Farmakokinetyka i bezpieczeństwo preparatów testosteronu

Streszczenie

Podstawowym sposobem postępowania u pacjentów z hipogona-dyzmem, w tym z zespołem niedoboru testosteronu (TDS) u męż-czyzn w starszym wieku, jest leczenie preparatami testosteronu. Obecnie dostępne są preparaty doustne oraz estry do stosowania domięśniowego o pośrednim i długim okresie działania. Od niedawna dysponujemy również preparatami testosteronu w żelu. Każdy z tych preparatów ma inne cechy farmakokinetyczne, które decydują o jego skuteczności i bezpieczeństwie. Podstawowym celem w leczeniu hipogonadyzmu jest uzyskiwanie w surowicy stężeń testosteronu w zakresie wartości niskich i średnich, charakterystycznych dla zdrowych, młodych mężczyzn. Należy unikać stężeń suprafizjologicznych.Obecnieuważasię,żepreparaty o krótkim okresie działania (żele) są najlepszym wyborem dla pacjentów z zespołem TDS, natomiast preparaty o pośrednim i długim okresie działania (estry domięśniowe) są cennym sposo-bem postępowania u mężczyzn młodych z pierwotnym i wtórnym hipogonadyzmem.

Wstęp

Starzenie się mężczyzn związane jest nierozerwalnie z postępują-cym niedoborem testosteronu. Zjawisko to określamy zespołem niedoboru testosteronu (Testosterone DeficiencySyndrome- TDS). Według definicjiInternationalSocietyfortheStudyoftheAgingMale (ISSAM), International Society of Andrology (ISA) i European Association of Urology (EAU) jest to ?zespół kliniczny i bio-chemiczny związany ze starzeniem się, charakteryzujący się typowy-mi objawami oraz obniżonym stężeniem testosteronu w surowicy. Może on powodować znaczne pogorszenie jakości życia i negatywnie wpływać na czynność wielu narządów i układów?.

Stężenie testosteronu całkowitego (TT) obniża się o około 0,8-1% rocznie. Dodając do tego wzrost stężenia białek nośnikowych, istotnie obniżone stężenie testosteronu obserwujemy u około 8% mężczyzn w wieku 40-60 lat i 20% w wieku 60-80 lat.

TDS rozpoznaje się u tych mężczyzn, u których współwystępują niskie stężenia testosteronu i objawy kliniczne hipogonadyzmu, dotyczące tak objawów seksualnych i sfery psychiki, jak i metabolicznych następstw hipogonadyzmu. W ostatnim czasie podkreśla się, że rozpoznanie u pacjenta zespołu metabolicznego, hiperlipidemii i cukrzycy typu 2 jest wskazaniem do pogłębionej diagnostyki, bowiem stany te często są przyczyną obniżenia stężenia testosteronu w surowicy.

Częstość występowania TDS, opierająca się na szacunkowej ocenie występowania objawów hipogonadyzmu, takich jak zaburzenia wzwodu i zmniejszenie libido, pogorszenie jakości życia, zaburzenia snu, rozdrażnienie lub stany depresyjne, uczucie przewlekłego zmęczenia, otyłość brzuszna, zmniejszenie masy i siły mię-śniowej, zmniejszenie gęstości mineralnej kości oraz stężenia całkowitego testosteronu <3,5 ng/mL, wynosi między 6% a 12% mężczyzn po 45 roku życia.

Rozpoznanie TDS

Zalecenia ISSAM, EAU i ISA dotyczące rozpoznawania i leczenia zespołu niedoboru testosteronu w oparciu o wartości oznaczeń stężeń testosteronu całkowitego i wolnego mówią, że stężenie cał-kowitego testosteronu w surowicy (TT) <8 nmol/L (2,31 ng/mL) lub wolnego testosteronu (FT) <180 pmol/L (52 pg/mL) wymaga leczenia zastępczego testosteronem. Stężenia TT >12 nmol/L (3,46 ng/mL) lub FT >250 pmol/L (72 pg/mL) nie wymagają leczenia zastępczego testosteronem, natomiast można rozważyć próbę leczenia zastępczego testosteronem u mężczyzn z objawami klinicznymi TDS i stężeniami TT pomiędzy 8 a 12 nmol/L (2,31-3,46 n/mL).

Najbardziej charakterystyczne objawy zespołu TDS to zaburzenia wzwodu (lub zmniejszenie częstości spontanicznych porannych wzwodów) i obniżenie libido, zmniejszenia masy i siły mięśniowej, obniżenie gęstości mineralnej kości, zaburzenia gospodarki węglowodanowej i lipidowej, nadciśnienie tętnicze i otyłość, a także pogorszenie koncentracji, zaburzenia nastroju i snu, zmniejszenie pewności siebie i rozdrażnienie.

Leczenie TDS

Przed rozpoczęciem leczenia zawsze należy oznaczyć stężenie testo-steronu całkowitego (TT) oraz przeprowadzić badanie urologiczne (DRE, TRUS, PSA). Bezwzględnymi przeciwwskazaniami do leczenia preparatami testosteronu jest rak gruczołu krokowego i rak sutka, istotna policytemia (HCT >54%) oraz zaawansowane objawy ze strony dolnych dróg moczowych LUTS (wysokie IPSS), objawowa podpęcherzowa przeszkoda w odpływie moczu spowodowana przez gruczolak stercza do czasu zlikwidowania przeszkody.

Względnymi przeciwwskazaniami są ciężkie choroby organiczne, choroby przebiegające z predyspozycją do poliglobulii (przewlekła obturacyjna choroba płuc, zespół bezdechu sennego). Łagodny rozrost gruczołu krokowego bez nasilonych objawów utrudnienia odpływu moczu (LUTS) nie jest przeciwwskazaniem do leczenia.

W czasie leczenia należy monitorować zarówno efekty fizjologicz-nego działania testosteronu, jak i osiągane stężenia testosteronu w surowicy. Ocena bezpieczeństwa terapii opiera się na analizie klinicznej (masa ciała, ciśnienie tętnicze, badanie palpacyjne gruczołu krokowego) oraz powtarzanych badaniach stężenia PSA i hematokrytu.

Cele i sposoby leczenia

Zaleca się stosowanie preparatów testosteronu naturalnego. Dostępne są preparaty domięśniowe, podskórne, przezskórne, doustne i podjęzykowe. U starszych mężczyzn z zespołem TDS nie zaleca się stosowania preparatów typu depo ze względu na brak możliwości natychmiastowego odstawienia leczenia w razie pojawienia się przeciwwskazań do jego kontynuacji. Uwzględniając obecny stan wiedzy, celem leczenia powinno być uzyskanie w surowicy stężeń testosteronu w zakresie wartości niskich i średnich dla młodych mężczyzn Należy unikać stężeń suprafizjologicznych.

Preparaty testosteronu
Za najlepszy androgen do leczenia zastępczego u mężczyzn z hipo-gonadyzmem uważa się testosteron naturalny, ponieważ hormon ten może ulec konwersji do dihydrotestosteronu (DHT) i estradiolu (E2), dzięki czemu podczas długotrwałej substytucji można uzyskać pełne spektrum działań testosteronu.

Rycina 1	Wzór przestrzenny cząsteczki testosteronu

Preparaty domięśniowe
Preparaty domięśniowe testosteronu dostępne są od lat 40. XX wieku. Ich działanie jest dobrze poznane. Są one tanie i bezpieczne, ale mają wiele wad: potrzeba głębokich iniekcji domięśniowych (co 2-3 tygodnie), istotne wahania stężeń testosteronu w surowicy powodują przez około 72 godziny po wstrzyknięciu suprafizjologiczne stężenia testosteronu, które obniżają się przez następne 12-14 dni. Do tych preparatów należą: enantan (Testosteronum prolongatum), cypionian i propionian (Testosteronum propionicum) oraz mieszaniny kilku estrów (Omnadren 250). Propionian testosteronu jest rzadko stosowany z powodu krótkiego czasu półtrwania, co powoduje konieczność częstych iniekcji. Estryfikacja testosteronu i rozpuszczenie w oleju prowadzi do zwiększenia jego rozpuszczalności i spowolnienia uwalniania do krążenia. Po absorpcji z formy depot estry testosteronu podlegają hydrolizie i uwalniają wolny testosteron. Enantan testosteronu (TE) (200, 250 mg) powoduje najwyższe suprafizjologicznestężenia testosteronu w krótkim czasie po iniekcji. Farmakokinetyczne właściwości TE sprawiają, że w czasie stosowania dawki 250 mg co 14 dni przed następną iniekcją stężenie testosteronu w surowicy znajduje się na dolnej granicy normy (ryc. 1). Czas eliminacji TE wynosi 4,5 dnia. Wydłużenie odstępów pomiędzy iniekcjami do 3-4 tygodni sprawia, że w 3 i 4 tygodniu stężenia testosteronu w surowicy znajdują się poniżej dolnej granicy normy. Powoduje to wahania nastroju i samopoczucia, tzw. roller-coaster effect, negatywnie wpływające na jakość życia pacjentów i ich partnerek. Suprafizjologicznestężeniatestosteronuodpowiadająza zależne od dawki działania niepożądane, takie jak policytemia, szczególnie istotna u starszych mężczyzn, ustępująca po czasowym przerwaniu leczenia i zmniejszeniu dawki. Okresowe suprafizjologicznestężeniatestosteronupowodujątakżetkliwośćgruczołów piersiowych i ginekomastię związane z konwersją testosteronu do estradiolu. Najszerzej stosowane parenteralne preparaty testosteronu to estry 17ß-hydroksylowe: krótkodziałający propionian oraz długodziałające enantal i cypionian. Enantan i cypionian testosterou mają identyczną kinetykę i mogą być stostosowane 200-400 mg co 10-21 dni w celu uzyskania prawidłowych stężeń testosteronu w surowicy. Wyższe dawki nie utrzymają stężeń testosteronu w zakresie normy w czasie 3-tygodniowego cyklu.

Inną opcją jest stosowanie mieszaniny 4 estrów (propionian, fenylopropionian, izokapronian i dekanian), z których każdy charakteryzuje się innymi właściwościami farmakokinetycznymi z różnym czasem połowicznego rozpadu, co powoduje wydłużenie czasu działania. Mieszaniny estrów stosuje się w przeświadczeniu, że pozwalają na uzyskanie bardziej stabilnych stężeń testosteronu. Niestety, te preparaty w większym stopniu powodują suprafizjologicznestężeniatestosteronupoiniekcji.

Nowy preparat testosteronu depot zawiera 1000 mg undekanianu testosteronu (TU) w 4 ml i jest obiecującym sposobem leczenia pacjentów z hipogonadyzmem. Właściwości farmakokinetyczny TU zostały poprawione przez zastosowanie oleju rycynowego jako podłoża. Preparat ten, stosowany co 12 tygodni (2 pierwsze dawki w odstępie 6 tygodni), powoduje utrzymywanie się stężeń testosteronu w zakresie normy w czasie całego 3-miesięcznego okresu pomiędzy iniekcjami. Czas połowiczej eliminacji wynosi 33,5 dni. Wzrasta też równolegle stężenie DHT I E2, co sprawia, że stosunki T/DHT I T/E2 nie ulegają zmianie. Nie obserwuje się reakcji niepożądanych w miejscu iniekcji. Preparat ten nie jest po-lecany do rozpoczynania leczenia mężczyzn w starszym wieku. Uważa się jednak (prof. E. Nieschlag), że po 12-miesięcznym okresie bezpiecznego stosowania preparatów o krótkim okresie działania można rozważyć włączenie preparatu TU depot. Wstrzyknięcie estrów testosteronu wymaga na ogół wizyty w gabinecie zabiegowym przychodni lub szpitala i może wiązać się z miejscowym bólem, krwawieniem lub wylewem podskórnym, bądź też z reakcją alergiczną na podłoże zastrzyku (olej sezamowy, rycynowy lub bawełniany).

Preparaty doustne
Preparaty doustne szeroko stosowane przez wiele lat to niealkilowane pochodne testosteronu uzyskiwane poprzez estryfikacjętestosteronu w pozycji 17ß długim, alifatycznym łańcuchem bocz-nym kwasu undecylowego, a następnie rozpuszczenie w oleju i zamknięcie w kapsułce z żelatyny. Undekanian testosteronu (TU) rozpuszczony w kwasie olejowym dostępny jest od lat 70. XX wieku. Od 2003 roku dostępny jest w nowej formule (Undestor) z zastosowaniem oleju rycynowego i glikolu propylenowego, co spowo-dowało poprawę właściwości farmakokinetycznych. Ponieważ jest wchłaniany przez układ limfatyczny, omija wątrobę (brak efektu pierwszego przejścia). Powoduje to brak hepatotoksyczności oraz uzyskiwanie stabilnych i prawidłowych stężeń testosteronu w surowicy. Estryfikacja testosteronu z undekanianem powoduje właściwości lipofilneimożliwośćrozpuszczaniawchylo-mikronach powstających w jelitach w czasie trawienia tłuszczy. Te chylomikrony są następnie transportowane drogą chłonki. W 40 mg tabletce znajduje się 63% (25 mg) testosteronu. Po poł-knięciu i absorpcji w jelitach drogą żyły wrotnej dostaje się on do przewodu piersiowego. Prawidłowe wchłanianie TU w przewodzie pokarmowym zachodzi w obecności diety zawierającej tłuszcze w ilości około 23 g, np. 2 plasterki żółtego sera. Bez diety tłuszczowej reabsorpcja i osiągane stężenia testosteronu w surowicy są minimalne. Maksymalne stężenia w surowicy osiągane są po 2-6 godzinach po zażyciu. Badania wskazują, że stężenia w surowicy są proporcjonalne do dawki leku w zakresie 20-80 mg. Przy dawce 120-240 mg dziennie ponad 80% pacjentów z hipogonadyzmem osiąga prawidłowe stężenia testosteronu w surowicy w ciągu prawie doby (ryc. 2). Stabilne stężenia testosteronu w granicach niskich wartości stężenia testosteronu osiągane są po 3 dniach stosowania leku i z reguły są wystarczające u pacjentów z hipogonadyzmem. Preparaty doustne wydają się najlepsze u pacjentów z częściowo zachowaną endogenną produkcją testosteronu w jądrach, a więc u starszych mężczyzn z niskimi, ale nie bardzo niskimi stężeniami testosteronu. Długotrwałe stosowanie jest stosunkowo bezpieczne, co wykazano w 10-letnich obserwacjach. Doustny TU powoduje uzyskiwanie wysokich stężeń DHT w surowicy w związku z nasileniem aktywności metabolicznej 5-? reduktazy oraz istotne obniżenie stężenia białek nośnikowych (SHBG) w związku z wpływem androgenów na wą-trobę poprzez żyłę wrotną. Jednakże nie opisano objawów ubocz-nych związanych z wysokimi stężeniami DHT.

Rycina 2	Farmakokinetyka domięśniowego enantanu testosteronu

Rycina 3	Farmakokinetyka doustnego undekanianu testosteronu

Mesterolon (Proviron) jest pochodną dihydrotestosteronu (DHT). Nie ulega on aromatyzacji do estradiolu, nie wykazuje zatem działania na tkanki estrogenozależne u mężczyzn (ośrodkowy układ nerwowy, tkanka kostna). Dawkowanie 75-100 mg dziennie (3-4 tbl).

Leki doustne niestety wykazują stosunkowo niską skuteczność kliniczną w leczeniu zespołu TDS u starszych mężczyzn. Chociaż są one metabolizowane przez wątrobę wolniej niż naturalny testosteron, wymagają podawania kilka razy na dobę, siła ich działania androgenowego jest niska lub zmienna, a brak możliwości oznaczania androgenów alkilowanych w surowicy dostępnymi metodami laboratoryjnymi sprawia, że monitorowanie ich stężenia w osoczu jest niemożliwe.

Preparaty do stosowania przezskórnego - żele
Przezskórne preparaty testosteronu zapewniają wygodny sposób leczenia zastępczego testosteronem i są skuteczne oraz dobrze tolerowane. Preparaty te stosowane są codziennie w niskich dawkach, tak więc ryzyko uzyskania stężeń suprafizjologicznych albo subfizjologicznychjestniewielkie.Zminimalizowanejesttakże ryzyko objawów ubocznych. W Polsce dostępne są preparaty testosteronu w żelu.

Preparaty testosteronu w formie hydroksyalkoholowego żelu dostępne są od 2002 roku, a w chwili obecnej stosuje je ponad 75% leczonych w Europie Zachodniej i USA. Dostępne są w chwili obecnej preparaty 1% (Androtop) i 2% (Tostran), co oznacza, że w 1 g żelu znajduje się odpowiednio 10 lub 20 mg testosteronu. Żel aplikuje się raz dziennie na skórę klatki piersiowej, ramion, przedramion i brzucha, omijając okolicę narządów płciowych. Warstwa rogowa skóry odgrywa rolę rezerwuaru leku, z której testosteron przenika do krwiobiegu. Wzrost stężenia testosteronu stwierdza się już po 30 minutach, a po około 4 godzinach od pierwszej aplikacji u 80% pacjentów jego stężenia uzyskują zakres fizjologicznejnormy.Wchłanianietestosteronudokrwiodbywa się w ciągu całego 24-godzinnego okresu pomiędzy podaniem kolejnych dawek. Stan bliski równowagi uzyskuje się już pod koniec pierwszych 24 godzin, natomiast stan pełnej równowagi - w drugim lub trzecim dniu stosowania leku (ryc. 3). Natomiast powrót do wartości wyjściowych stężenia testosteronu uzyskuje się po 72 godzinach po przerwaniu leczenia. Biodostępność wynosi 9-14% i zależy raczej od dawki zaaplikowanego żelu, a nie od wielkości powierzchni skóry, na którą podano żel. Formulacja w postaci żelów sprawia, że dawkowanie jest łatwe i dokładne. Wprawdzie obserwuje się tendencję do zwiększania stężenia DHT, to jednak stosunek DHT/T nie zmienia się istotnie. Stężenia E2 zwiększają się, ale pozostają w zakresie normy, natomiast stężenia SHBG nie ulegają zmianie. Łatwa możliwość doboru adekwatnej dawki sprawia, iż żądane stężenia testosteronu w surowicy udaje się uzyskać u wszystkich chorych. Udokumentowano kliniczną skuteczność testosteronu w żelu u pacjentów z hipogonadyzmem niezależnie od ich wieku.

Rycina 4	Farmakokinetyka testosteronu w żelu

Zaleca się rozpoczynanie leczenia od dawki 50-60 mg na dobę (3-5 g w zależności od preparatu). Zastosowanie 1% lub 2% testosteronu w żelu w początkowej dawce 3-5 g/dobę powoduje zwiększenie stężenia testosteronu całkowitego w surowicy o około 2,5 ng/mL. Po 14 dniach leczenia w 2 godziny po podaniu należy oznaczyć stężenie testosteronu i w miarę potrzeby zweryfikowaćdawkę. Stosowane dawki wynoszą 2-10 g dziennie, tj. 40-100 mg testosteronu. Dawki można modyfikowaćo0,5-2,5g/dobę,tj.5-25 mg/dobę w zależności od preparatu (tab. 1).

Preparaty te są bezpieczne. Najczęstszym objawem niepożądanym jest podrażnienie skóry, które występuje u około 4-5,5% pacjentów, ale po około 4 tygodniach leczenia objawy te zazwyczaj ustępują. Po przerwaniu leczenia stężenie testosteronu w su-rowicy wraca do wartości wyjściowych po 2-3 dniach. Wzrost hematokrytu i PSA odbywa się w zakresie normy, natomiast żenia frakcji HDL I LDL cholesterolu nie zmieniają się istotnie. Istnieją teoretyczne przesłanki, że zagrożeniem może być transfer testosteronu w wyniku kontaktu. Co prawda wykazano, że nawet 50% zaaplikowanego testosteronu może być usunięte z niemytej skóry po 8 godzinach, ale interpersonalny transfer testosteronu jest zwykle mało istotny, ponieważ niezbędny do penetracji skóry alkohol wyparowuje już po około 10 minutach. Niemniej, należy uważać, aby nie przenosić testosteronu na inne osoby poprzez kontakt skórny. Zaleca się, by po nałożeniu żelu starannie umyć ręce wodą z mydłem. Pacjent powinien przykryć miejsce nałożenia preparatu ubraniem, aby zmniejszyć prawdopodobieństwo przeniesienia leku na inne osoby. W przypadku kontaktu z żelem partnerek lub dzieci należy takie osoby poddać starannej obserwacji pod kątem objawów wirylizacji. Opisano 3 przypadki dzieci, u których po kontakcie z ojcami, którzy stosowali testosteron w po-staci żelu, stwierdzono wirylizację. Kąpiel lub prysznic po upływie 10 minut od aplikacji nie wpływają istotnie na właściwości farmakokinetyczne preparatu, zmniejszają natomiast możliwość kontaminacji partnerek lub dzieci.

Tabela 1

Preparaty żelowe umożliwiają łatwy i szeroki dobór pożądanych dawek testosteronu. Większość pacjentów akceptuje tę formę leczenia, choć konieczność codziennej aplikacji bywa kłopotliwa. Te preparaty są idealne dla pacjentów w starszym wieku z objawami TDS, u których może zajść potrzeba natychmiastowego odstawienia leku oraz w celu indukcji wtórnych cech płciowych u młodych mężczyzn.

Podsumowanie

W chwili obecnej dysponujemy szeroką gamą preparatów do leczenia substytucyjnego u mężczyzn z hipogonadyzmem, w tym z zespołem TDS. Są one skuteczne i bezpieczne, choć różnią się między sobą zwłaszcza w kwestii uzyskiwania stabilnych i prawidłowych stężeń testosteronu w surowicy. Preparaty o krótkim okresie działania wskazane są zwłaszcza u mężczyzn w starszym wieku z objawami zespołu TDS, natomiast preparaty typu depo są niezwykle użyteczne u młodszych pacjentów z pierwotnym i wtórnym hipogonadyzmem.

dr n. med. Michał Rabijewski
Klinika Endokrynologii
Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Warszawie
kierownik kliniki: prof. dr hab. med. Wojciech Zgliczyński