Przegląd Urologiczny 2008/6 (52) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2008/6 (52) > Nowe opcje terapeutyczne w leczeniu...

Nowe opcje terapeutyczne w leczeniu nadaktywnego pęcherza moczowego

Nadaktywny pęcherz moczowy (Overactive bladder - OAB) jest chorobą, w której według definicjipodanejprzezInternational Continence Society występują trzy objawy: częstomocz, parcia naglące i nietrzymanie moczu z parcia. Tego typu objawy dotykają do 20% społeczeństwa w zależności od płci i wieku [1, 2]. Tak szerokie rozpowszechnienie tego schorzenia powoduje konieczność poszukiwania nowych substancji leczniczych oraz sposobu ich podawania w celu skutecznego zwalczania objawów choroby. Obecnie do dyspozycji lekarzy pozostają głównie leki antymuska-rynowe, nazywane "złotym standardem" w leczeniu objawów OAB. Działają one poprzez różne typy receptorów muskarynowych (M1-M5). W ostatnich latach wprowadzono na polski rynek dwie nowe substancje z tej grupy: solifenacynę (Vesicare) i darifenacynę (Emselex), cechujące się większą skutecznością i korzystniej-szym profilemdziałańniepożądanych.Nacałymświecietrwająliczne badania kliniczne sprawdzające skuteczność leków o innych mechanizmach działania i/lub drogach podawania, umożliwiające stosowanie leku raz dziennie lub nawet raz w roku, jak w przy-padku toksyny botulinowej podawanej dopęcherzowo.

Stosunkowo niedawno podjęto kliniczne próby leczenia OAB. Pierwszym doustnym lekiem zarejestrowanym w Stanach Zjednoczonych w 1970 roku do leczenia OAB był flavoxate(wPolsceniestosowany), jednak szybko ustąpił miejsca zarejestrowanej w 1975 roku oksybutyninie, która jest lekiem znacznie skuteczniej-szym i bezpieczniejszym. Kolejnym preparatem była tolterodyna, wprowadzona do obrotu dopiero w 1996 roku, a wreszcie solifenacyna i darifenacyna, zarejestrowane w 2004 i 2005 roku [1].

Nowe leki antycholinergiczne

Solifenacyna

Solifenacyna to antagonista receptorów muskarynowych, głównie M3 zlokalizowanych w pęcherzu moczowym oraz w niewielkim stopniu receptorów M2. Działanie leku polega na zmniejszaniu wewnątrzkomórkowego stężenia jonów wapnia, co powoduje zmniejszenie napięcia mięśnia wypieracza pęcherza moczowego [2, 3]. Cechuje się większą selektywnością wobec pęcherza moczowego w porównaniu do oksybutyniny i tolterodyny. Dzięki temu objawy uboczne spowodowane stosowaniem leku są znacznie mniej nasilone niż w przypadku leków nieselektywnych. Ponadto, dzięki długiemu okresowi półtrwania wynoszącemu do 68 godzin, stosuje się jedną dawkę na dobę [1, 2]. Dobowa dawka zalecana to 5 mg, która może być zwiększona do 10 mg w przypadku dobrej tolerancji leku. Ostrożność w stosowaniu solifenacyny należy zachować u chorych z niewydolnością nerek niewielkiego stopnia (klirens kreatyniny <30 ml/min) oraz z niewydolnością wątroby w stopniu umiarkowanym. U tych chorych nie powinno się przekraczać dawki 5 mg na dobę. Lek przeciwwskazany jest u pacjentów z zatrzymaniem moczu, zastojem żołądkowym i chorych na jaskrę z wąskim kątem przesączania [2].

Darifenacyna

Podobnie jak solifenacyna, cechuje się większym powinowactwem do receptorów muskarynowych M3 [1]. W leczeniu objawów OAB stosuje się dwie dawki: 7,5 mg i 15 mg raz na dobę. Zaleca się przyjmowanie tabletki przed porannym posiłkiem lub w trakcie jego spożywania. W dostępnych publikacjach na temat skuteczności i objawów niepożądanych wywoływanych stosowaniem leku nie ma danych, które jednoznacznie określiłyby, czy darifenacyna ma przewagę nad solifenacyną, i odwrotnie. Z najczęściej obserwowanych działań niepożądanych, takich jak suchość w us-tach, zaparcia, zaburzenia łaknienia, nudności czy zawroty głowy i zaburzenia widzenia, darifenacyna w stosunku do solifenacyny ma przewagę jedynie w ostatnich dwóch przypadkach (odpowied-nio 2% vs 6% i 1% vs 8%) [1]. W badaniu klinicznym porównującym skuteczność darifenacyny w stosunku do darifenacyny stosowanej łącznie z terapią behawioralną pęcherza moczowego nie wykazano wyższości terapii skojarzonej nad monoterapią far-makologiczną [4]. W innym długoterminowym badaniu nad sku-tecznością tego leku, prowadzonym przez Dwyera i wsp. w Australii, wykazano znaczną poprawę jakości życia u chorych z objawami nietrzymania moczu z parcia w okresie dwuletniego stosowania terapeutyku [5].

Fesoterodyna

Fesoterodyna jest nową opcją terapeutyczną, obecnie w końcowej fazie badań klinicznych, która znalazła swoje miejsce w terapii pęcherza nadaktywnego. Jest to "pro-lek", który po podaniu doustnym jest błyskawicznie metabolizowany przez niespecyficzneesterazy (enzymy obecne w surowicy krwi) do aktywnego metabolitu 5-hydroksymetyl tolterodyny (5-HMT), identycznego z tym, jaki powstaje w wyniku metabolizmu wątrobowego tolterodyna. Dzięki temu eliminuje się efekt pierwszego przejścia przez wątrobę oraz nie obciąża się tego narządu metabolizowaniem dodatkowej substancji, co u chorych będących często w podeszłym wieku, stosujących leki z innych powodów ma duże znaczenie. Dodatkowo ok. 10% populacji rasy białej to osoby, u których tolterodyna jest nieskuteczna ze względu na uszkodzenie enzymu wątrobowego konwertującego ją do aktywnego metabolitu 5-HMT [6, 7]. W badaniach klinicznych porównujących skuteczność fesoterodyny i tolterodyny wykazano, że fesoterodyna skuteczniej redukuje takie objawy, jak parcia naglące, nietrzymanie moczu z parcia oraz zwiększa pojemność pęcherza moczowego. Występowanie i nasilenie objawów niepożądanych jest na tym samym poziomie jak w przypadku tolterodyny, choć jest on nieco wyższy niż w przypadku solifenacyny czy darifenacyny [6].

Nowa metoda stosowania oksybutyniny

Oksybutynina jest najstarszym i najmniej selektywnym lekiem z grupy leków antymuskarynowych. Ze względu na nieselektywne powinowactwo do wszystkich typów receptorów muskarynowych powoduje najbardziej dokuczliwe objawy niepożądane. Ponadto charakteryzuje się krótkim okresem półtrwania i konieczne jest przyjmowanie jej trzy, a nawet cztery razy na dobę. Dlatego obecnie sprawdza się możliwość podawania oksybutyniny drogą przezskórną. W Wielkiej Brytanii lek w tej postaci dostępny jest od 2005 roku. Plaster, który uwalnia jedynie 3,9 mg oksybutyniny na dobę, stosuje się dwa razy w tygodniu na skórę brzucha, ud i pośladków. W kilku badaniach klinicznych porównujących skuteczność tej drogi podania względem doustnej formy leku udowodniono znacznie lepszą tolerancję i słabiej nasilone objawy uboczne przy równie wysokiej skuteczności w łagodzeniu dolegliwości związanych z pęcherzem nadaktywnym. Dlatego wydaje się, że plastry zawierające oksybutyninę są atrakcyjną, nowoczesną i wygodną w stosowaniu opcją terapeutyczną w leczeniu OAB [8].

Selektywni agoniści receptora ß3-adrenergicznego

Są to leki o bardzo zróżnicowanym i szerokim wachlarzu terapeutycznym będące obecnie w fazie badań klinicznych dotyczących cukrzycy, otyłości, depresji oraz nadaktywnego pęcherza moczo-wego. Receptory ß3-adrenergiczne zlokalizowane są w komórkach tłuszczowych, gdzie regulują procesy lipolizy, oraz w woreczku żółciowym, żołądku, jelitach, prostacie i pęcherzu moczowym, gdzie odpowiedzialne są za relaksację mięśniówki [9]. Przedstawicielami tej grupy terapeutycznej są: YM178, GW427353, KUC- 7483, L-796568, SR-58611. Obecnie trwają badania kliniczne oceniające skuteczność trzech pierwszych substancji w leczeniu objawów OAB. Porównuje się je również do leków antycholinergicznych, głównie tolterodyny, która jest ich aktywnym komparatorem.

YM178

Substancja oznaczona symbolem YM178 znajduje się obecnie w III fazie badań klinicznych. Chemicznie. W badaniach klinicznych II fazy przeprowadzonych w 2006 i 2007 roku wykazano, że najlepszy efekt terapeutyczny oraz najmniej nasilone dolegliwości uboczne uzyskuje się stosując dawki 50 i 100 mg raz dziennie. YM178 in vitro i in vivo wykazuje wysoką skuteczność w hamowaniu czynności skurczo-wej włókien mięśnia wypieracza pęcherza moczowego. Jednocześnie nie wpływa na siłę skurczu tych włókien mięśniowych w trakcie mikcji, który wywoływany jest przez receptory muskarynowe, głównie M3 [10].

GW427353

GW427353 (Solabergon) to nowy, selektywny agonista receptora ß3-adrenergicznego. Chemicznie jest to substancja, która opiera się cząsteczce [czy: na cząsteczce?] kwasu karboksylowego. W badaniach na modelach zwierzęcych udowodniono jego działanie relaksujące włókna mięśnia wypieracza bez wpływu na siłę skurczu w trakcie mikcji. Dzięki temu pojemność pęcherza moczowego zwiększała się, nie powodując zalegania moczu w pęcherzu po mikcji [11]. W celu potwierdzenia tych obiecujących wyników konieczne jest przeprowadzenie dalszych badań skuteczności preparatu.

Neurotoksyny

Zupełnie inną metodą leczenia OAB są substancje stosowane dopęcherzowo, we wlewach lub wstrzykiwane podśluzówkowo w ścianę pęcherza podczas zabiegu cystoskopowego. We wlewkach dopęcherzowych można stosować lignokainę, lek przeciwbólowy, który zmniejsza nasilenie objawów OAB. Niestety jej działanie jest krótkotrwałe i wraz z długością stosowania obserwuje się zmniejszenie jej skuteczności. Innym podejściem do problemu pę-cherza nadaktywnego jest podawanie neurotoksyn, które wstrzy-kuje się bezpośrednio w ścianę pęcherza moczowego. Obecnie zastosowanie w terapii parć naglących mają dwie neurotoksyny: resiniferatoksyna i toksyna botulinowa.

Resiniferatoksyna (RTX)

Uzyskiwana z żywicy kaktusa marokańskiego z rodziny Euphorbia, jest agonistą receptora waniloidowego typu 1 (TRPV 1) [12]. W leczeniu pęcherza nadaktywnego stosuje się wlewki o stężeniu 50-100 nM neurotoksyny rozpuszczonej w 100 ml 10% alkoholu etylowego. Jednokrotne podanie leku łagodzi objawy choroby na okres od 3 do 8 miesięcy. Wieloletnia analiza skuteczności stosowania resiniferatoksyny wykazała, że jest ona skuteczna w po-nad 50% przypadków OAB opornego na standardowe leczenie [13]. Apostolidis i wsp. [14] wykazali, że po podaniu 50 nM toksyny w 100 ml roztworu znacznie zwiększyła się przez okres do 6 miesięcy pojemność całkowita pęcherza moczowego, pojemność odczucia parcia na mocz oraz znacznie zmniejszyła się częstotliwość mikcji.

Toksyna botulinowa podtyp A (BTX-A)

Jest ona najsilniej działającą znaną neurotoksyną. Znanych jest jej siedem podtypów (A-G), ale zastosowanie mają jedynie podtypy A i B. W terapii schorzeń urologicznych stosuje się podtyp A w dawkach 100, 200 i 300 j. Rozpuszczoną w 30 ml wody toksynę, zwykle 200 j., wstrzykuje się w ścianę pęcherza moczowego z wyłączeniem trójkąta pęcherza. Objętość jednego wstrzyknięcia to ok. 1-1,5 ml, co daje ok. 20-30 wstrzyknięć. Skuteczność takiej terapii wynosi ponad 60%. Jedno podanie wystarczy, aby objawy ustąpiły na 9 miesięcy [15]. Konsekwencją tych wyników było kolejne badanie, przeprowadzone na 20 pacjentach, którym wykonano przynajmniej pięć wstrzyknięć BTX. Nie wykazano, aby powodowały one efekty uboczne czy wywierały toksyczne działanie na pęcherz moczowy. Dlatego też wydaje się, że jest to dobrze tolerowana i efektywna metoda leczenia pęcherza nadaktywnego [16].

Pompa wewnątrzpęcherzowa UROSTM

Wstępne wyniki stosowania pompy wewnątrzpęcherzowej zosta-ły zaprezentowane na corocznej 95. Konferencji Stowarzyszenia Urologów Amerykańskich (AUA) w 2000 roku. Przedstawiono wyniki dwóch badań. W jednym z nich badano tolerancję 13 pacjentów na samo urządzenie, które musi mieć bardzo precyzyjnie dobrane wymiary, tak aby nie podrażniało ścian pęcherza moczo-wego i nie mogło zostać wydalone podczas mikcji. W drugim badaniu u 3 pacjentek sprawdzano skuteczność pompy uwalniającej oksybutyninę. Wyniki są bardzo zachęcające, gdyż żadna z chorych nie uskarżała się na dyskomfort spowodowany urządze-niem, u dwóch z trzech stosujących pompę z oksybutyniną uzyskano ponad 100% zwiększenie pojemności pęcherza moczowego, natomiast żadna z trzech kobiet nie zgłaszała żadnych poważnych działań niepożądanych [17]. Prowadzi się również badania nad innymi dopęcherzowymi systemami terapeutycznymi uwalniającymi leki, takimi jak system oparty na strukturze fibrynogenu, tzw. TA (TherapeuticAdhesive)[18].

Podsumowanie

Dynamiczne przyspieszenie w badaniu i wprowadzaniu na rynek nowych farmaceutyków oraz modyfikowaniedawekisposobupodawania znanych leków łagodzących objawy pęcherza nadreaktywnego powoduje, że specjaliści zajmujący się tym problemem mają dostęp do coraz bogatszego arsenału farmakologicznego. Nowe substancje znajdujące się obecnie w fazie badań przedklinicznych i klinicznych uzyskują bardzo pozytywne opinie eksper-tów w tej dziedzinie. Ponadto trwają prace nad wprowadzeniem pomp infuzyjnych podających leki dopęcherzowo w sposób ciągły oraz bada się możliwości zastosowania terapii genowych. Pozosta-je jedynie mieć nadzieję, że będą one wkrótce dostępne dla osób zmagających się z tą bardzo uciążliwą, upośledzającą funkcjonowanie chorobą.

lek. med. Konrad Futyma II Katedra i Klinika Ginekologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie kierownik katedry:
prof. dr hab. Tomasz Rechberger

prof. dr hab. Tomasz Rechberger II Katedra i Klinika Ginekologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie