Cele i założenia pracy

Celem pracy była ocena wpływu szerokości marginesu chirurgicznego na odległe wyniki operacji organooszczędzających u chorych z guzem nerki pT1. Ocenie poddano czynniki ryzyka wystąpienia wznowy miejscowej oraz nowotworowo swoiste czynniki wpływające na 5-letnie przeżycie ogólne.

Oceniono następujące czynniki:

1. Kliniczne

• stopień zaawansowania klinicznego (T)
• czas niedokrwienia śródoperacyjnego
• lokalizację guza
• powikłania

2. Morfologiczne

• wielkość guza
• stopień złośliwości histopatologicznej według skali Brodersa, a od 2002 roku Fuhrman
• typ morfologiczny guza

3. Demograficzne

• wiek
• płeć

Materiał i metoda

Po uzyskaniu zgody lokalnej Komisji Biśtycznej nr NN-6501-66/I/05 poddano analizie retrospektywnej 171 chorych operowanych w Klinice Urologii w Zabrzu w okresie od 18.10.1988 r. do 10.10.2005 r. z powodu guza nerki, u których wykonano operacje organooszczędzające (NSS).

Analizy wymienionych czynników dokonano u chorych w 4 kategoriach:

1. guz nerki w jednej nerce - druga nerka zdrowa
2. guz w nerce jedynej
3. guzy obu nerek rozpoznane jednoczasowo
4. guz nerki wieloogniskowy.

NSS wykonywano u chorych z guzami w stopniu zaawansowania do T1, określonym na podstawie badań obrazowych wykonanych przed operacją.

Chorych podzielono na dwie grupy.

Grupa I - chorzy, u których wykonano NSS (resekcja nerki) z marginesem tkanki niezmienionej >5 mm (średnio 7 mm): 62 chorych (30 kobiet i 32 mężczyzn), wiek średni 58,2 lat (zakres: 25-74 lata; SD: 11, 41).

Grupa II - chorzy, u których wykonano ekskawację guza z marginesem do 5 mm (średnio 3 mm): 109 chorych (49 kobiet i 60 mężczyzn), wiek średni 61,8 lat (zakres: 31-82 lata, SD: 11,65).

Ponadto wyłoniono 3 podgrupy chorych w zależności od wskazań do NSS:

1. 140 chorych z guzem jednej nerki, druga nerka zdrowa - wskazania z wyboru
2. 23 chorych z guzem nerki jedynej - wskazania przymusowe
3. 8 chorych z guzem nerki występującym obustronnie, jednoczasowo - wskazania przymusowe.

Wyniki

Grupa I

• Guz rozpoznano przypadkowo u 40 (64,5%) chorych, u 22 (35,5%) guzy były objawowe.
• średni czas obserwacji po operacji wyniósł 49,6 miesięcy (zakres: 2-204).
• U 20 (32,2%) chorych wykonano resekcję nerki w niedokrwieniu trwającym średnio 12,5 min. U jednego chorego wystąpiła niewydolność nerek bezpośrednio po zabiegu, która stopniowo ustabilizowała się na poziomie 155 umol/ml i chory ten nie wymagał dializ.
• Umiejscowienie guza: biegun górny - 23 (37,1%) chorych, biegun dolny - 31 (50%) chorych, część środkowa - 8 (12,9%) chorych. Złośliwość guza: G0 - 8 (12,9%) chorych, G1 - 23 (37,1%) chorych, G2 - 25 (40,3%) chorych, G3 - 6 (9,7%) chorych.
• Dodatni margines chirurgiczny stwierdzono u 4 (6,4%) chorych. - u 2 z nich wykryto go po operacji i wykonano następowo nefrektomię. Pozostali chorzy, u których margines chirurgiczny był dodatni, żyją bez cech wznowy czy niewydolności nerek. Nie obserwowano wpływu płci i wieku na odległy wynik NSS w zależności od szerokości zastosowanego marginesu chirurgicznego.
• Wznowę guza stwierdzono u 6 (9,7%) chorych: u 5 (8%) miejscową, u 1 (1,6%) w postaci przerzutów odległych. średnia wielkość guza pierwotnego wynosiła u tych chorych 4,44 cm (SD 1,6). Mediana czasu do wystąpienia wznowy wyniosła 29 miesięcy (zakres: 12-61 miesięcy).
• Pięciu (8%) chorych zmarło - 3 (4,8%) z powodu nowotworu (chorzy, u których stwierdzono wznowę), 2 (3,2%) z innych powodów.
• Prognozowane 5-letnie przeżycie ogólne w grupie I (analiza Kaplana-Meyera) wyniosło 91,9%, a nowotworowo swoiste 95,1%.

Przeżycie ogólne i nowotworowo swoiste chorych, u których guz rozpoznano przypadkowo, wyniosło 96,5%. Przeżycie ogólne i nowotworowo swoiste chorych, u których guz miał charakter objawowy wyniosło odpowiednio 80% i 90%.

Grupa II

• Guz rozpoznano przypadkowo u 80 (73,4%) chorych, u 29 (26,6%) guzy były objawowe. U 89 (81,6%) chorych guz występował jednostronnie przy obecności drugiej nerki zdrowej (podgrupa A).
• średni czas obserwacji po operacji wyniósł 73,5 miesięcy (zakres: 1-195).
• Operację w niedokrwieniu wykonano tylko u 13 (11,9%) chorych - niedokrwienie trwało średnio 8,5 min (max. <=15 min). U pozostałych chorych stosowano ucisk miąższu nerki w razie krwawienia.
• średnia wielkość guza wyniosła 3,29 cm (zakres: 1-7; SD: 1,32). Umiejscowienie guza: biegun dolny - 51 (46,8%) chorych, biegun górny - 26 (23,8%) chorych, część środkowa - 32 (29,3%) chorych. Złośliwość guza: G0 - 10 (9,2%) chorych, G1 - 45 (41,3%) chorych, G2 - 46 (42,2%) chorych, G3 - 8 (7,3%) chorych.
• Dodatni margines chirurgiczny stwierdzono u 10 (9,1%) chorych.
• Wznowę guza stwierdzono u 10 (9,2%) chorych (w tej liczbie u 3, u których wykryto dodatni margines chirurgiczny) - u 8 (7,3%) miejscową, u 2 (1,8%) w postaci przerzutów. Mediana dla czasu wystąpienia wznowy wyniosła 10 miesięcy (zakres: 1-84).
• Jedenastu (10,1%) chorych zmarło - 8 z powodu wznowy i progresji nowotworu, 3 z innych powodów. Przeżycie ogólne i nowotworowo swoiste wyniosło odpowiednio 89,7% i 92,5%.

Interpretacja wyników

Przeżycie 5-letnie chorych z grup I i II ocenione na podstawie kumulowanej proporcji przeżywających wyniosło 87,5% (bez względu na szerokość marginesu chirurgicznego i wskazania do operacji). Przeżycie 5-letnie bez wznowy wyniosło 83,5%.

Porównanie grupy I i II pod względem przeżycia ogólnego i nowotworowo swoistego nie wykazało różnic istotnych statystycznie (p=0,35). Nie odnotowano również różnic istotnych statystycznie odnośnie przeżycia bez wznowy pomiędzy obydwiema grupami (p = 0,2).

Stosując metodę proporcjonalnego hazardu Coxa wykazano, że następujące czynniki mają wpływ na wynik operacji organooszczędzających:

• stopień zróżnicowania histopatologicznego (im wyższy stopień, tym gorszy wynik)
• rodzaj rozpoznania (w przypadku guzów objawowych wyniki były gorsze)
• wystąpienie wznowy miejscowej i przerzutu
• obecność dodatniego marginesu chirurgicznego.

Wyższy odsetek wznów i dodatnich marginesów obserwowano u chorych z węższym marginesem chirurgicznym, jednak nie obserwowano wyższego odsetka zgonów, a czas obserwacji, przeżycie ogólne i nowotworowo swoiste były porównywalne.

Guz nerki jedynej (wskazania przymusowe - podgrupa B)

• Operacje oszczędzające nerki jedynej wykonano u 23 (13,4%) chorych - 7 (30,4%) kobiet i 16 (69,6%) mężczyzn w wieku 41-75 lat (wiek średni: 60,8 lat), u których wcześniej (od 3 miesięcy do 18 lat) wykonano nefrektomię nerki przeciwległej z powodu nowotworu.
• U 12 (52,2%) chorych guz umiejscowiony był w dolnym biegunie, u 7 (30,4%) w części środkowej, u 4 (17,4%) w górnym biegunie nerki. Guzy wieloogniskowe obserwowano u 4 (17,4%) chorych (u wszystkich stężenie kreatyniny w surowicy było podwyższone, dwoje z nich zmarło). średnia wielkość guza wyniosła 4,26 cm.
• U jednej chorej stwierdzono dodatni margines chirurgiczny - chora żyje bez cech wznowy.
• średni czas obserwacji po operacji wyniósł 40,8 miesiąca.
• Mediana kreatyninemii po NSS przed operacją wynosiła 105,5 (70-178) umol/ml, po operacji wzrosła do 132 (119-888) umol/ml. Dwóch chorych (8,7%) wymagało stałych dializ po operacji. U kolejnych 8 (34,7%) chorych bezpośrednio po zabiegu wystąpiła niewydolność nerek - u 3 z nich jej nasilenie zmniejszyło się do 9 tygodnia po zabiegu do poziomu, w którym chorzy ci nie wymagali stałych dializ. U 5 (21,6%) pozostałych wydolność nerek utrzymuje się w pobliżu granicy normy i istnieje konieczność leczenia wspomagającego.
• Wznowę miejscową obserwowano u 2 (8,7%) chorych, a u jednego (4,35%) przerzuty odległe.
• Zmarło 4 (17,4%) chorych - niewydolność nerek obserwowano u 2 z nich. Przeżycie ogólne wyniosło 82,6%, a nowotworowo swoiste 86,9%.

Guzy obu nerek (wskazania przymusowe - podgrupa C)

• U 8 (4,7%) chorych wykonano NSS obustronnie - u 5 jednoczasowo, u 3 dwuczasowo. U 2 (25%) chorych guz występował wieloogniskowo.
• średni czas obserwacji wyniósł 27,5 miesiąca (zakres: 4-64).
• Dodatni margines chirurgiczny stwierdzono u 3 (37,5%) chorych. U żadnego z nich nie obserwowano wznowy miejscowej, zaś u jednego (12,5%) wystąpiły przerzuty do powłok jamy brzusznej po 25 miesiącach od operacji.
• U 5 chorych (62,5%) wystąpiła niewydolność nerek. Mediana stężenia kreatyniny w surowicy wyniosła 122 (73-220) umol/ml przed zabiegiem i wzrosła do 188 (104-320) umol/ml po zabiegu.
• Zmarło 3 (37,5%) chorych - żaden z powodu progresji nowotworu. Przeżycie ogólne wyniosło 62,5%, a nowotworowo swoiste 87,5%.

Guzy wieloogniskowe

• U 9 (5,3%) chorych (5 kobiet, 4 mężczyzn) guz nerki występował wieloogniskowo (2-5 guzów, średnio 3) - w grupie I u 3 chorych, w grupie II u 6. średni wiek u tych chorych wynosił 61,8 lat (SD: 9,7).
• średnia wielkość guza - 3,84 cm (SD: 2,59).
• średnie stężenie kreatyniny w surowicy przed operacją - 112,5 (76-198) umol/ml, po operacji - 187 (zakres: 123-888) umol/ml. Dwóch chorych (22,2%) wymagało stałych dializ. U 7 (77,7%) chorych bezpośrednio po zabiegu wystąpiła niewydolność nerek. U 2 z nich jej nasilenie zmniejszyło się do 9 tygodnia po zabiegu do poziomu, w którym chorzy ci nie wymagali stałych dializ.
• Przeżycie ogólne u chorych ocenione po 23,3 miesiącach wyniosło 55,5%, a nowotworowo swoiste 66,6%.

Przeżycie ogólne w grupie I wyniosło 66,6% a w grupie II 50% (różnica nieznamienna statystycznie).

Omówienie

Od kilkunastu lat trwa dyskusja, czy szerokość marginesu chirurgicznego wpływa na wyniki operacji organooszczędzających. Brak potrzeby oszczędzania miąższu nerki w NSS ze wskazań planowych powoduje, że guz usuwany jest z marginesem o różnej szerokości. Uzyskane wyniki własne wskazują, że szerokość marginesu chirurgicznego w NSS nie wpływa istotnie statystycznie na progresję choroby. Obserwowany wyższy odsetek dodatnich onkologicznie marginesów u chorych po ekskawacji (7,5% vs 4,8%) korelował z wyższym odsetkiem wznów w tej grupie, nie miało to jednak istotnego wpływu na odsetek zgonów, czas przeżycia ogólnego i nowotworowo swoistego u chorych z guzem w stopniu zaawansowania pT1a. Wznowy obserwowano z jednakową częstością u chorych z dodatnim i ujemnym marginesem.

Dodatni wynik marginesu stawia operatora w trudnej sytuacji: z jednej strony wykonanie nefrektomii lub NSS z szerszym marginesem wydaje się postępowaniem prawidłowym w takim wypadku, z drugiej strony podjęcie decyzji o poszerzeniu zabiegu skazuje wielu chorych na przewlekłą dializoterapię. Dopuszczalne wydaje się zatem odstąpienie od standardowego poszerzania zabiegu i baczna obserwacja chorych, u których stwierdzono pozytywny margines.

Istotny problem w NSS w przypadku raka nerki stanowią guzy wieloogniskowe, które występują w 4-26% przypadków raka nerki. W analizowanej grupie chorych guzy wieloogniskowe stanowiły 5% wszystkich guzów. U tych chorych obserwowano gorsze wyniki niż u pozostałych badanych, bez względu na rodzaj NSS. W większości byli to chorzy z RCC konwencjonalnym, u których przeżycie zarówno ogólne, jak i nowotworowo swoiste było gorsze.

Wskazania przymusowe do NSS (nerka jedyna, guzy obustronne) znacząco pogarszają ich wyniki. W grupie chorych operowanych ze wskazań z wyboru odnotowano 5-letnie przeżycie ogólne i nowotworowo swoiste powyżej 90%. Podobnie odsetek wznów miejscowych, przerzutów odległych, odsetek zgonów i dodatnich marginesów był znacznie niższy w porównaniu z chorymi operowanymi ze wskazań przymusowych, niemniej wykonanie NSS u tych pacjentów podnosi jakość ich życia, minimalizując potrzebę stałej dializoterapii. Wykonana przeze mnie praca nie wykazała wpływu szerokości marginesu chirurgicznego na odległe wyniki NSS. Jest to bardzo istotny wniosek, szczególnie dla chorych operowanych ze wskazań przymusowych, u których każdy „zaoszczędzony” centymetr sześcienny zdrowego miąższu nerki może decydować o przekroczeniu masy krytycznej miąższu nerki, a tym samym o wydolności nerek. Nie może to być jednak bezkrytycznym nakazem dla wszystkich chorych, szczególnie z guzem większym niż 4 cm średnicy i o niskim stopniu zróżnicowania komórkowego. Postulowany kompromis pomiędzy wydolnością resztkowej nerki a czystością onkologiczną NSS działa w obydwie strony z jednakową siłą. Zarówno wznowa czy przerzut, jak i niewydolność nerki są zagrożeniami życia operowanego chorego.

Wnioski

• Szerokość marginesu chirurgicznego w czasie NSS nie miała istotnego statystycznie wpływu na odsetek zgonów, czas przeżycia ogólnego i nowotworowo swoistego u chorych z guzem nowotworowym nerki pT1a.
• Wielkość guza i szerokość resekowanego wokół guza miąższu nerki decydowały o odsetku nieradykalnych onkologicznie marginesów chirurgicznych. Fakt ten nie rzutował jednak istotnie statystycznie na progresję procesu nowotworowego, przeżycie ogólne i nowotworowo swoiste.
• Czynnikami, które zwiększyły odsetek złych wyników i pogorszyły rokowanie u chorych z guzami pT1 były: NSS wykonywane ze wskazań przymusowych, niski stopień zróżnicowania komórkowego (G2-3), wielkość guza i rodzaj rozpoznania.

dr n. med. Andrzej Kupilas
śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
Wydział Lekarski w Zabrzu
kierownik kliniki: prof. dr hab. n. med. Mieczysław Fryczkowski
Katedra i Klinika Urologii w Zabrzu