Rak nerki

N Engl J Med 2007; 356(2): 115?124

Sunitinib i interferon alfa w przerzutowym raku nerki

Sunitinib versus Interferon alfa in metasttic renal-cell carcinoma

Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, Michaelson MD, Bukowski RM, Rixe O, OudardS, Negrier S, Szczylik C, Kim ST, Chen I, Bycott PW, Baum CM, Figlin RA. Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY 10021, USA motzerr@mskcc.org

Rak nerkowokomórkowy jest najczęstszym rakiem nerki. Przerzuty nowotworu rozwija 30% chorych, a nawrót raka po inicjującym leczeniu radykalnym ok. 40%. Ponieważ rak nerkowokomórkowy jest wysoce oporny na chemioterapię, interleukina-2 lub interferon alfa są szeroko stosowane jako leczenie pierwszego rzutu no-wotworu przerzutowego. Wskaźnik odpowiedzi na te cytokiny jest niski (5?20%), a mediana całkowitego przeżycia wynosi ok. 12 miesięcy.

Leczenie alternatywne raka opornego na cytokiny nie było do tej pory dostępne. Jabłczan sunitinibu, lek antyangiogenny, wykazał się skutecznością kliniczną rzędu 42% u chorych poddanych leczeniu cytokinami.

Sunitinib jest lekiem doustnym, inhibitorem kinaz tyrozynowych, w tym receptorów dla czynników wzrostu: VEGFR i PDGFR. Receptory kinaz tyrozynowych odgrywają kluczową rolę w pato-genezie raka jasnokomórkowego poprzez angażowanie genu von Hoppel-Lindau (VHL). VHL jest inaktywowany w 80% przypadków raka nerki poprzez delecję, mutację lub metyzację. VHL koduje białko zaangażowane w regulację produkcji VEGF, PDGF i pewnej liczby innych białek. Inaktywacja VHL powoduje nadekspresję agonistów VEGFR i PDGFR oraz utrzymującą się stymulację tych receptorów, promując angiogenezę, wzrost nowotworu i rozwój przerzutów.

Opracowanie zawiera wyniki wieloośrodkowego badania klinicz-nego III fazy, przeprowadzonego metodą doboru losowego, opartego o stosowanie sunitinibu w monoterapii wobec monoterapii interferonem alfa w inicjującym leczeniu chorych na przerzutowego raka nerki (RCC).

Do badania włączono 750 osób powyżej 18. roku życia chorych na przerzutowego RCC, nieotrzymujących uprzednio leczenia sy-stemowego. Chorzy otrzymywali sunitinib w cyklu 6-tygodniowym w dawce 50 mg p.o. codzienie przez 4 tygodnie, a następnie pozostawali 2 tygodnie bez leczenia. W drugiej grupie podawano interferon alfa w dawce s.c. 3 razy tygodniowo 3 MU w pierwszym tygodniu, 6 MU w drugim tygodniu i 9 MU w kolejnych tygotygodniach. Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy stanowił czas przeżycia bez progresji, określany jako czas od chwili randomizacji do pierwszej udokumentowanej progresji choroby lub zgonu. Drugorzędowy punkt końcowy obejmowały: wskaźnik obiektywnej odpowiedzi, czas całkowitego przeżycia, dolegliwości zgłaszane przez chorych i bezpieczeństwo leczenia. Odpowiedź na leczenie oceniano według systemu RECIST (Kryteria Oceniające Odpowiedź w Guzach Litych). Bezpieczeństwo leczenia oceniano w regularnych odstępach czasu poprzez dokumentację wystąpienia działań niepożądanych, badania przedmiotowe i radiologiczne. Ocena jakości życia obejmowała zastosowanie kwestionariuszy FACT-G i FKSI. Badanie przeprowadzono łącznie w 101 ośrodkach w Australii, Brazylii, Kanadzie, Europie i Stanach Zjednoczonych, po 375 chorych w każdej z grup. Spośród 375 chorych z grupy leczonej sunitinibem otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku; 15 (4%) chorych z grupy interferonu alfa wycofało zgodę na leczenie; pozostali (360 chorych z grupy interferonu alfa) otrzymali co najmniej jedną dawkę leku. Obie grupy lecznicze były równoważne pod względem demograficznymi w odniesieniu do klinicznej charakterystyki raka.

Mediana leczenia wynosiła 6 i 4 miesiące odpowiednio w grupie sunitinibu i interferonu. Leczenie kontynuowano po zakończeniu badania u 248 (66%) z grupy sunitinibu i u 126 (34%) z grupy interferonu. Przyczynami zmuszającymi do zaprzestania leczenia były: progresja choroby (odpowiednio 25% i 45%, p<0,001), działania niepożądane (odpowiednio 8% i 13%, p=0,05), wycofanie zgody na leczenie w warunkach badania klinicznego (1% i 8%, p<0,001) i naruszenie protokołu (<1% w obu grupach). Działania niepożądane wszystkich stopni pojawiały się częściej w grupie z sunitinibem, ale odsetek chorych, u których zarejestro-wano działania niepożądane istotnego stopnia (3 lub 4) był względnie niski w obu grupach. Ogólne osłabienie i uczucie cięż-kiego zmęczenia wykazywano istotnie częściej w grupie leczonej interferonem alfa niż w grupie leczonej sunitinibem (odpowiednio 12% i 7%, p<0,05). Chorzy otrzymujący sunitinib zgłaszali częściej biegunki, wymioty, nadciśnienie i zespoły bólowe ręka- stopa. Dużego stopnia obniżenie frakcji wyrzutowej serca występowało w podobnym odsetku w obu grupach (sunitinib 2%, interferon alfa 1%); działania niepożądane o typie gorączki, dreszczy, bólów mięśniowych, objawów grypopodobnych występowały częściej u chorych otrzymujących interferon.

Wysokiego stopnia leukopenia, neutropenia i trombocytopenia występowały częściej w grupie z sunitinibem. Z kolei limfopenia częściej była obserwowana przy leczeniu interferonem alfa. W grupie leczonej sunitinibem 38% chorych, a w grupie leczonej interferonem alfa 32% chorych wymagało modyfikacjidawkileku z powodu działań niepożądanych. Leczenie sunitinibem było związane z wyższym wskaźnikiem obiektywnej odpowiedzi (ORR): sunitinib 31%, interferon alfa 6% (p<0,001). Mediana czasu wolnego od progresji wynosiła 11 miesięcy w grupie z sunitinibem i 5 miesięcy w grupie z interferonem alfa. Mediana całkowitego czasu przeżycia w okresie analizy nie została osiągnięta w żadnej z grup: 13% chorych leczonych sunitinibem i 17% chorych leczonych interferonem alfa zmarło w okresie obserwacji. Chorzy przyjmujący sunitinib zgłaszali istotnie lepszą jakość życia w sto-sunku do grupy z interferonem alfa (p<0,001).

Wyniki badania wskazują, że podawanie sunitinibu umożliwia osiągnięcie dłuższego okresu wolnego od progresji. Wyższy wskaźnik obiektywnej odpowiedzi i znamienna statystycznie lepsza jakość życia występowały również w grupie leczonych sunitinibem. Co więcej, wskaźnik odpowiedzi był wyższy w porównaniu do prób leczenia cytokinami lub chemioterapeutykami. Nasilenie najbardziej uciążliwych działań niepożądanych sunitinibu zostało zmniejszone modyfikacjądawki.

Leczenie cytokinami pozostawało standardem w przerzutowym raku nerki przez 20 lat. Interferon alfa został wybrany do porównania w cytowanym opracowaniu na podstawie dawnych doniesień i faktu powszechnego użycia przy najmniejszej toksyczności pośród dostępnych cytokin. RCC wykazuje nadekspresję licznych receptorów zaangażowanych w procesy angiogenezy. Sunitinib jest jednym z wielu leków (inne to np. sorafenib i bewacizumab), które mogą modyfikowaćaktywnośćnaczyniowychczynników wzrostu i wykazują korzystne właściwości w próbach klinicznych obejmujących chorych na przerzutowego RCC. Zahamowanie angiogenezy wydaje się korzystną opcją leczenia u wybranych chorych na RCC z przerzutami odległymi.

Oprac. Łukasz Zapała (Studenckie Koło Naukowe przy Katedrze i Klinice Urologii AM w Warszawie)