• Pięcioletnie przeżycie chorych na raka nerkowokomórkowego sięga 62%. Śmiertelność z powodu tego nowotworu przewyższa śmiertelność z powodu innych nowotworów "urologicznych".
• W momencie rozpoznania choroby przerzuty stwierdza się u 20-30% osób.
• Przerzuty rozwijają się u 20-40% chorych poddanych nefrektomii wykonanej z powodu raka ograniczonego do nerki.
• Klasyczne formy chemioterapii, radioterapii lub hormonoterapii nie mają wpływu na przebieg raka nerkowokomórkowego z przerzutami.
• Odpowiedź na immunoterapię występuje u 15-25% leczonych.

Molekularne podstawy rozwoju raka nerkowokomórkowego

Zasadnicze znaczenie dla rozwoju raka nerkowokomórkowego ma nadmierna ekspresja czynników wzrostu, a w szczególności: naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGF - vascular endothelial growth factor), płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGF - platelet derived growth factor), transformującego czynnika wzrostu alfa (TGF-α - transforming growth factor-α;) itp. Ekspresja wymienionych czynników kontrolowana jest przez czynnik indukowany niedotlenieniem (HIF - hypoxia inducible factor). Jego podjednostka beta (HIF-1β) produkowana jest w stałym tempie, natomiast ekspresja podjednostki alfa (HIF-1α) podlega regulacji. W warunkach normoksemicznych i przy niezaburzonej ekspresji prawidłowego białka von Hippel-Lindau'a (pVHL) stężenie HIF-1α, a zarazem stężenie czynników wzrostu, jest niskie. W warunkach niedoboru tlenu lub w wyniku mutacji genu VHL zwiększa się ilość HIF-1α, co stymuluje ekspresję czynników wzrostu (ryc. 1).

Rycina 1	Miejsca uchwytu nowych leków stosowanych do leczenia raka nerkowokomórkowego

U większości chorych na raka jasnokomórkowego nerki stwierdza się uszkodzenie obu alleli genu supresorowego von Hippel- -Lindau'a. U 40% chorych, u których występuje zespół von Hippel- -Lindau'a, dochodzi do rozwoju jasnokomórkowego raka nerki. Inne typy histologiczne raka nerkowokomórkowego nie są związane z genem VHL.

Inne czynniki regulujące ekspresję HIF-1α:
- szlak: kinaza fosfatydyloinozytolu-3 / AKT (PI3K/AKT)
- mTOR (mammalian target of rapamycin)
- transformujący gen wirusa mięsaka Rousa
- czynniki wzrostu podobne do insuliny typu I i II
- nabłonkowy czynnik wzrostu (EGF - epithelial growth factor)
- gen supresorowy PTEN
- p53

Czynniki wzrostu, łącząc się ze swoimi receptorami, powodują aktywację dwóch szlaków kinaz tyrozynowych: (PI3K)/AKT i ras/raf/MEK/ERK. Ich aktywacja prowadzi do proliferacji komórek i ekspresji białek koniecznych dla rozwoju guza.

Przegląd nowoczesnych metod leczenia

I. Leczenie przeciwciałami
Przeciwciało G250 rozpoznaje antygen błonowy występujący swoiście na komórkach raka nerkowokomórkowego, a nie występujący na komórkach prawidłowego nabłonka kanalików proksymalnych. Zakończono badania II fazy nad stosowaniem G250 w połączeniu z interleukiną-2 w małej dawce. Stwierdzono, że ten sposób leczenia charakteryzuje się lepszym profilem bezpieczeństwa i skutkuje przeżyciem porównywalnym do uzyskiwanego u leczonych cytokinami stosowanymi obecnie.

II. Szczepionki
Przeprowadzono badania nad trzema typami szczepionek:

• z izolowanych, autologicznych komórek raka - 5-letni okres wolny od progresji u 77,4%, zaś w grupie kontrolnej u 67,8%; szczepionka była dobrze tolerowana; nie jest zarejestrowana.
• z komórek guza modyfikowanych genetycznie;
• z komórek dendrytycznych prezentujących antygeny raka nerkowokomórkowego - niezbyt zachęcające wyniki zbliżone do osiąganych u leczonych jedną cytokiną.

III. Leczenie skierowane przeciw VEGF
Bewacizumab (Avastin®, Roche) - monoklonalne, humanizowane przeciwciało wiążące VEGF; jego zastosowanie powoduje zmniejszenie ilości krążącego w surowicy VEGF.
PTK787 (Schering) - selektywny inhibitor kinaz tyrozynowych związanych z receptorami dla VEGF: VEGFR-1, VEGFR-2 i VEGFR-3.
Sunitinib (Sutent®, Pfizer), Sorafenib (Nexavar®, Bayer) i AG-013736 (Pfizer) - inhibitory kinaz tyrozynowych związanych z wieloma receptorami, w tym dla VEGF i PDGF; wyniki stosowania tych leków w próbach klinicznych są następujące:

• AG-013736
  Częściową odpowiedź zaobserwowano u 46% pacjentów, a stabilizację choroby u 40% - u 38% z nich stwierdzono zmniejszenie wymiarów guza o mniej niż 1/3 wymiaru. Oczekiwana mediana czasu do wystąpienia progresji wynosi 22-24 miesiące. Dzia łaniami niepożądanymi o największym nasileniu były: nadciśnienie tętnicze (15%), biegunka i uczucie zmęczenia (8%) - działania niepożądane spowodowały wycofanie się 12% leczonych z badań.
• Sunitinib
  Stosowany w dawce 50 mg na dobę w cyklach 6-tygodniowych: 4 tygodnie stosowania leku codziennie, potem 2 tygodnie przerwy.

  Wśród leczonych tym lekiem w ramach leczenia drugiego rzutu odpowiedź częściową stwierdzono u ok. 40% z nich, a stabilizację choroby u ok. 25%. Odpowiedź całkowita wystąpiła tylko u jednego chorego. Sunitinib został zarejestrowany przez amerykańską agencję Food and Drug Administration (FDA) do leczenia II rzutu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego.
  W leczeniu pierwszego rzutu porównano sunitinib z interferonem alfa: czas wolny od progresji wyniósł odpowiednio 47 i 25 tygodni, odpowiedź na leczenie stwierdzono odpowiednio u 31% i u 6% chorych. Z powodu działań niepożądanych wycofało się 8% leczonych sunitinibem i 13% interferonem alfa.

  Działania niepożądane: zmniejszenie frakcji wyrzutowej serca i nadciśnienie tętnicze występowały najczęściej, nieco rzadziej leukopenia, anemia, trombocytopenia i hiperlipidemia. Dawkę leku zredukowano u 35% i 22% chorych w dwóch kolejnych badaniach.

• Sorafenib
  Lek podawany doustnie w dawce 400 mg dwa razy dziennie w monoterapii lub w skojarzeniu z interferonem alfa 2b stosowano u chorych na raka nerkowokomórkowego, którzy nie odpowiedzieli na wcześniejsze leczenie systemowe. Połączenie sorafenibu z interferonem alfa przyczyniło się do zwiększenia odsetka odpowiedzi częściowych do 37%, a stabilizację choroby obserwowano u kolejnych 47%.

Działania niepożądane: wysypka, złuszczanie naskórka, zespół ręka-stopa (erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa - hand-foot skin reaction), zmęczenie, biegunka. Rzadziej obserwowano zapalenie błony śluzowej żołądka, zaburzenia wzwodu, łysienie lub zmianę koloru i struktury włosów (siwienie i kręcenie się). Z powodu działań niepożądanych z badań wycofało się 10% leczonych sorafenibem i 8% otrzymujących placebo; dawkę sorafenibu zmniejszono u 12% chorych, najczęściej z powodu biegunki i reakcji skórnej rąk i stóp. Dołączenie interferonu zwiększyło częstość występowania działań niepożądanych, ale ich nasilenie było niewielkie.

Tabela 1

Tabela 2	Leczenie raka nerkowokomórkowego z przerzutami

IV. Leczenie skierowane przeciw EGF

• Gefitinib - selektywny inhibitor kinazy tyrozynowej związanej z receptorem dla EGF; brak skuteczności u chorych na raka nerkowokomórkowego.
• Cetuximab - rekombinowane przeciwciało monoklonalne; w badaniach klinicznych nie uzyskano korzystnych wyników.
• ABX-EGF - przeciwciało skierowane przeciw receptorowi dla EGF; wyniki umiarkowanie zachęcające: stabilizacja choroby u 50% leczonych, odpowiedź na leczenie u kilku chorych. Najczęstszym działaniem niepożądanym była wysypka.

Małą skuteczność wymienionych leków można tłumaczyć niewielką częstością występowania mutacji w genie receptora dla EGF w raku nerkowokomórkowym. Jednocześnie, w wyniku mutacji genu VHL następuje wzmożona ekspresja VEGF i TGF-alfa, które rozregulowują działanie receptorów VEGFR i EGFR tak, że selektywne blokowanie jednego z nich (EGFR) staje się niewystarczające.

V. Leczenie skierowane przeciw mTOR mTOR (mammalian target of rapamycin) jest kinazą odpowiedzialną za regulację procesu translacji w czasie angiogenezy i rozwoju komórek. Między innymi wpływa na działanie podjednostek alfa białka HIF. Jej działanie konieczne jest do przejścia komórek z fazy G0/G1 w fazę S.
Znanym inhibitorem mTOR jest Sirolimus (Rapamycyna), doustny lek immunosupresyjny stosowany w transplantologii. Jego dożylnym analogiem jest Temsirolimus.
Temsirolimus (25 mg iv raz na tydzień) przeszedł badania II i III fazy w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka nerkowo-komórkowego. Stwierdzono znamiennie dłuższy czas przeżycia niż dla interferonu (10,9 vs 7,3 miesiąca) oraz dłuższy czas do progresji (3,9 vs 1,9 miesiąca).
Działania niepożądane: osłabienie, niedokrwistość i duszność, rzadziej wysypka, zapalenie błony śluzowej żołądka, biegunka, wymioty i obrzęki obwodowe, małopłytkowość, hiperglikemia, hipercholesterolemia.

VI. Leczenie skojarzone
Bewacizumab + erlotinib (inibitor EGFR) wydają się mieć razem większą aktywność niż każdy z nich osobno. Dodanie imatinibu (inhibitor PDGF-beta) tylko zwiększyło toksyczność terapii. Całkowite przeżycie po 18 miesiącach wyniosło 60%.

Oprac. lek. Bartosz Dybowski
Katedra i Klinika Urologii AM w Warszawie
kierownik kliniki: prof. Andrzej Borkowski