraz dłuższy T1/2 (50,5 dnia) dla kości zmienionej nowotworowo niż zdrowej struktury kostnej (14 dni). Może to być spowodowane wzmożonym metabolizmem i zwiększonym obrotem kostnym w obrębie przerzutów CaP.
  • Sr89 jest emiterem promieniowania ß.
  • Ponieważ substancja ta wydalana jest przez nerki, przed włączeniem Sr89 powinno się oznaczyć filtrację kłębuszkową.

Sr89 - łagodzenie bólu
Badania korelacji dawki i stopnia łagodzenia bólu przez Sr89 przynoszą sprzeczne dane. Przyczyną jest różnica metodyki oraz stosowanych analgetyków.

Nagłe krótkotrwałe nasilenie dolegliwości bólowych występuje u ok. 15% pacjentów ok. tygodnia po podaniu radionuklidu. Pomimo skuteczności przeciwbólowej rzadko obserwuje się redukcję: obszaru nacieku kostnego, poziomu PSA czy fosfatazy alkalicznej. Przeciwwskazaniem do stosowania radionuklidu ze względu na mo-żliwość zaostrzenia bólu jest ucisk rdzenia kręgowego objawiający się porażeniem dolnej części ciała. W tym wypadku leczeniem pierwszego rzutu jest terapia miejscowa (teleradioterapia oraz leczenie chirurgiczne).

Sr89 - toksyczność
Najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym jest supresja szpiku kostnego: obniżenie poziomu krwinek białych i płytek. Parametry morfologii krwi wracają do normy po ok. 8 tygodniach. Wpływ Sr89 na poziom hemoglobiny jest ograniczony, porównywalny do radioterapii ze źródeł zewnętrznych.

Sr89 - skuteczność działania przeciwbólowego (czynniki predykcyjne)
↑ - poziom hemoglobiny w zakresie normy
↓ - anemia, złe ogólne samopoczucie i stan pacjenta, zaawansowanie choroby, nieznaczne obniżenie poziomu PSA podczas terapii

U pacjentów, u których obniżenie poziomu HGB podczas kuracji (zarówno radionuklidem, jak i teleradioterapią) było mniejsze, więk-sza była skuteczność działania przeciwbólowego. Czynniki prowadzące do anemizacji obniżają skuteczność działania przeciwbólowego radioterapii. Dzieje się tak prawdopodobnie na skutek hipoksji, która zwiększa odczuwanie bólu i obniża wrażliwość na promieniowanie. Niedotlenienie tkanek guza w przebiegu anemii czyni komórki guza bardziej odpornymi na działanie terapeutyczne, w tym radioterapię. Ze względu na mielotoksyczność powtarzanie dawki zalecane jest po upływie minimum 6 tygodni. Kolejne dawki mają podobną skuteczność do podanej pierwotnie.

Sr89 i teleradioterapia - porównanie
Obie metody charakteryzują się porównywalną skutecznością dzia-łania przeciwbólowego na poziomie 34,7% Sr89 i 33,3% radioterapia ze źródeł zewnętrznych. Zaletą teleradioterapii jest niższy koszt, jednak leczenie radionuklidem ma prewencyjny wpływ na powstawanie nowych ognisk przerzutowych. Dodatkowa wysoka dawka Sr89 (400 MBq) do radioterapii zewnętrznej nie zwiększa skuteczności działania przeciwbólowego, lecz obniża ryzyko powstawania nowych przerzutów. Nie potwierdzono natomiast efektu addycyjnego dla dawki 150 MBq.

Sr89, inne radionuklidy i chemioterapia - porównanie
Skuteczność działania przeciwbólowego Sr89, 32P, Renu-186 i Samaru-153 jest porównywalna. Zastosowanie pierwiastków o krótszym czasie półtrwania, tj. samaru i renu, jest korzystniejszą opcją terapeutyczną u pacjentów, u których planowane jest powtarzanie dawki lub chemioterapia kombinowana. Porównywalna jest również skuteczność przeciwbólowa chemioterapii (FEM, 5-FU, epirubicyna, mitomycyna-C) i Sr89. Chemioterapia jest jednak bardziej toksyczna.

Ren-186 (Re186)

  • Re186 rozpada się, emitując cząstki beta i promieniowanie gamma (9%), dzięki czemu jest wykorzystywany w diagnostyce obrazowej. T1/2 Re - 3,8 dni.
  • Re186 łączy się z bifosfonianami. W postaci kompleksu (HEDP - hydroksyetylidienowo difosforanowego) wiąże kryształki hydroksyapatytu.
  • Udowodniono skuteczność łagodzenia dolegliwości bólowych w zakresie od 30 do 80%, ze średnim czasem odpowiedzi 7-9 tygodni.
  • Przejściowe nasilenie dolegliwości bólowych występuje u ponad 50% pacjentów.
  • Najczęstszym działaniem niepożądanym jest trombocytopenia. Rzadziej pojawia się leukocytopenia i neutropenia. Wysokie dawki powodują znaczną supresję szpiku kostnego oraz niewielkie obniżenie PSA. W niższych dawkach Re186-HEDP wykazuje wysoką skuteczność przeciwbólową (wyższą niż placebo) i umiarkowaną toksyczność. Tak jak w przypadku strontu, działanie przeciwbólowe jest słabsze u pacjentów z niedokrwistością oraz gorszym stanem ogólnym.

Ren-188 (Re188)

  • Re188 ma krótszy T1/2 niż Re186 - 12 godz. dla całego ciała i 16 godz. dla przerzutów kostnych.
  • Skuteczność zmniejszania dolegliwości bólowych z powodu przerzutów kostnych raka stercza wynosi ok. 66-77%. Poprawa jakości życia odnotowywana jest po 6-12 tygodniach od podania.
  • Działaniem ubocznym jest małopłytkowość oraz leukocytopenia. Zazwyczaj jednak parametry powracają do normy w okresie 3 miesięcy.
  • Bardziej skuteczne niż pojedyncza dawka jest podanie dwóch dawek (z 8-tygodniową przerwą). Podanie dwóch dawek:
    • zwiększa skuteczność działania przeciwbólowego
    • powoduje obniżenie poziomu PSA
    • wydłuża średnią przeżywalności o 7 (dla pojedynczej dawki) vs 12,7 miesięcy
  • Re188-HEDP oraz Sm153-EDTMP w badaniach nierandomizowanych wykazują podobną skuteczność i toksyczność w leczeniu przerzutów raka stercza oraz raka piersi.
Porównanie radionuklidów

Samar-153 (Sm153)

  • Sm153 nie ma naturalnego powinowactwa do kości. Wiązany przez tkankę kostną w postaci kompleksów z aminokarboksylanami oraz aminofosfonianami, tj. etylenodiamino-tetrametylenofosforan (EDTMP). Tkanka z przerzutami wiąże nuklid 5 razy bardziej intensywnie niż zdrowa kość.
  • T1/2 - 1,9 dni, a czas eliminacji z osocza wynosi 6 godzin.
  • Rozpada się z emisją promieniowania beta i gamma, co podobnie jak Re czyni go przydatnym w diagnostyce obrazowej.
  • Najczęstszym działaniem niepożądanym jest trombocytopenia oraz neutropenia. Parametry powracają do normy w okresie 5-8 tygodni.
  • Skuteczność działania przeciwbólowego w przerzutach kostnych jest zdecydowanie lepsza niż przy podaniu placebo - wynosi 30-85% zależnie od rodzaju raka.
  • W raku stercza u 9% pacjentów odnotowuje się ponad 50% spadek poziomu PSA.
  • W przypadku stosowania wysokich dawek (37 vs 18,5 MBq) w raku stercza i piersi:
    • skuteczność przeciwbólowa jest lepsza zarówno w przypadku MTS raka stercza, jak i raka piersi;
    • wydłużenie czasu przeżycia odnotowano jednak tylko w przebiegu raka piersi.
  • Choć wyniki badań są sprzeczne, część z nich wykazuje wyższą skuteczność powtarzania dawek zarówno pod względem działania przeciwbólowego, jak i wydłużenia czasu przeżycia. Jednak ok. 60% pacjentów w grupie powtórzonych dawek wymagało transfuzji krwi z powodu anemii. Celem ograniczenia toksyczności nuklidu zalecania przerwa między podaniami wynosi 6 tygodni.

Porównanie skuteczności radionuklidów

Ze względu na supresję szpiku radionuklidy o krótszym czasie pół-trwania są potencjalnie mniej toksyczne. Różnice ich zastosowania w różnych krajach wynikają z lokalnej dostępności oraz regulacji prawnych radioterapii.

Jak dotychczas żaden z nuklidów nie wykazuje przewagi pod względem skuteczności czy minimalnej toksyczności. Ze względu na najkrótszy okres półtrwania, prawdopodobnie najmniejszy efekt toksyczny w porównaniu z Re186 i Sm153 ma Re188. Konieczność wytwarzania nuklidu o krótkim czasie półtrwania w pobliżu placówki medycznej podającej lek może być ograniczeniem jego stosowania (tab. 1).

Terapia mieszana

Radio- i chemioterapia
Wyniki badań wskazują na synergistyczne działanie przeciwnowotworowe radionuklidów oraz chemioterapii. Efekt radiouczulający cisplatyny czy docetaxelu jest wykorzystywany przy radioterapii zewnętrzną wiązką promieniowania. Z drugiej strony obie terapie (radio- i chemio-) działają mielosupresyjnie, co może spotęgować ten efekt w kuracji łączonej.

Zalecenia EAU z 2005 roku sugerują skuteczność paliatywnego zastosowania samaru i strontu w przerzutowym raku stercza, jednak rozważają możliwość nałożenia się toksycznego efektu przy późniejszej chemioterapii. Ostatnie doniesienia nie negują stosowania adju-wantowej chemioterapii (po zastosowaniu radionuklidu) ze względu na powracanie prawidłowej funkcji szpiku po ok. 6-12 miesięcy od podania.

Chemioterapia i Sr89
Zastosowanie Sr89 okazuje się efektywne u pacjentów po kursie nieskutecznej chemioterapii. Z kolei terapia Sr89 nie jest przeciwwskazaniem do późniejszej chemioterapii.

    Terapia łączona:
  • Sr89 + estramustyna + vinblastyna - obniża stężenie PSA o 50% u 48% pacjentów
  • Sr89 + cisplatyna vs Sr89 - zwiększa skuteczność przeciwbólową kombinacji
    • efekt toksyczności zbliżony w obu ramionach próby
    • bez różnicy przeżywalności w obu ramionach próby
  • Sr89 + doxorubicyna vs doxorubicyna - daje większą przeżywalność po zastosowaniu kombinacji

Badania sugerują, że łączne podawanie Sr89 i chemioterapeutyków może zwiększać średnią długość życia i nie wykazuje istotnie większej toksyczności niż monoterapia. Ciągle jednak są to dane niewystarczające (szczególnie w rozumieniu wpływu supresyjnego na szpik) do powszechnego zastosowania tej kombinacji lekowej.

    Chemioterapia i Sm153
    Doniesienia wstępne o skuteczności tej kombinacji terapeutycznej są obiecujące zarówno pod względem działania przeciwbólowego, jak i przeżywalności.
  • Sm153-EDTMP + docetaxel w HRPC:
    • odnotowano ponad 50% obniżenie wartości PSA w okresie 12 tyg. u ponad 34% pacjentów
    • bez znaczącej klinicznie trombocytopenii
    • istotna klinicznie neutropenia pojawiła się u niewielkiego odsetka badanych
  • Sm153 + docetaxel + estramustyna - zmniejszenie dolegliwości bólowych u 80% pacjentów
    • ponad 50% obniżenie wartości PSA u 69% pacjentów
    • kombinacja zwiększa ryzyko wystąpienia neutropenii
    • trombocytopenia porównywalna w terapii kombinowanej oraz monoterapii

Bifosfoniany i radionuklidy
Bifosfoniany łagodzą dolegliwości bólowe przerzutów kostnych u chorych na raka stercza, jednak wymaga to dłuższego czasu leczenia niż w przypadku radionuklidów. Bifosfoniany „ukierunkowują” radionuklidy Re186, Re188 oraz Sm153 do wiązania przerzutowych ognisk w tkance kostnej. Kombinacja Sr89 z kwasem zoledronowym zmniejsza dolegliwości bólowe skuteczniej niż obie monoterapie. Pacjenci, u których pojawiają się dolegliwości bólowe podczas stosowania bifosfonianów, powinni kontynuować ich przyjmowanie podczas adjuwantowego leczenia radioizotopami.

Wytyczne do stosowania radionuklidów

Leczenie radionuklidami łagodzi dolegliwości bólowe u ponad 50% pacjentów, co jest odsetkiem wyższym niż przy chemioterapii. Najlepsze efekty, podobnie jak w przypadku chemioterapii, są uzyskiwane u pacjentów z prawidłowym poziomem hemoglobiny oraz w dobrym stanie ogólnym.

Przed włączeniem leczenia należy wykonać scyntygrafiękościcelempotwierdzenia przerzutów oraz wykluczenia pacjentów z bardzo licznymi przerzutami do kości (tzw. superscan), ponieważ u tych ostatnich działanie toksyczne na szpik kostny jest wzmożone. Radionuklidy zalecane są tylko u pacjentów z klirensem nerkowym powyżej 60 ml/min. Radionuklidy z krótkim czasem półtrwania, tj. Sm153, Re186 i Re188, mają lepszy profil bezpieczeństwa, ze względu na szybszy czas powrotu prawidłowej funkcji szpiku i dlatego infuzje mogą być powtarzane, co zwiększa skuteczność leczenia.

Leczenie radioizotopami nie wyklucza zastosowania chemioterapii. Ze względu na mniejszy efekt toksyczny leczenia radioizotopowego w porównaniu do chemioterapii powinno ono być rozważane jako terapia pierwszego rzutu u pacjentów z mnogimi przerzutami do kośćca, u których radioterapia nie znajduje zastosowania, ze względu na liczbę przerzutów. Leczenie radioizotopowe powinno być rozważane również u pacjentów z bolesnymi przerzutami po chemioterapii.

Stosowanie połączenia radioizotopu i chemioterapii jest na razie w fazie eksperymentalnej. Wykazuje zwiększoną skuteczność, lecz może wywoływać neutropenię.

Połączenie z bifosfonianami nie zwiększa istotnie toksyczności, zwiększając jednocześnie skuteczność przeciwbólową.

Przyszłość - badania

  • Łączenie chemioterapii i radioizotopów, w szczególności obiecujących: Sm i docetaxelu
  • Emitery promieniowania alfa (tj. Ra223) z wyższą energią promieniowania i płytszym zasięgiem tkankowym niż promieniowanie beta (promieniowanie alfa niszczy podwójne wiązania DNA, które może niszczyć nieczynne, uśpione komórki, ale jest również bardziej toksyczne i mutagenne niż promieniowanie beta)
  • Emitery promieniowania alfa z naturalnym powinowactwem do tkanki kostnej, tj. Sr89.

Oprac. lek. med. Marta Skrodzka
Klinika Urologii - Szpital Uniwersytecki w Białymstoku
kierownik kliniki: prof. dr hab. med. Barbara Darewicz