Praktyczne implikacje farmakoterapii łagodnego rozrostustercza (BPH) - opinia ekspertów

Wstęp

Leczenie chirurgiczne łagodnego rozrostu stercza, w latach sześćdziesiątych i siedemdziesiątych ubiegłego stulecia główny zabieg wykonywany w oddziałach urologii, połączone było z dużym odsetkiem powikłań i śmiertelności okołooperacyjnej (2-8% po zabiegach otwartych, 2-3% po elektroresekcji przezcewkowej). Dlatego też urolodzy i chorzy decydowali się na operacje dopiero w ostateczności, wtedy gdy dochodziło do powikłań BPH, takich jak zatrzymanie moczu, kamica pęcherza, zakażenie moczu czy niewydolność nerek. Ponieważ leczyliśmy chorych w zaawansowanym stopniu rozwoju choroby, byliśmy pewni, że nasze leczenie rzeczywiście dotyczyło BPH.

Postępy w antybiotykoterapii, anestezjologii i leczeniu przeciwkrze-pliwym zmieniły ten obraz, czyniąc operacje otwarte i resekcje przezcewkowe zupełnie bezpiecznymi. Z drugiej strony coraz powszechniej dochodziło do świadomości chorych pojęcie jakości życia (quality of life). Połączenie tych dwóch faktów spowodowało, że zaczęto leczyć pacjentów we wczesnych stadiach zaawansowania choroby, aby leczyć już nie powikłania, lecz dokuczliwe objawy: częstomocz, parcia naglące, nokturię

Dokuczliwe objawy z dolnych dróg moczowych związane z BPH (LUTS related to BPH)
Powiązanie LUTS z BPH spowodowało, że leczeniu ukierunkowanemu na BPH poddawani byli chorzy, których dolegliwości miały zupełnie inne przyczyny. Spowodowane to było tym, że w początkowych stadiach rozwoju BPH połączenie przyczyn ze skutkami było znacznie trudniejsze niż u chorych, u których progresja BPH doprowadzała do powikłań. Za część tego źle ukierunkowanego leczenia odpowiadała definicja„LUTS related to BPH”, która sprzyjała przekonaniu, że większość dolegliwości ze strony dolnych dróg moczowych wiązana była z BPH. W wielu przypadkach wykonana operacja nie powodowała ustąpienia dolegliwości. Tymczasem dzisiaj wiemy już, że dolegliwości (LUTS) narastają wraz z wiekiem i występują zarówno u mężczyzn z BPH, jak i bez BPH, a także u kobiet.

Męskie LUTS

Biorąc powyższe pod uwagę, w 2008 roku porzucono definicję „LUTS related to BPH”, zastępując ją definicją„męskie LUTS”. Przyczyny LUTS mogą być mnogie, zarówno w fazie napełniania, jak i w fazie opróżniania pęcherza.

Przyczyny LUTS związanych z fazą napełniania pęcherza:
• nadreaktywność wypieracza
• nadwrażliwość czuciowa pęcherza
• poliuria dzienna i nocna
• osłabienie zwieracza (nietrzymanie moczu - objaw dotychczas niedoceniany u mężczyzn)
• nokturia: poliuria, zaburzenia snu, podrażnienie wypieracza, psychologiczna, behawioralna
• BPH jako przyczyna samoistna lub związana z poprzednimi (np. nadreaktywność związana z BOO)

Przyczyny LUTS związanych z fazą opróżniania pęcherza:
• niedoczynność wypieracza
• przeszkoda podpęcherzowa:
• BPH
• inne (np. zwężenie cewki, dyssynergia zwieraczowo-wypieraczowa
• mieszana

Dlatego leczenie farmakologiczne ukierunkowane na stercz rozpoczynamy dopiero po wykluczeniu innych przyczyn LUTS. Oprócz tradycyjnych badań, które stosowaliśmy dotychczas w rozpoznawaniu BPH, szczególnego znaczenia nabiera dzienniczek mikcji, pozwalający lepiej zróżnicować stopień oraz przyczyny nokturii i parć naglących.

Powody, dla których BPH leczymy farmakologicznie:
• Zapobieganie progresji BPH w celu zmniejszenia epizodów zatrzymania moczu i konieczności leczenia operacyjnego.
• Przeciwdziałanie objawom ze strony dolnych dróg moczowych, spowodowanych przez BPH, jeżeli są one uciążliwe dla chorego (bothersome).

Podkreślenia wymaga fakt, że współistniejące z BPH nadciśnienie tętnicze leczymy niezależnie, a nie - jak sugerowano jeszcze do niedawna - selektywnym adrenolitykiem α1 (np. doksazosyna) obniżającym ciśnienie krwi, jak i przeciwdziałającym LUTS. Obecne wytyczne Europejskiego Towarzystwa Urologicznego i Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego nie zalecają leków z grupy α1 adrenergicznych jako leków pierwszego rzutu w monoterapii nadciśnienia tętniczego. W przypadku nadciśnienia tętniczego współistniejącego z BPH zalecane są selektywne α blokery mające niewielkie powinowactwo do receptorów α1B adrenergicznych zlokalizowanych w ścianie naczyń krwionośnych (np. tamsulosyna), nienasilające działania leków hipotensyjnych, z najmniej wyrażonym wpływem na obniżenie ciśnienia w pozycji stojącej, zwłaszcza jeżeli występują w formie kontrolowanej absorpcji, charakteryzujące się korzystniejszym profilemfarmakologicznym.Pozwalatonaniezależne stosowanie leków hipotensyjnych i zmniejszenie ryzyka zapaści ortostatycznych, szczególnie ryzykownych, jeżeli leki z grupy nieselektywnych blokerów receptorów α1 adrenergicznych obniżających ciśnienie krwi stosowane są na noc, a chory zmuszony jest do kilkakrotnego oddawania moczu w nocy.

Zapobieganie progresji

Wybór najbardziej odpowiedniej terapii powinien być przede wszystkim zdeterminowany ryzykiem progresji. Łagodny rozrost stercza jest chorobą progresywną. W miarę upływu czasu powiększa się objętość stercza, a zmniejsza się przepływ cewkowy. Badanie MTOPS (i inne badania kliniczne) udowodniło, że podawanie łączne leków z grupy inhibitorów 5α blackuktazy i α1 adrenergicznych lepiej zapobiega progresji (rozumianej głównie jako obniżenie punktacji w skali IPSS, odsetka epizodów zatrzymania moczu i konieczności leczenia chirurgicznego) niż stosowanie każdego z tych leków osobno. Korzystny efekt osiąga się długotrwałym leczeniem, pierwsze efekty widoczne są dopiero po roku. W badaniu MTOPS stosowano finasterydidoksazosynę.WtrwającymobecniebadaniuCOMBAT, w którym stosuje się dutasteryd i tamsulosynę, korzystne efekty widoczne są znacznie wcześniej (dane po 2 latach badania), ale przeciętna objętość stercza w tym badaniu była o 50% większa, a badanie nie zostało jeszcze ukończone. Ciągle nie wiadomo, czy po osiągnięciu poprawy można odstawić lek α1 adrenergiczny. Leczenie skojarzone jest najbardziej skuteczne u chorych, u których stwierdza się niekorzystne czynniki progresji. Są to:

• wiek > 70 lat
• Qmax < 12 ml/s
• objętość gruczołu krokowego > 40 ml
• duża objętość części gruczołu wewnątrz pęcherza moczowego
• PSA w surowicy > 1,4 ng/ml

Monoterapia finasterydemmożebyćtakżerozważanauchorych w kontekście profilaktyki rozwoju BPH (zmniejsza objętość stercza o 20-30%) i dodatkowo raka stercza, jak sugerują wyniki badania PCPT.

Przeciwdziałanie dokuczliwym objawom z dolnych dróg moczowych (męskich LUTS) wywołanych BPH

U chorych bez niekorzystnych czynników ryzyka progresji, ze szcze-gólnie nasilonymi dolegliwościami w fazie napełniania pęcherza, takimi jak nokturia, parcia naglące, częstomocz dzienny, leczenie zależne jest od stopnia dokuczliwości tych objawów i ich wpływu na jakość życia. Leczenie powinno być dostosowane do danego chorego, gdyż pewne objawy dokuczliwe u jednych, u innych nie wywierają ujemnego wpływu na jakość życia i wtedy nie muszą być leczone lub leczeniem wystarczającym jest stosowanie monoterapii lekami α1 adrenolitycznymi. Efektem ich działania bez względu na zastosowany lek jest poprawa objawów w skali IPSS o 20-50%, a przepływu cewkowego o 20-30%. Chociaż ich wpływ na poprawę LUTS jest podobny, różnią się one w zależności od leku mniej lub bardziej korzystnym profilemobjawówubocznych.Naogółjednakobjawy związane z nadreaktywnością pęcherza są bardzo dokuczliwe i wtedy leczenie lekami α1 adrenolitycznymi powinno być kojarzone z lekami antycholinergicznymi (blokerami receptorów muskarynowych). Udowodniono, że te ostatnie, do niedawna jeszcze przeciwwskazane w przypadku obecności BPH w obawie przed zatrzymaniem moczu, mogą być bezpiecznie stosowane i łączne ich podawanie z lekami α1 adrenolitycznymi przynosi lepsze wyniki niż stosowanie tych pierwszych w monoterapii. Za lek najbardziej skuteczny uważa się solifenacynę w dawce 10 mg/dobę. Aby całkowicie oddalić ryzyko zatrzymania moczu, leczenia skojarzonego nie należy stosować u chorych ze współistniejącą przeszkodą podpęcherzową, jeżeli zaleganie moczu po mikcji przekracza 30% pojemności pęcherza lub jeżeli przy maksymalnym przepływie cewkowym ciśnienie wypieracza jest większe niż 80 cm H2O, a długość skurczu wypieracza wynosi 100 i więcej sekund.

Wstępne doniesienia wskazują, że u mężczyzn z LUTS spowodowanymi BPH (nadreaktywnością pęcherza) i współistniejącymi zaburzeniami erekcji, kojarzenie leków α1 adrenolitycznych z inhibitorami fosfodiesterazy typu 5 jest bardziej skuteczne w leczeniu LUTS oraz zaburzeń erekcji niż stosowanie każdego z tych leków oddzielnie. Te doniesienia wymagają jednak potwierdzenia w dużym prospektywnym randomizowanym badaniu klinicznym. Leki z grupy inhibitorów PDE-5 stosowane bez leków α1 adrenolitycznych mogą poprawić IPSS nawet o 5 punktów już po 4 tygodniach (w zależności od dawki), żaden z nich jednak nie zwiększa w sposób znamienny maksymalnego przepływu cewkowego. Efekt działania leków roślinnych jest niejasny, nie są one zalecane i refundowane w większości krajów europejskich (z kilkoma wyjątkami: Francja, Niemcy), chociaż w kilku badaniach klinicznych, co podkreślają wytyczne Europejskiego Towarzystwa Urologicznego, skutek ich działania był zachęcający.

W wyborze najwłaściwszej farmakoterapii BPH w zależności od dolegliwości LUTS, obecności niekorzystnych czynników progresji oraz wielkości stercza bardzo pomocny może być schemat zaproponowany ostatnio przez Roehrborna (ryc. 1).

Schemat farmakoterapii BPH zaproponowany w 2008 r. przez Roehrborna

Zgodnie z najnowszymi doniesieniami istnieje przekonanie, że znacze-nie farmakoterapii skojarzonej w leczeniu BPH będzie wzrastało.

prof. dr hab. n. med. Andrzej Borkowski
prof. dr hab. n. med. Zbigniew Kwias
dr hab. n. med. Piotr Radziszewski
prof. dr hab. n. med. Marek Sosnowski
prof. dr hab. n. med. Zbigniew Wolski