Nerka jako narząd endokrynny

Wykład inauguracyjny wygłoszony na 38. Kongresie Naukowym Polskiego Towarzystwa Urologicznego w Wiśle w dniach 19-21.06.2008 roku,

Nerki są wielkim narządem wydzielania wewnętrznego uczestniczącym nie tylko w regulacji gospodarki wodno-elektrolitowej i kwasowo-zasadowej, ale również ciśnienia tętniczego, metabolizmu kości, erytropoezy oraz wielu szlaków metabolicznych. Treścią pracy jest zwięzłe omówienie nerkowych ogniw układu RAA, nerkowej syntezy 1,25(OH)2D, erytropoetyny i renalazy.

Nerki są jednym z najważniejszych narządów nie tylko wydalniczych, czuwających nad homeostazą wolemiczną, wodno-elektro-litową, kwasowo-zasadową i osmotyczną, ale również ważnym narządem uczestniczącym w przemianie węglowodanowej, lipidowej, białkowej i witaminowej. Ponadto nerki są ważnym na-rządem docelowym dla wielu hormonów modyfikującychichczynność wydalniczą. W końcu nerki są ważnym narządem we-wnętrznego wydzielania oddziałującego na czynność wszystkich narządów człowieka.

Przedmiotem wykładu jest tylko czynność wewnątrzwydzielnicza nerek, i to w bardzo ograniczonym zakresie, bowiem liczba wytwarzanych przez nerki hormonów przekracza wartość przynajmniej 30. Toteż w wykładzie poruszone zostaną tylko te hormony nerkowe, które mają praktyczne zastosowanie w codziennej praktyce. Są nimi poszczególne ogniwa układu reninowo-angiotensynowo- aldosteronowego (RAA), aktywny metabolit witaminy D-1,25 (OH)2D, erytropoetyna oraz ostatnio wykryta renalaza.

Nerki źródłem ważnych ogniw układu reninowo-angiotensynowo- aldosteronowego (RAA) Podsumowania stanu wiedzy na temat układu RAA dokonaliśmy dwukrotnie, tj. w roku 2001 [4] i 2002 [25], oraz niedawno - w pra-cach opublikowanych w roku 2007 [20, 21] i 2008 [27, 28]. Toteż w moim wykładzie ograniczę się do cytacji tylko najnowszych prac i to najczęściej prac poglądowych poświęconych temu zagadnieniu.

Renina, angiotensyna I, angiotensyna II i aldosteron tworzą układ sprzężenia zwrotnego. Pierwotnie układ ten wiązano z regulacją gospodarki wodno-elektrolitowej i kwasowo-zasadowej. Szybko się okazało, że efekty biologiczne tego układu bynajmniej nie są ogra-niczone do regulacji homeostazy wodno-elektrolitowej i kwasowo- zasadowej, ale uczestniczą w patogenezie chorób wielu narządów, w tym w szczególności układu sercowo-naczyniowego, nerek, ośrodkowego układu nerwowego, układu krwiotwórczego i innych [2, 14, 35, 36, 38, 42, 43]. Fakt ten stał się przyczyną poszukiwania związków hamujących syntezę poszczególnych ogniw układu RAA lub blokujących ich receptory. Owocem tych poszukiwań było wykrycie inhibitorów reniny [2, 22, 34, 35, 36, 38, 42], inhibitorów enzymu konwertującego-1 [20, 21], blokerów receptora dla angiotensyny II [20, 21] i blokerów receptora mineralokortykoidowego [14, 21]. Ponadto wykazano występowanie w nerkach konwertazy-2 (ACE2) przekształcającej angiotensynę- 1-10 w angiotensynę-1-9, która z kolei ulega konwersji do angiotensyny-1-7 pod wpływem konwertazy-1 (ACE1). Powstawanie angiotensyny-1-7 może również zachodzić szlakiem angiotensyna-1-10?angiotensyna-1-8 (proces ten jest katalizowa-ny przez ACE1)?angiotensyna-1-7 (ten proces jest katalizowany przez ACE2). Połączenie angiotensyny-1-7 z receptorem mass uruchamia szlak sygnalizacyjny indukujący efekty biologiczne antagonistyczne do wywołanych przez angiotensynę-1-8 [7, 40, 41]. Dotychczas istnieje sześć możliwości ingerencji w funkcję układu RAA, tj. poprzez:

• blokowanie aktywności reniny (np. aliskirenem) lub stosowanie beta-blokerów,
• blokowanie ACE1 (inhibitory ACE),
• blokowanie receptorów angiotensyny-1-8 (sartany),
• stymulację generacji angiotensyny-1-7 lub jej receptora,
• stymulację generacji angiotensyny-3-8 (angiotensyny IV),
• stymulację syntezy aldosteronu (przy użyciu angiotensyny-1-8, jony K) lub blokowanie receptora mineralokortykoidowego (spironolaktony, eplerenon).

Uwzględniając kardio-, angio-, nefro- i neurotoksyczne działanie układu RAA, leki oddziałujące na ten układ należą obecnie do naj-częściej stosowanych w medycynie. Ponieważ układ ten uczestni-czy również w zjawisku reprodukcji i erytropoezie oraz w kształ-towaniu pamięci, powstaje pytanie, w jakim stopniu blokada tego układu jest dopuszczalna. Dotychczas brak jest na nie odpowiedzi.

Aktywne metabolity witaminy D
Zarówno ergokalcyferol (witamina D2 pochodzenia pokarmowego), jak i cholekalcyferol (witamina D3 powstająca z 7-dehydrocholesterolu w skórze naświetlanej promieniami ultrafioletowymi)ulegają 25-hydroksylacji głównie w wątrobie, w wyniku której powstają odpowiednio 25-OH-D2 i 25-OH-D3. Dalsza przemiana tych dwóch metabolitów zachodzi (w warunkach fizjologicznych)prawie wyłącznie w cewkach nerkowych, gdzie pod wpływem 1-alfa-hydroksylazy powstają odpowiednio 1,25(OH)2D2 i 1,25(OH)2D3. Te dwa hormony wykazują prawie identyczną aktywność biologiczną, co wyraża się w nazewnictwie (metabolity te oznacza się skrótem 1,25(OH)2D) [19]. Zgodnie z oczekiwaniami zanik miąższu nerkowego jest przyczyną zmniejszonej syntezy 1,25(OH)2D. W warunkach fizjologicznych1,25(OH)3D nasila resorpcję wapnia i fosforanów w przewodzie pokarmowym, pobudza resorpcję wapnia i fosforanów przez cewki nerkowe, na-sila mineralizację kości oraz hamuje sekrecję parathormonu [19]. Produkcję 1,25(OH)2D nasilają takie czynniki, jak PTH, hipofosfatemia i hipokalcemia, natomiast hamują hiperfosfatemia, hiperkalcemia i niektóre fosfatoniny, w tym głównie czynnik wzrostowy fibroblastów23ibiałkoKlotho.Doniedawnakanonem terapeutycznym była suplementacja 1,25(OH)2D u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek [1, 10, 19]. Ostatnie dwa lata dostarczyły dowodów na to, że podawanie aktywnych metabolitów (starszej i nowszej generacji) nie przynosi tym chorym wyraźnych korzyści [37], co stało się przedmiotem burzliwej dyskusji w piśmiennictwie nefrologicznym [23]. Wydaje się jednak, że w tej często zabarwionej emocjami dyskusji zapomniano o tym, iż aktywne metabolity witaminy D to nie tylko ważne ogniwa regulacji gospodarki wapniowej, ale istotne hormony wpływające na reakcje immunologiczne [4, 33], regulację ciśnienia tętniczego, pobudza-jące erytropoezę, działające protekcyjnie na układ sercowo-naczyniowy oraz działające przeciwnowotworowo [4]. Te niekalcy-tropowe efekty aktywnych metabolitów witaminy D nie były dotychczas przedmiotem badań z użyciem metod wymaganych przez EBM, co sprawia, że eliminacja tych leków z arsenału leków "nefrologicznych" jest niezasadna, a przynajmniej przedwczesna. Tym niemniej należy pamiętać, że okno terapeutyczne tych leków jest wąskie oraz że w czasie ich stosowania obowiązuje ścisłe monitorowanie gospodarki wapniowo-fosforanowej.

Erytropoetyna [patrz piśmiennictwo podane w pracach 26, 32, 44, 45].
Niedokrwistość stanowi osiowy objaw schyłkowej niewydolności nerek. Najczęściej spowodowana jest niedoborem erytropoetyny wytwarzanej głównie przez fibroblastyokołocewkowenerek.Najważniejszym czynnikiem pobudzającym wydzielanie erytropoetyny jest hipoksja nerek, zaś organem docelowym komórki progenitorowe układu czerwonokrwinkowego szpiku kostnego. Sama erytropoetyna jest glikoproteiną złożoną w 60% z aminokwasów, zaś w 30% z węglowodanów. Receptor erytropoetyny jest homodimerem należącym do klasy I rodziny receptorów cytokininowych. Receptory te stwierdzono nie tylko w komórkach progenitorowych erytropoezy, ale również w komórkach naczyń krwionośnych, serca, wątroby i mózgu. Erytropoetyna po związaniu się z receptorem ulega internalizacji, indukując szlak sygna-lizacyjny JAK2-STAT5 stymulujący proliferację i różnicowanie komórek. Dostępne w handlu postacie erytropoetyny uzyskano dotychczas metodami inżynierii genetycznej wykorzystując komórki jajnika chomika chińskiego, a ostatnio również komórki ludzkie. Poznanie struktury erytropoetyny i jej receptora stało się punktem wyjścia syntezy nowych czynników pobudzających erytropoezę, takich jak ciągły aktywator receptora erytropoetynowego (CERA), epo-mimetyków i inhibitorów fosfatazy komórek hematopoetycznych (HCP), pegylowanych polipeptydowych czynników stymulujących erytropoezę oraz inhibitora hydro-ksylazy prolinowej HIF (hypoxia inducible factor) odgrywający istotną rolę w regulacji transkrypcji genu erytropoetyny.

Wprowadzenie erytropoetyny do lecznictwa nefrologicznego sta-nowi niewątpliwy przełom w terapii niedokrwistości występującej u chorych z przewlekłymi chorobami nerek, poprawiając w is-totnym stopniu jakość ich życia. Ostatnie lata wykazały, że erytropoetyna nie tylko nasila erytropoezę, ale wykazuje działanie hepato-, nefro- kardio- i neuroprotekcyjne [3, 5, 6, 18, 26, 31].

Niekontrolowane podawanie erytropoetyny może być przyczyną przełomów nadciśnieniowych, hiperkaliemii, powikłań zakrzepowych, występowania objawów grypopodobnych, objawów uczu-leniowych i powstawania przeciwciał powodujących wybiórczą aplazję układu czerwonokrwinkowego [9].

Renalaza
Renalaza należy do klasy oksydaz aminowych zawierających nukleotyd flawino-adeninowy(FAD).Kodowanajestprzezgenzawierający około 311 kb i 10 eksonów. Wyróżnia się 4 izoformy renalazy: dwie z nich mają niezmienione domeny aminooksydazowe, zaś dwie powstałe ? domeny skrócone. Izoforma h-renalaza 1 zawiera 342 aminokwasów, zaś izoforma h-renalaza 2 ? 315 ami-nokwasów. Obydwie izoformy zawierają peptyd sygnalny obejmujący aminokwasy 1?17 oraz domenę wiążącą FAD, składającą się z N-końcowych aminokwasów 4?45 [11, 46, 47].

Chociaż renalaza występuje w różnych tkankach (np. w mięśniu sercowym i mięśniach szkieletowych, w wątrobie, jelitach), największe jej stężenie stwierdzono w nerkach, skąd wydalana jest do krwi pod postacią prorenalazy. Krążąca we krwi prorenalaza jest biologicznie nieaktywna. Ulega ona aktywacji w ciągu kilkudziesięciu sekund lub 1?2 minut pod wpływem dopaminy, epinefryny, norepinefryny lub wzrostu ciśnienia tętniczego [14]. Po dożylnym podaniu renalazy stwierdza się spadek ciśnienia tęt-niczego, zwolnienie akcji serca i spadek oporu naczyniowego [47].

Renalazę stwierdza się również w moczu, gdzie jej aktywność jest stukrotnie większa niż we krwi w warunkach standardowych. Wydaje się, że renalaza moczu jest dimerem, zaś renalaza krwi monomerem. Sądzi się, że aktywna postać renalazy jest dimerem lub też, że we krwi występuje inhibitor tego enzymu hamujący jego dimeryzację i powinowactwo do amin katecholowych [11, 30, 48].

Renalaza rozkładając aminy katecholowe wydaje się uczestniczyć w regulacji ciśnienia tętniczego. Blokada tego enzymu przy użyciu RNA typu antisense jest u zwierząt przyczyną wzrostu ciśnienia tętniczego [16]. Wykazano również, że podawanie diety bogatosodowej szczurom Dahl z nadciśnieniem sodowowrażliwym jest przyczyną spadku aktywności osoczowej do wartości prawie nieoznaczalnych [17]. W badaniach chińskich wykazano znamienną asocjację pomiędzy mutacją typu rs 2576178 GG i rs 2296545 CC a występowaniem nadciśnienia tętniczego [49].

W końcu wykazano znamienny spadek aktywności renalazowej osocza u chorych z przewlekłą chorobą nerek (co sprzyja powsta-waniu nadciśnienia tętniczego u tych chorych) [13] oraz protekcyjne działanie renalazy w ostrym zespole wieńcowym [12].

Reasumując, renalaza wydaje się stanowić nowe ogniwo w patogenezie nadciśnienia tętniczego, inaktywując wazopresyjnie działa-jące aminy katecholowe oraz działając supresyjnie na aktywność układu sympatycznego u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek. Już w najbliższej przyszłości należy się spodziewać pojawienia się leków pobudzających zarówno sekrecję, jak i syntezę tego enzymu.

Piśmiennictwo

1. Andress DL: Witamina D w przewlekłej chorobie nerek: układowa rola selektywnej aktywacji receptora dla witaminy D. Nefrologia i Nadciśnienie Tętnicze 2007; 5: 30-45.

2. Azizi M: Renin inhibition. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2006; 15: 505-510.

3. Bahlmann FH, de Groot K, Haller H i wsp.: Erythropoietin: is it more than correcting anaemia? Nephrol. Dial. Transplant. 204; 19: 20-22.

4. Bikle DD: Vitamin D and the immune system: role in protection against bacterial infection. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2008; 17: 348-352.

5. Brines M, Cerami A: Odkrywając niehemapoetyczne działanie erytropoetyny: nadzieje biologiczne i kliniczne. Nefrologia i Nadciśnienie Tętnicze 2007; 5: 15-23.

6. Buemi M, Aloisi C, Cavallero E i wsp.: Ludzka rekombinowana erytropoetyna (rHuEPO): to więcej niż tylko wyrównanie niedokrwistości w przebiegu mocznicy. Nefrologia i Nadciśnienie Tętnicze 2004;, 1: 21-30.

7. Burns KD: The emerging role of angiotensin-converting enzyme-2 in the kidney. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2007; 16: 116-121.

8. Bushinsky DA, Silver J: Nutritional vitamin D: the benefits of supplementation. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2008; 17: 345-347.

9. Casadevall N: Pure red cell aplasia and anti-erythropoietin antibodies in patients treated with epoetin. Nephrol. Dial. Transplant. 2003; 18, supl. 8: S37-S41.

10. Cheng S, Coyne D: Vitamin D and outcomes in chronic kidney disease. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2007;16: 77-82.

11. Desir GV: Renalase deficiency in chronic kidney disease, and its contribution to hypertension and cardiovascular disease. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2008; 17: 181-185.

12. Desir GV, Li Y, Liu D i wsp.: Down regulation of cardiac renalase expression in CKD and protective effect of renalase in acute coronary syndrome. J. Am. Soc. Nephrol. 2007; 18: 149A.

13. Desir GV, Li Y, Velazquez H i wsp.: Abnormal renalase secresion and activation in chronic kidney disease. J. Am. Soc. Nephrol. 2007; 18: 149A.

14. Fiebeler A, Muller DN, Shagdarsuren E i wsp.: Aldosterone, mineralocorticoid receptors, and vascular inflammation. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2007; 16: 134-142.

15. Gaddam KK, Oparil S: Renin inhibition: should it supplant ACE inhibition and ARBS in high risk patients? Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2008; 17: 484-490.

16. Ghosh SS, Gehr TWB, Sica DA i wsp.: Effect of renalase inhibition on blood pressure. J. Am. Soc. Nephrol. 2006; 17: 208A.

17. Gosh SS, Gehr TWB, Sica DA i wsp.: Renalase regulates blood pressure in salt sensitive Dahl rats. J. Am. Soc. Nephrol. 2006; 17: 208A.

18. Hassan K, Gross B, Simri W i wsp.: The presence of erythropoietin receptors in the human peripheral nervous system. Clin. Nephrol. 2004; 61: 127-129.

19. Holick MF: Vitamin D deficiency. N. Engl. J. Med. 2007; 357: 266-281.

20. Hyla-Klekot L, Pulcer B, Kokot F: Układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) - nowe aspekty patogenetyczne i lecznicze. Część I. Prorenina-renina i jej receptory, konwertaza 2 angiotensyny-1-10, angiotensyna-1-7 i jej receptor, trzewna tkanka tłuszczowa jako źródło syntezy ogniw układu RAA. Nadciśnienie Tętnicze 2007; 11: 242-247.

21. Hyla-Klekot L., Pulcer B., Kokot F.: Układ renina-angiotensyna-aldosteron? nowe aspekty patogenetyczne i lecznicze. Część 2. Aldosteron ? ważny induktor szlaków patogenetycznych uszkadzających układ sercowo-naczyniowy i nerki. Nadciśnienie Tętnicze 2007;1: 357-363.

22. Januszewicz W., Januszewicz A., Prejbisz A.: Inhibitory reniny. Nefrologia i Nadciśnienie Tętnicze 2006; 6: 9-14.

23. Kokot F.: Witamina D i aktywne jej metabolity przedmiotem kontrowersji w terapii chorych z przewlekłymi chorobami nerek. Nefrologia i Dializoterapia Polska 2008 (praca w druku).

24. Kokot F., Ficek R.: Patogenetyczne aspekty układu reninowo-angiotensynowo-aldosteronowego ? wczoraj i dziś. Kardiol. Pol. 2001; 54: 295-301.

25. Kokot F., Ficek R.: Rola układu reninowo-angiotensynowo-aldosteronwego (RAA) w patogenezie nadciśnienia tętniczego. Postępy Nauk Medycznych 2002; 15: 117-122.

26. Kokot F., Franek E.: Niedokrwistość u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek przed rozpoczęciem leczenia nerkowozastępczego. Medical Press, Gdańsk,2003.

27. Kokot F., Hyla-Klekot L.: Zespół pierwotnego aldosteronizmu ? dlaczego rozpoznanie jest trudne? Nadciśnienie Tętnicze 2008; 12: 75-79.

28. Kokot F., Hyla-Klekot L.: Układ reninowo-angiotensynowo-aldosteronowy (RAA) - wczoraj i dziś. Nefrol. Dial. Polska 2008, 12 (w druku).

29. Koomans HA, Blankenstijn PJ, Joles JA: Sympathetic hyperactivity in chronic renal failure: a wake-up call. J.Am. Soc. Nephrol. 2004; 15: 524-537.

30. Li G, Velazquez H, Xu J, Desir GV: Evidence for an inhibitor of renalase activity in human plasma. J.Am. Soc. Nephrol. 2007; 18: 845A.

31. Lipton SA: Erythropietin for neurologic protection and diabetic neuropathy. N. Engl. J. Med. 2004; 350: 2516-2517.

32. Locatelli F, Aljama P, Barany P. i wsp.: Revised European best practice guidelines for the management of anaemia in patients with chronic renal failure. Nephrol. Dial. Transplant. 2004; 19, supl. 19: S1-S47.

33. Maalouf NM: The noncalciotropic actions of vitamin D: recent clinical developments. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2008; 17: 408-415.

34. Nguyen G: Renin/prorenin receptors. Kidney Int. 2006; 69: 1503-1506.

35. Nguyn G: The (pro)renin receptor: pathophysiological roles in cardiovascular and renal pathology. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2007; 16: 129-133.

36. Onozato ML, Tojo A, Kobayashi N i wsp.: Dual blockade of aldosterone and angiotensin II additively suppresses FGF-? nad NADPH oxidase in the hypertensive kidney. Nephrol. Dial. Transplant. 2007; 22: 1314-1322.

37. Palmer SC, McGregor DO, Macaskill P i wsp.: Meta-analysis: Vitamin D compounds in chronic kidney disease. Am. Intern. Med. 2007;147: 840-853.

38. Raij L.: Patofizjologiczne podstawy blokowania układu renina-angiotensyna u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i chorobą nerek. Nefrologia i Nadciśnienie Tętnicze 2006; 4: 21-28.

39. Rossert JA, McClellan WM, Roger SD i wsp.: Contribution of anaemia to progression of renal disease: a debate. Nephrol. Dial. Transplant. 2002; 17, supl. 1: S60-S66.

40. Santos RAS, Ferreira AJ: Angiotensin-(1-7) and the renin-angiotensin system. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2007; 16: 122-128.

41. Su Z, Zimpelmann J, Burns KD: Angiotensin-(1-7) inhibits angiotensin II stimulated phosphorylation of MAP kinases in proximal tubular cells. Kidney Int. 2006; 69: 2212-2218.

42. Weir MR: Renin inhibitors: novel agents for renoprotection or a better angiotensin receptor blocker for blood pressure lowering? Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2007; 16:416-421.

43. Wenzel U: Aldosterone and progression of renal disease. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2008; 17: 44-50.

44. Więcek A., Chudek J.: Nowe możliwości i perspektywy leczenia niedokrwistości w przewlekłej niewydolności nerek. Rozdz. w "Postępach w nefrologii i nadciśnieniu tętniczym" pod red. A. Więcka i F. Kokota. Kraków 2005, MP tom IV, str. 93-97.

45. Więcek A., Chudek J., Nieszporek T.: Nowe czynniki stymulujące erytropoezę. Rozdz. w książce "Postępy w nefrologii i nadciśnieniu tętniczym" pod red. A. Więcka i F. Kokota. Kraków 2007, MP, tom VI, str. 131-136.

46. Xu J, Desir GV: Renalase, a new hormone: its role in health and disease. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2007; 16: 373-378.

47. Xu J, Li G, Wang P i wsp.: Renalase is a novel soluble monoamine oxidase that regulates cardiac function and blood pressure. J. Clin. Invest. 2005; 115: 1275-1280.

48. Xu J, Velazquez H, Li G, Desir GV: In vivo regulation of blood renalase activity by circulating catecholamines. J. Am. Soc. Nephrol. 2007; 18: 845A.

49. Zhao O, Fan Z, He J i wsp.: Renalase gene is a novel susceptibility gene for essensial hypertension: a two-stage association study in morthern Han Chinese population. J. Mol. Med. 2007; 85: 877-885.