Zespół niedoboru testosteronu charakteryzuje się typowymi objawami klinicznymi oraz biochemicznymi, tj. obniżonym stężeniem testosteronu w surowicy krwi. Może on powodować znaczne pogorszenie jakości życia oraz ujemnie wpływać na czynność wielu narządów i układów. Jest konsekwencją naturalnego procesu starzenia.

Najbardziej charakterystycznymi objawami zespołu niedoboru testosteronu (TDS - testosterone deficiencysyndrome) jest obniżenie libido oraz zaburzenia wzwodu prącia. Objawom ze strony seksualnej towarzyszą często objawy metaboliczne, takie jak osteoporoza, cukrzyca, zespół metaboliczny i zwiększone ryzyko miażdżycy. Występuje on u około 6-12% mężczyzn po 45 roku życia. Wyrównywanie niedoboru testosteronu jest bezpieczną i skuteczną metodą leczenia TDS. Powoduje ono poprawę jakości życia, sprawności seksualnej i ma korzystny wpływ na metabolizm. Obecnie w terapii najszerzej stosuje się domięśniowe estry testosteronu oraz 1% i 2% preparaty testosteronu w żelu.

Wydłużająca się długość życia mężczyzn jest wielkim sukcesem medycyny, ale sprawia, że dużym wyzwaniem dla ochrony zdrowia stało się zapewnienie mężczyznom w starszym wieku oczekiwanej przez nich wysokiej jakości życia. Należy przez to rozumieć nie tylko poprawę sfery seksualnej i stanu psychicznego, ale także zapobieganie i leczenia chorób cywilizacyjnych, takich jak osteoporoza, miażdżyca, otyłość i cukrzyca. Skutki tych chorób stanowią bowiem znaczne obciążenie dla budżetu służby zdrowia i w znacznym stopniu wpływają negatywnie na zmniejszenie sprawności intelektualnej i fizycznej osób w starszym wieku, a więc właśnie na pogorszenie jakości życia.

Definicja zespołu niedoboru testosteronu

Zespół niedoboru testosteronu, według definicji International Society for the Study of the Aging Male (ISSAM), International Society of Andrology (ISA) i European Association of Urology (EAU), jest to "zespół kliniczny i biochemiczny związany ze starzeniem się, charakteryzujący się typowymi objawami oraz obniżonym stężeniem testosteronu (T) w surowicy. Może on powodować znaczne pogorszenie jakości życia i ujemnie wpływać na czynność wielu narządów i układów". Natomiast według definicji zawartej w Standardach Endokrynologii "zespół niedoboru testosteronu objawia się zmniejszeniem libido i potencji, stałym zmęczeniem, pogorszeniem samopoczucia i jakości snu, nerwowością, uderzeniami gorąca, obniżeniem poziomu testosteronu i wzrostem stężenia gonadotropin w surowicy". Definicje te nie różnią się istotnie i celnie charakteryzują istotę problemu.

Patogeneza i częstość występowania TDS

TDS jest hipogonadyzmem mieszanym uwarunkowanym zmiana-mi wstecznymi zachodzącymi zarówno w gonadach (komponent hipogonadyzmu pierwotnego), jak i na poziomie ośrodkowych regulatorów czynności jąder: podwzgórza i przysadki (komponent hipogonadyzmu wtórnego). Są one konsekwencją naturalnego procesu starzenia się, ale istotne znaczenie odgrywają także czynniki genetyczne, tryb życia i nałogi. Ocenia się, że stężenie całkowitego testosteronu (TT) obniża się o około 0,8-1% rocznie. Dodając do tego wzrost stężenia białek nośnikowych, istotnie obniżone stężenie testosteronu obserwujemy u około 8% mężczyzn w wieku 40-60 lat i u 20% w wieku 60-80 lat. TDS rozpoznajemy wtedy, gdy współwystępują niskie stężenia testosteronu i objawy kliniczne hipogonadyzmu, a więc stwierdzenie tylko i wyłącznie niedoboru testosteronu nie upoważnia do rozpoznania zespołu TDS.

Biochemiczny niedobór testosteronu, tj. stężenia testosteronu całkowitego poniżej 2,5 ng/mL u mężczyzn powyżej 45 roku życia, wynosi między 20 a 30%, ale narasta znacząco wraz z wiekiem, i tak występuje u około 20% mężczyzn w wieku 60-89 lat i wzrasta do 30% w wieku 70-79 oraz do 50% u mężczyzn powyżej 80 roku życia. Natomiast częstość występowania zespołu TDS, a więc występowania objawów klinicznych w następstwie niedoboru testosteronu jest trudniejsza do oszacowania ze względu na brak patognomicznych objawów tego zespołu u starszych mężczyzn. Najnowsze badania wskazują jednak, że opierając się na stwierdzeniu przynajmniej 3 z 8 objawów hipogonadyzmu, takich jak zaburzenia wzwodu i zmniejszenie libido, pogorszenie jakości życia, zaburzenia snu, rozdrażnienie lub stany depresyjne, uczucie przewlekłego zmęczenia, otyłość brzuszna, zmniejszenie masy i siły mięśniowej, zmniejszenie gęstości mineralnej kości oraz wykładnikach biochemicznych, tj. stężeniu całkowitego testosteronu <3,5 ng/mL, częstość TDS wynosi między 6% a 12% mężczyzn po 45 roku życia.

Rozpoznawanie TDS - diagnostyka biochemiczna

Istotnym problemem w rozpoznawaniu TDS stanowi brak powszechnie akceptowanej dolnej granicy normy testosteronu. Przyjęto, że nie należy wyznaczać norm wiekowych, a opracowane zalecenia odnoszą się do stężeń obserwowanych u zdrowych młodych mężczyzn. Normy te różnią się w zależności od odpowiednich rekomendacji i zawierają się między 2,3 ng/mL a 3,5 ng/mL (między 8 a 12 mmol/L). Związane jest to z faktem przeprowadzenia badań na różnych populacjach i z zastosowaniem różnych metod laboratoryjnych oceny stężeń tego hormonu. Nie ma prostej, liniowej korelacji między objawami klinicznymi hipogonadyzmu a stężeniami testosteronu całkowitego.

Zalecenia opracowane przez ISSAM, ISA i EAU podają następujące wartości do zastosowania w codziennej praktyce:

• stężenie całkowitego testosteronu w surowicy (TT) <8 mmol/L (2,31 ng/mL) lub wolnego testosteronu (FT) <180 pmol/L (52 pg/mL) wymaga leczenia zastępczego testosteronem bez względu na istnienie lub nieistnienie klinicznych objawów hipogonadyzmu;
• stężenie TT >12 mmol/L (3,46 ng/mL) lub FT >250 pmol/L (72 pg/mL) nie wymaga leczenia zastępczego testosteronem;
• można rozważyć próbę leczenia zastępczego testosteronem u mężczyzn z objawami klinicznymi TDS i stężeniami TT pomiędzy 8 a 12 mmol/L (2,31-3,46 n/mL).

Zalecenia ujęte w Standardach Endokrynologii wprowadzają pojęcie "wskaźnika niedoboru testosteronu". Jest on pomocny przy diagnostyce mężczyzn, u których stężenia testosteronu są niskie/prawidłowe (graniczne). Gdy objawom klinicznym TDS towarzyszą stężenia testosteronu całkowitego między 2,5 a 3,5 ng/mL, pomocne jest stosowanie wskaźnika T (ng/mL) / LH (IU/mL), odzwierciedlającego złożoną, podwzgórzowo-przysadkowo-gonadową etiopatogenezę tego zespołu. Przy wartościach T/LH <=1 należy zastosować leczenie zastępcze testosteronem przez okres 3-6 miesięcy, ocenić jego rezultaty i ponownie zweryfikować wskazania do leczenia. Wskaźnik ten jest zatem rozwinięciem matematycznym zaleceń ISSAM/EAU/ISA dotyczących próbnego leczenia testosteronem.

Objawy TDS

Najbardziej charakterystyczne objawy TDS ujęto w tabeli 1. Są one niecharakterystyczne i często spowodowane innymi chorobami współistniejącymi. Wydaje się jednak, że zmniejszenie libido i zaburzenia wzwodu są objawami najbardziej charakterystycznymi i najczęstszymi. To właśnie występowanie tych zaburzeń skłania mężczyzn do szukania pomocy u lekarza. Niemniej, w rozwiniętym TDS należy zwrócić uwagę na zmniejszenia masy i siły mięśniowej, obniżenie gęstości mineralnej kości, zaburzenia gospodarki węglowodanowej i lipidowej, nadciśnienie tętnicze i otyłość, a także na pogorszenie koncentracji, zaburzenia nastroju i snu.

Tabela 1	Objawy zespołu TDS

Leczenie TDS

Leczenie należy podjąć u mężczyzn z objawami klinicznymi, którzy spełniają kryteria hormonalne. Wdrożenie leczenia tylko na podstawie nieprawidłowych badań hormonalnych uważa się obecnie za niewskazane.

Mimo możliwości współistnienia złożonych niedoborów hormonalnych u mężczyzny z objawami hipogonadyzmu (niedobór DHEA i hormonu wzrostu/IGF-1), leczeniem z wyboru jest stosowanie preparatów testosteronu. Algorytm rozpoznawania i leczenia zespołu TDS przedstawia rycina 1.

Rycina 1	Algorytm rozpoznawania i leczenia zespołu niedoboru testosteronu

Badania wstępne
Przed rozpoczęciem leczenia u każdego pacjenta należy oznaczyć stężenie testosteronu całkowitego (TT), LH, obliczyć wskaźnik niedoboru testosteronu, przeprowadzić badanie urologiczne (per rectum - DRE, ultrasonografia przez odbytnicza-TRUS), oznaczyć stężenie swoistego antygenu sterczowego (PSA) u wszystkich mężczyzn powyżej 45 roku życia, a także oznaczyć morfologię krwi, stężenie lipidów, glikemię, ocenić funkcję wątroby i w miarę konieczności wykonać badanie densytometryczne kości. W wybranych przypadkach konieczne jest wykonanie biopsji gruczołu krokowego.

Próbne leczenie testosteronem
Istnieje zgoda, że należy leczyć mężczyzn ze stężeniami testosteronu <8 nmol/L (2,31 ng/mL). W tych przypadkach od początku można zaplanować terapię długoterminową. U mężczyzn z klinicznymi objawami niedoboru testosteronu oraz stężeniami TT w granicach 8-12 nmol/L (2,31-3,46 ng/mL) należy rozważyć tzw. próbne leczenie testosteronem. Nie zawsze występuje korelacja pomiędzy niskimi/prawidłowymi stężeniami testosteronu a objawami klinicznymi. Jednakże w wielu randomizowanych badaniach klinicznych wykazano, że wiele objawów ulega istotnej poprawie w czasie leczenia testosteronem u tych mężczyzn (zwłaszcza skład ciała i funkcje seksualne). Te wyniki potwierdzają wskazania do próbnego leczenia testosteronem w ograniczonym czasie. Po tym czasie leczenie kontynuowane jest tylko w przypadku zaobserwowania istotnej poprawy ocenianych objawów klinicznych. Jeżeli pozytywne efekty leczenia nie pojawią się przed upływem 3 miesięcy, jak to ma miejsce najczęściej w przypadku zaburzeń wzwodu, należy zachęcać pacjenta do zakończenia całego 3-miesięcznego okresu próbnego leczenia testosteronem. W przypadku leczenia testosteronem mężczyzn z zaburzeniami wzwodu istnieje możliwość przedłużenia próbnego leczenia testosteronem do 6 miesięcy.

Aby prawidłowo zinterpretować okres próbnego leczenia testosteronem, należy uzyskać u pacjenta stężenia testosteronu w surowicy w połowie normy dla zdrowych mężczyzn. Po upływie 2-4 tygodni po rozpoczęciu leczenia należy ponownie oznaczyć stężenie testosteronu i zweryfikować dawkę leku, jeżeli uzyskane wyniki oznaczeń nie spełniają założeń. Z drugiej strony, objawy hipogonadyzmu trzeba ocenić tak dokładnie jak to możliwe, najlepiej przy użyciu odpowiednich kwestionariuszy, np. AMS (dobrze odzwierciedla efekty leczenia testosteronem) lub IIEF (International Index of Erectile Function) stosowany do oceny wpływu leczenia na potencję.

Przeciwwskazania do leczenia
Bezwzględnymi przeciwwskazaniami do leczenia preparatami testosteronu jest rak gruczołu krokowego i rak sutka, istotna policytemia (HCT >54%) oraz zaawansowane objawy z dolnych dróg moczowych LUTS (wysokie IPSS), objawowa przeszkoda podpęcherzowa w odpływie moczu spowodowana gruczolakiem stercza - do czasu zlikwidowania przeszkody. Przeciwwskazaniami względnymi są: ciężkie choroby organiczne, choroby przebiegające z predyspozycją do poliglobulii (przewlekła obturacyjna choroba płuc, zespół bezdechu sennego). Łagodny rozrost gruczołu krokowego bez nasilonych objawów utrudnienia odpływu moczu nie jest przeciwwskazaniem do leczenia.

TDS u chorych poddanych prostatektomii radykalnej z powodu raka stercza nie jest przeciwwskazaniem do wdrożenia substytucji androgenowej, jeśli spełnione są następujące wymogi: - nie ma klinicznych ani biochemicznych dowodów na wystąpienie wznowy raka (PSA<0,04 ng/mL) - od prostatektomii radykalnej upłynął co najmniej rok - konieczne jest ścisłe monitorowanie leczenia pod kątem wznowy nowotworu - radioterapia raka stercza jest przeciwwskazaniem do substytucji testosteronu - przerzuty raka gruczołu krokowego są przeciwwskazaniem do leczenia testosteronem bez względu na zastosowaną metodę leczenia.

Objawy uboczne
Leczenie preparatami testosteronu jest bezpieczne, szczególnie przy prawidłowym doborze dawek leku. W czasie leczenia można spodziewać się jednak miernie nasilonej tkliwości gruczołów piersiowych (zwłaszcza na początku leczenia) oraz wzrostu hematokrytu i liczby erytrocytów, co jest wyrazem anabolicznego działania testosteronu na szpik. Nie jest to objaw niepożądany, jeżeli wartość hematokrytu nie przekracza 54%. W przypadku wartości wyższych konieczna jest weryfikacja dawki leku. Również niewielkie powiększanie się gruczołu krokowego jest tylko odzwierciedleniem androgenizacji. Inne "klasyczne" objawy uboczne związane były ze stosowaniem metylotestosteronu oraz zbyt wysokich dawek testosteronu i obecnie zdarzają się niezmiernie rzadko, jeżeli leczenie prowadzone jest prawidłowo.

Monitorowanie leczenia
W czasie leczenia należy monitorować zarówno efekty fizjologicznego działania testosteronu, jak i osiągane stężenia testosteronu w surowicy. Pierwsze efekty wyrównywania niedoboru testosteronu odnoszące się do jakości życia pojawiają się po 2-4 tygodniach leczenia, ale funkcje seksualne ulegają zwykle istotnej poprawie dopiero po 3-6 miesiącach leczenia, a nawet po 12 miesiącach w przypadku spontanicznych nocnych wzwodów u mężczyzn wcześniej nie leczonych testosteronem. Efekty metaboliczne ulegają poprawie zwykle po upływie minimum 1 roku leczenia.

Ocena bezpieczeństwa terapii opiera się na analizie klinicznej (masa ciała, ciśnienie tętnicze, badanie palpacyjne gruczołu krokowego) oraz powtarzanych badaniach stężenia PSA i hematokrytu. Konsultacja urologiczna konieczna jest w przypadku: - wzrostu stężenia PSA >4 ng/mL - wzrostu stężenia PSA >1,4 ng/mL w ciągu dowolnego 12-miesięcznego okresu leczenia oraz - wzrostu stężenia PSA >0,4 ng/mL w ciągu 12 miesięcy, uważając stężenie PSA po 6 miesiącach leczenia testosteronem za stężenie wyjściowe - stwierdzenia nieprawidłowości w badaniu palpacyjnym gruczołu krokowego - stwierdzenia powyżej 19 punktów według American Urological Association lub International Prostate Symptom Score (IPSS).

W przypadku hematokrytu powyżej 54% leczenie testosteronem należy wstrzymać, zaczekać do czasu normalizacji wartości hematokrytu i ponownie podjąć, ale stosując zmniejszoną dawkę testosteronu.

Cele i sposoby leczenia

Zaleca się stosowanie preparatów naturalnego testosteronu. Dostępne są preparaty domięśniowe, podskórne, przezskórne, doustne i podjęzykowe. Preferowane są leki krótko działające (przezskórne i doustne).

U starszych mężczyzn z TDS nie zaleca się stosowania preparatów typu depot ze względu na brak możliwości natychmiastowego odstawienia leczenia w razie pojawienia się przeciwwskazań do jego kontynuacji.

Uwzględniając obecny stan wiedzy, celem leczenia powinno być uzyskanie w surowicy stężeń testosteronu w zakresie wartości niskich i średnich dla młodych mężczyzn Należy unikać stężeń suprafizjologicznych.

U mężczyzn z zaburzeniami wzwodu, którzy nie zareagują pozytywnie na leczenie testosteronem, dodaje się inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5i). Może zachodzić sytuacja odwrotna - przy braku pozytywnej odpowiedzi na monoterapię PDE-5i. Niemniej, według EAU, lekiem pierwszego rzutu u pacjentów z ED i TDS jest testosteron.

Preparaty testosteronu Obecnie dostępne są w Polsce preparaty do stosowania doustnego, przezskórnego oraz parenteralnego.

Preparaty domięśniowe Preparaty do podawania domięśniowego są estrami testosteronu w zawiesinie olejowej (cypionian, propionian, enantan) lub mieszaniną estrów o różnym profilu farmakokinetycznym. Preparaty te stosujemy zwykle w dawce 200 mg domięśniowo co 2-3 tygodnie (Testosteron prolongatum, Testosteronum propionicum, Omnadren 250). Dawkę konieczną do uzyskania fizjologicznych stężeń w surowicy (6-7 ng/mL) należy ustalić na podstawie oznaczeń hormonalnych wykonanych w połowie cyklu terapeutycznego, tj. w 7 lub 10 dobie po iniekcji. Wadą tych preparatów poza niewygodnym sposobem podawania jest uzyskiwanie niestabilnych (za wysokich po iniekcji i za niskich przed kolejną iniekcją) stężeń testosteronu w surowicy w czasie 2-3-tygodniowego cyklu leczniczego.

Dostępny jest także preparat undekanianu testosteronu w dawce 1000 mg do podawania domięśniowego raz na 3 miesiące (Nebido). Pozwala na znaczne wydłużenie odstępów pomiędzy iniekcjami oraz uzyskanie stabilnych stężeń testosteronu w surowicy w dłuższym okresie. Jego zastosowanie u starszych mężczyzn z TDS budzi jednak kontrowersje, jest natomiast bardzo użyteczny do leczenia wszelkich postaci hipogonadzymu u mężczyzn młodych.

Preparaty doustne Preparaty doustne dostępne w Polsce to undekanian testosteronu (Undestor) i mesterolon (Proviron). Undekanian testosteronu jest estrem do stosowania doustnego. Ponieważ jest wchłaniany przez układ limfatyczny, omija wątrobę (brak efektu pierwszego przejścia). Średnia dawka dobowa wynosi 80-120 mg. Mesterolon jest pochodną dihydrotestosteronu (DHT). Nie ulega on aromatyzacji do estradiolu, nie wykazuje zatem działania na tkanki estrogenozależne u mężczyzn (ośrodkowy układ nerwowy, tkanka kostna). Dawkowanie 75-100 mg dziennie (3-4 tabl.). Leki doustne niestety wykazują się małą skutecznością w leczeniu zespołu TDS u starszych mężczyzn.

Preparaty przezskórne Przezskórne preparaty testosteronu zapewniają wygodny sposób leczenia zastępczego testosteronem i są skuteczne oraz dobrze tolerowane. Preparaty te stosowane są codziennie w niskich dawkach, tak więc ryzyko uzyskania stężeń suprafizjologicznych albo subfizjologicznych jest niewielkie. Zminimalizowane jest także ryzyko objawów ubocznych.

Obecnie powoli "złotym standardem" leczenia zespołu TDS stają się żele z testosteronem. Stosuje się je już u ponad 75% pacjentów w Europie Zachodniej. Dostępny w chwili obecnej jest preparat 1% (Androtop), co oznacza, że w 1 g żelu znajduje się 10 mg testosteronu. Podaje się go raz na dobę na skórę barków, ramion lub brzucha, unikając okolicy narządów płciowych. Do krążenia ustrojowego dostaje się około 9-14% testosteronu. Wzrost stężenia testosteronu stwierdza się już po 30 minutach, a po około 4 godzinach od pierwszej aplikacji u 80% pacjentów jego stężenia uzyskują zakres fizjologicznej normy. Wchłanianie testosteronu do krwi odbywa się w ciągu całego 24-godzinnego okresu pomiędzy podaniem kolejnych dawek. Stan bliski równowagi uzyskuje się już pod koniec pierwszych 24 godzin, natomiast stan pełnej równowagi - w drugim lub trzecim dniu stosowania leku. Zaleca się rozpoczynanie leczenia od dawki 50 mg na dobę (5 g). Zastosowanie 1% testosteronu w żelu w dawce 5 g powoduje zwiększenie stężenia testosteronu całkowitego w surowicy o około 2,5 ng/mL. Po 14 dniach leczenia w 2 godziny po podaniu należy oznaczyć stężenie testosteronu i w miarę potrzeby zweryfikować dawkę. Stosowane dawki wynoszą 2,5-10 g dziennie, tj. 25-100 mg testosteronu. Dawki należy modyfikować o 2,5 g. Podrażnienia skóry stwierdza się u około 10% pacjentów, ale po około 4 tygodniach leczenia objawy te zazwyczaj ustępują. Po przerwaniu leczenia stężenie testosteronu w surowicy powraca do wartości wyjściowych po 2-3 dniach. Żele z testosteronem są skuteczną, dobrze tolerowaną i wygodną formą leczenia.

Efekty leczenia TDS

W literaturze dostępnych jest ponad 60 randomizowanych badań klinicznych (RCTs) oceniających leczenie zastępcze testosteronem u mężczyzn. W pracach tych wykazano korzystne efekty wyrównywania niedoboru testosteronu u mężczyzn po 40 roku życia. Stwierdzono korzystny wpływ na:
- skład ciała (wzrost beztłuszczowej masy ciała i zmniejszenie masy tłuszczu)
- gęstość mineralną kości
- pożądanie seksualne, wzwody i aktywność seksualną
- profil lipidowy i wrażliwość na insulinę
- masę i siłę mięśniową
- sprawność intelektualną i samopoczucie
- jakość życia.

Wydaje się zatem, że leczenie testosteronem może mieć korzystny wpływ na ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej, zespołu metabolicznego i cukrzycy.

dr n. med. Michał Rabijewski
Klinika Endokrynologii CMKP w Warszawie
kierownik kliniki: prof. dr hab. n. med. W. Zgliczyński