| ||||||||||||||||||||||||||||||||
Leczenie kwasem zoledronowym chorych z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami do układu kostnego
Rak stercza z przerzutami do kości Rak stercza jest trzecim pod względem częstości występowania nowotworem złośliwym wśród mężczyzn (po raku płuca i jelita grubego). W badaniach pośmiertnych mężczyzn zmarłych z powodów innych niż rak gruczołu krokowego, ogniska inwazyjnego raka stercza stwierdzono u 80% sekcjonowanych [1]. Problemem nieodłącznie związanym z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego są pojawiające się jego przerzuty do kości, które obser-wuje się u 65-75% chorych [2]. Innymi zmianami obserwowany-mi u starzejących się chorych z rakiem stercza jest zmniejszenie gęstości mineralnej kości w wyniku długiego stosowania leków zmniejszających stężenie androgenów lub w wyniku kastracji chirurgicznej [3]. Dodatkowymi niekorzystnymi czynnikami są naturalny proces starzenia się organizmu, wyniszczenie nowotworowe w ostatniej fazie choroby oraz stosowana kortykoterapia [4]. Prawdopodobnie fakt wysokiego zaawansowania raka stercza zwiększa ryzyko jego przerzutów do kości. Prowadzi to do obniżenia jakości życia w wyniku występujących bólów kostnych, patologicznych złamań kości (kompresyjne złamania trzonów kręgów) oraz procesu osteoporozy, hiperkalcemii i zmniejszania masy kostnej. 60% zmian przerzutowych umiejscawia się w kościach kręgosłupa, pozostałe 40% dotyczy kości miednicy, czaszki, mostka, żeber oraz kości długich [5]. Hiperkalcemia, która występuje u 10-20% chorych z chorobą nowotworową, w raku stercza - choć jest on jednym z tych nowotworów, który daje częste przerzuty do kości - występuje stosunkowo rzadko [6]. Wstępny okres przerzutów raka stercza rozpoczyna się od przenikania pojedynczych komórek nowotworu do naczyń krwionośnych, a następnie z krwią komórki te przemieszczają się do kości. Pojawienie się komórek raka stercza w kościach zaburza równowagę między osteolizą a osteogenezą. W procesie tym biorą udział czynniki stymulujące osteoklasty i komórki zrębu (białko podobne do parathormonu, interleukiny IL 1, IL 6, IL 11) [7, 8]. Destrukcja tkanki kostnej przez osteoklasty uwalnia znaczne ilości czynników wzrostu, takich jak transformujący czynnik wzrostu (TGF - beta) i insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF) [9, 10]. Cytokiny te nie tylko stymulują kościotworzenie, ale też hamują osteolizę i również intensywnie stymulują wzrost komórek nowotworowych [9, 11]. Istotnym stymulatorem kościotworzenia jest endotelina - 1, jej podwyższony poziom stwierdza się u chorych na raka stercza z przerzutami osteoblastycznymi do kości [12]. Stwierdzono istotną rolę aktywacji osteoklastów w powstawaniu przerzutów osteoblastycznych prawdopodobnie w po czątkowej fazie tego procesu. U chorych z przerzutami osteoblastycznymi raka gruczołu krokowego stwierdzono zwiększone stężenie mar- kerów osteolizy w surowicy w porównaniu ze zdrowymi męż- czyznami oraz chorymi bez przerzutów do kości [13]. Miejscami lokalizacji przerzutów w układzie kostnym są: kręgosłup, a szcze- gólnie trzony kręgów, kości miednicy, żebra, kości długie i kości czaszki.
Dwufosfoniany Poznanie mechanizmów biorących udział w powstawaniu i rozwo- ju przerzutów do kości oraz zjawisk im towarzyszących pozwala na ich skuteczne leczenie. Lekami, które skutecznie zmniejszają rozwój przerzutów do kości, są dwufosfoniany. Leki te działają hamująco na osteoklasty oraz na komórki nowotworowe w tkan- ce kostnej. Obecnie w leczeniu stosujemy trzy rodzaje dwufosfonianów: - związki niezawierające atomu azotu w cząsteczce (etidronian, klodronian); - związki zawierające atom azotu wbudowany do alifatycznego łańcucha bocznego (pamidronian, alendronian, ibandronian); - związki zawierające jedne lub dwa atomy azotu wbudowane w heterocykliczny pierścień boczny (risedronian, kwas zoledronowy). Kolejne wprowadzane do leczenia dwufosfoniany charakteryzu- ją się wzrastającą siłą działania hamującego resorpcję w tkance kostnej kości. Kwas zoledronowy jest najsilniej działającym lekiem, jego efekt działania jest 100 tysięcy razy większy niż etidronianu czy pami- dronianu [14]. Kwas zoledronowy najmocniej ze wszystkich dwufosfonianów wiąże się z komponentą mineralną kości. Podczas resorpcji tkanki kostnej jest uwalniany i pochłaniany przez osteoklasty. W osteo- klastach wywołuje: zmianę organizacji molekularnej białek szkie- letu cytoplazmatycznego, zmianę płynności błon komórkowych oraz zmiany w tworzeniu rąbka szczoteczkowego. Kwas zoledro- nowy hamuje różnicowanie prekursorów osteoklastów i napływ form dojrzałych osteoklastów do miejsca resorpcji kości, hamuje adhezję komórek raka stercza do tkanki kostnej oraz zmniejsza proliferację i hamuje wzrost komórek raka stercza w badaniach in vitro [15]. Stosując kwas zoledronowy w doświadczeniach in vitro na zwierzętach, udowodniono hamowanie angiogenezy [16]. Korzyści kliniczne wynikające ze stosowania dwufosfonianów to: - normalizacja poziomu wapnia w przebiegu hiperkalcemii; - łagodzenie dolegliwości bólowych u chorych z przerzutami do kości; - obserwowane zmniejszenie liczby złamań patologicznych; - zmniejszenie ryzyka wystąpienia nowych przerzutów do kości i wydłużenie czasu progresji w przypadku przerzutów już istniejących; - osłabienie procesu starczej osteoporozy kości. Przewaga kwasu zoledronowego nad innymi dwufosfonianami to fakt, że jest on najsilniej działającym lekiem w grupie bifosfo- nianów. Działa najskuteczniej w leczeniu hiperkalcemii spowo- dowanej przerzutami do kości. Wykazuje wysoką skuteczność w leczeniu przerzutów osteolitycznych i osteosklerotycznych oraz mieszanych. Jest skuteczny w leczeniu przerzutów do kości zarówno raka stercza, jak i nerki. Podanie dożylne leku trwa nie krócej niż 15 min. W randomizowanych badaniach III fazy udo- wodniono, że kwas zoledronowo podawany dożylnie istotnie ogranicza i opóźnia występowanie powikłań kostnych u chorych z hormonoopornym rakiem gruczołu krokowego [17].
Własne doświadczenia w stosowaniu kwasu zoledronowego Własny materiał stanowiło 17 chorych w wieku od 51 do 87 lat (średni wiek 68,4) leczonych od 4 do 9 miesięcy z powodu raka stercza, w stopniu zaawansowania T3 - 4, Nx, M1 będących pod opieką Poradni Onkologii Urologicznej II Kliniki Urologii Kate- dry Urologii UM w Łodzi. U chorych tych z powodu zdarzeń dotyczących układu kostnego spowodowanych przerzutami ra- ka gruczołu krokowego podawano/podaje się 4 mg kwasu zole- dronowego w 15-minutowych wlewach dożylnych co 4 tygodnie. Raka stercza potwierdzono na podstawie badania histopatolo- gicznego uzyskanego w wyniku biopsji tru-cut stercza. W celu identyfikacji przerzutów raka gruczołu krokowego do kości u wszy- stkich chorych wykonano scyntygram kośćca przed rozpoczę- ciem leczenia. W celu oceny efektów leczenia ponownie wyko- nywano scyntygram kośćca po 4 miesiącach. Dodatkowo badano poziom PSA, Ca, fosfatazy zasadowej i kwaśnej we krwi oraz morfologię krwi obwodowej. Subiektywne odczucie bólu przez chorego oceniano w 10-stopniowej skali od 1 do 10. Chorego pytano o stopień nasilenia i lokalizację bólu przed rozpoczęciem leczenia oraz podczas jego stosowania. Prezentacja własnych wyników Z grupy 17 chorych, u których stosowano kwas zoledronowy, 13 po- zostaje w stałej obserwacji, a 4 zmarło. W obserwowanej grupie 8 chorych otrzymywało antyandrogen Casodex 50 mg dziennie, byli to chorzy po kastracji chirurgicznej. Kastrację farmakolo- giczną stosowano u 9 chorych. Sześciu z tych chorych otrzymywa- ło analog LH-RH o przedłużonym działaniu w postaci gosereliny (Zoladex LA) oraz antyandrogen, w tym Flutamid 3x 250 mg, a trzech Casodex 50 mg dziennie. Uzyskane wyniki badań dodatkowych były następujące. Poziom wapnia w surowicy krwi tylko u jednego chorego leczonego Zo- ladexem LA i Flutamidem był poniżej normy, u pozostałych chorych był w normie. Wartość PSA u 5 chorych otrzymujących Zoladex, Flutamid i kwas zoledronowy utrzymywała się na poziomie kastracyjnym (< 50 ng/ml). Wzrost wartości PSA wyższy od poziomu kastra- cyjnego obserwowano u 12 chorych, w tym u 3 otrzymujących Zoladex i Flutamid, u 3 otrzymujących Casodex i Flutamid oraz u 6 po kastracji chirurgicznej i otrzymujących Casodex (tab. 1). Wartości PSA przed rozpoczęciem podawania kwasu zoledro- nowego u chorych z podwyższonym poziomem PSA wynosiły od 0,13 do 362,5; średnio 121,65 mg/ml. Cztery miesiące od roz- poczęcia terapii kwasem zoledronowym wartości PSA wynosiły od 0,31 do 4207; średnio 982,76 mg/ml. Wartości morfotyczne krwi obwodowej u chorych leczonych kwasem zoledronowym uległy obniżeniu u 3 chorych po kastracji chirurgicznej i otrzymujących Casodex. U pozostałych chorych poziom składników morfotycznych pozostawał w normie (tab. 2.) Obserwacje te nie dotyczą poziomu płytek krwi.
Obserwowałem spadek poziomu płytek krwi poniżej normy u 6 cho-rych, w tym u 1 leczonego Zoladexem LA i Flutamidem, u 2 Casodexem i Zoladexem LA oraz u 3 po kastracji chirurgicznej i otrzymujących Casodex (tab. 3). Poziom płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia kwasem zoledronowym wynosił od 147 do 377, średni 221,6 tys./mm3. Poziom płytek krwi po 4 miesiącach leczenia kwasem zoledronowym wahał się od 117 do 357; średni 212,6 tys./mm3. U 12 chorych leczonych kwasem zoledronowym stwierdzono wzrost poziomu fosfatazy zasadowej w osoczu. Jedynie u 3 chorych poziom był w granicach normy, a u 2 po rozpoczęciu leczenia uległ zmniejszeniu (tab. 4). Poziom fosfatazy zasadowej przed leczeniem wahał się od 41 do 365; średni 192 U/L. Poziom fosfatazy zasadowej po czterech miesiącach leczenia kwasem zoledro-nowym wynosił od 35 do 3951; średni 1115,1 U/L. U 13 chorych leczonych kwasem zoledronowym stwierdzono wzrost poziomu fosfatazy kwaśnej w osoczu. Jedynie u 4 chorych poziom był w granicach normy (tab. 5). Poziom fosfatazy kwaśnej przed leczeniem wahał się od 6 do 28; średni 13,4 U/L. Poziom fosfatazy kwaśnej po czterech miesiącach leczenia kwasem zoledronowym wynosił od 6 do 777; średni 210 U/L. Bóle kostne oceniane subiektywnie przez chorych w skali 10-pun-ktowej zmniejszyły się u 13 chorych po czterech miesiącach leczenia. U dwóch chorych po pierwszym podaniu kwasu zoledronowego uległy zmniejszeniu, a następnie wróciły do poziomu wyjściowego. U dwóch chorych bóle kostne nieznacznie zwiększały się, pomimo stosowanego leczenia (tab. 6). Stopień nasilenia bólów kostnych w 10-stopniowej skali przed leczeniem kwasem zoledronowym wahał się od 3 do 10; średni 8,7. Po czterech miesiącach wynosił od 0 do 7; średni 3,2. Porównując badania scyntygraficznekośćca wykonane przed rozpoczęciem leczenia kwasem zoledronowym i po 4 miesiącach, u 3 chorych obserwowano wyraźną regresję zmian (ryc. 1). U 14 chorych nie stwierdzono wyraźnej poprawy, jednocześnie nie obserwowano pojawienia się nowych przerzutów w układzie kostnym. OmówienieW rozwijającym się stopniowo raku stercza postęp choroby dokonuje się nie tylko miejscowo, dotyczy on całego organizmu. Pojawiające się przerzuty najczęściej zlokalizowane są w obrębie układu kostnego, co nie wyklucza ich lokalizacji w płucach czy wątrobie. W późnym okresie choroby obserwujemy stopniowy ubytek masy ciała, a w końcowym okresie wyniszczenie nowotwo-rowe organizmu. Wraz z rozwojem przerzutów w układzie kostnym narastają dolegliwości bólowe o różnym nasileniu i lokalizacji, co bardzo niekorzystnie wpływa na jakość życia chorych. Zdarzenia dotyczące układu kostnego mające negatywny wpływ na chorego to: złamania patologiczne, opisywane wcześniej bóle kostne, osteoporoza oraz zmniejszenie masy kostnej [18]. W przedstawionym materiale u wszystkich chorych stwierdziłem przerzuty nowotworowe w układzie kostnym, jednocześnie nie obserwowałem złamań patologicznych. Być może przyczyną tego jest bardzo krótki czas obserwacji. W.H. Daniell [19] podaje, że patologiczne złamania u chorych z przerzutami raka stercza do kości pojawiają się szczególnie często między 5 a 9 rokiem obserwacji. W 9 roku obserwacji dochodzi do złamań u 50% leczonych. Podanie chorym kwasu zoledronowego we wlewie dożylnym w dawce 4 mg zdecydowanie zmniejsza liczbę zdarzeń z układu kostnego (złamań patologicznych, bólów kostnych, osteoporozy, ubytku masy kostnej) [20]. Te spostrzeżenia potwier-dzam na podstawie obserwacji leczonych 17 chorych. Po zastoso-waniu w leczeniu kwasu zoledronowego u większości leczonych nastąpiło zmniejszenie dolegliwości bólowych z układu kostnego, poprawiła się jakość ich życia. Tylko dwóch chorych zgłaszało nieznaczny wzrost dolegliwości bólowych (tab. 6). U części chorych dodatkowym potwierdzeniem tego faktu była wykonana po 4 miesiącach scyntygrafiakośćca(ryc.2).Opisanapoprawajakości życia u chorych otrzymujących kwas zoledronowy nie oznaczała wyleczenia choroby. Potwierdzeniem tego jest ocena wartości wybranych parametrów krwi obwodowej. Wartości fos-fatazy zasadowej, fosfatazy kwaśnej i PSA systematyczne rosły, znacznie przekraczając górną granicę normy u ponad 50% leczonych. Może to być wykładnikiem rozwoju zarówno miejscowego, jak i odległych przerzutów raka gruczołu krokowego. Poziom płytek krwi zmniejszył się poniżej dolnej granicy normy u 30% leczonych. Jedynie poziom wapnia w surowicy u 16 chorych był w normie. U jednego chorego był poniżej normy. Prezentowane doniesienie jest wstępną oceną chorych na zaawansowanego raka gruczołu krokowego z przerzutami do kości leczonych kwasem zoledronowym i ze względu na małą liczbę chorych oraz krótki czas obserwacji nie pozwala na wyciągnięcie ostatecznych wniosków. Jednak na podstawie przeprowadzonej analizy zaobserwowałem, że podanie kwasu zoledronowego u cho-rych z przerzutami raka gruczołu krokowego zmniejsza liczbę niekorzystnych zdarzeń z układu kostnego. Chorzy zgłaszają zde-cydowany spadek dolegliwości bólowych ze strony układu kostnego. Jednocześnie obserwowany jest stały postęp choroby nowo-tworowej, zarówno miejscowy, jak i ogólny, wyraźnie widoczny w takich badaniach dodatkowych, jak poziom: PSA, fosfatazy zasadowej, fosfatazy kwaśnej i płytek krwi. Śmiertelność w tym krótkim okresie była wysoka, z 17 leczonych zmarło 4, co stanowi 23,5%.
prof. dr hab. Waldemar Różański
Piśmiennictwo 1. Breslow N, Chan C.W, Dhom G: Latent carcinoma of prostate at autopsy in seven areas. Int J Cancer 1977; 20: 68-688. 2. Coleman RE: Metastatic bone disease: clinical features, pathophysiology and treatment strategies. Cancer Treat Rev 2001; 27: 165–176. 3. Modi S, Wood L, Siminoski K et al: A comparison of osteoporosis and vertebral fractures in men with prostate cancer on various androgen deprivation therapies: preliminary report. Proc Am Soc Clin Oncol 2001; 20, abstract 167b. 4. Demkow T: Leczenie zaburzeń mineralizacji kości u chorych na raka gruczołu krokowego. Ordynator Leków 2004; 4: 37–38. 5. Pawlak WZ, Wcisło G, Leśniewski-Kmak K i wsp.: Przerzuty do kości jako źródło pierwszych objawów klinicznych raka. Współczesna Onkologia 2002; 6: 206–215. 6. Pawlak WZ, Wawrocka-Pawlak M: Hiperkalcemia w chorobie nowotworowej – patofizjologia, diagnostyka, leczenie. Współczesna Onkologia 2003; 7: 482–496. 7. Pederson L, Winding B, Foged NT: Identification of breast cancer cell line-derived paracrine factors that stimulator osteoclast activity. Cancer Res 1999; 69: 5849–5855. 8. Mundy GR: Metastasis to bone: causes, consequences and therapeutic opportunities. Nature Rev 2002; 2: 584–593. 9. Yu H, Rohan T: Role of the insulin-like growth factor family in cancer development and progression. J Natl Cancer Inst 2000; 92: 1472–1489. 10. Borówka A, Dobruch J, Antoniewicz AA: Przerzuty raka stercza do kości – objawy, rozpoznawanie, patogeneza. Urol Pol 2006; 59: 17–22. 11. Rasmussen AA, Cullen KJ: Paracrine/autocrine regulation of breast cancer by the insulin-like growth factors. Breast Cancer Res Treat 1998;, 4: 219-233. 12. Nelson JB, Hedican SP, George DJ, et al: Identification of endothelin – 1 in the pathophysiology of metastatic adenocarcinoma of the prostate. Nature Med 1995; 1: 944-949. 13. Meada H, Koizumi M, Yoshimura K, et al: Correlation between bone metabolic markers and bone scan In prostatic cancer. J Urol 1997; 157: 539-543. 14. Widler L, Jaeggi AK, GATT M, et al: Higly potent geminal bisphosphonates. From pamidronate disodium (Aredia) to zoledronic acid (Zometa). J Med Chem 2002; 45: 3721-3738. 15. Lee MV, Fong EM, Singer FR, et al: Bisphosphonate treatnest inhibits the growth of prostate cancer cells. Cancer Res 2001; 61: 2602-2608. 16. Wood J. Bonjean K, Reutz S, et al: Novel antiangiogenic effects of the Bisphosphonate compound zoledronic acid. J Pharmacol Exp Ther 2002; 302: 1056-1061. 17. Saad F, Gleason DM, Murray R et al: Long-term efficacy of aoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer. J Natl Cancer Indt 2004; 96: 879-882. 18. Eastham JA: Bisphosphonates and prostate cancer: maintaninig bone integrity and quality of life. American J Urol Rev 2004; 2, 5 – 8. Suppl. 2. 19. Daniell HW: Osteoporosis after orchidectomy for prostate cancer. J Urol 1997; 157: 439-444. 20. Saad F, Guise T, Hussain A, Lance R, McKiernan J, Eastham J, Higano C: The role of intravenous bisphosphonates in the management of prostate cancer: treatment guidelines. American J Urol Rev 2004; 2, 9 – 15. Suppl. 2. |
||||||||||||||||||||||||||||||||
