Wprowadzenie

Cystyna to aminokwas składający się z dwóch cząsteczek cysteiny połączonych wiązaniem dwusiarczkowym. Po raz pierwszy substancję tę wykryto w kamieniach usuniętych z pęcherza moczowego, stąd jej nazwa.
Cystynuria jest wadą genetyczną, w wyniku której zaburzona zostaje reabsorbcja cystyny w kanalikach proksymalnych nefronów. Wysokie stężenie cystyny w moczu ostatecznym prowadzi do powstawania kamieni cystynowych.

Epidemiologia

Złogi cystynowe stanowią około 1% wszystkich złogów u dorosłych i 6% u dzieci. Występują u około 1 na 7000 osób, z dużą zmiennością geograficzną (np. w Australii 1/4000, a w Szwecji 1/100 000). Liczba zachorowań jest podobna u obu płci.
Najwięcej nowych rozpoznań jest w drugiej dekadzie życia. Ponad 50% bezobjawowych homozygot ma kamicę nerkową, z tego 75% osób - obustronną.

Patofizjologia

Cystyna oraz inne aminokwasy są niemal całkowicie wchłaniane zwrotnie z moczu (reabsorbcja) w kanaliku proksymalnym. W moczu ostatecznym pozostaje zaledwie 0,4% pierwotnie przefiltrowanej w kłębuszkach cystyny. Cystynuria jest wadą przekazywaną w sposób autosomalny recesywny, dotyczącą mechanizmu transportującego cystynę oraz trzy aminokwasy zasadowe (ornityna, arginina, lizyna) przez nabłonek kanalika proksymalnego i jelita cienkiego [podany sposób dziedziczenia dotyczy tylko najczęstszej postaci cystynurii typu I - przyp. red.].

W cystynurii, oprócz zaburzeń reabsorbcji cystyny w kanalikach proksymalnych, występują również zaburzenia wchłaniania cystyny w układzie pokarmowym. Spowodowany tym niedobór cystyny nie ma znaczenia klinicznego, ponieważ pozostaje sprawny mechanizm wchłaniania metioniny (prekursor cystyny endogennej). Jedyną manifestacją kliniczną tej wady genetycznej jest kamica nerkowa.

Tabela 1	Zależność rozpuszczalności cystyny od odczynu

Na rozpuszczalność ma wpływ również obecność innych jonów, np. chlorek wapnia zwiększa rozpuszczalność cystyny bardziej niż chlorek magnezu oraz chlorek sodu.

Podłoże genetyczne

Za cystynurię odpowiadają mutacje dwóch genów: SLC3A1 i SLC7A9 (SLC - solute carrier; przenośnik substancji rozpuszczonych).

• Gen SLC3A1 koduje glikoproteinę rBAT, będącą podjednostką transportera aminokwasów nabłonka kanalików proksymalnych jelita cienkiego. Zlokalizowany jest na chromosomie 2 (2p21). Poznano blisko 80 mutacji tego genu.
• Gen SLC7A9 koduje podjednostkę innego transportera błonowego cystyny, o nazwie bo,+AT. Jest zlokalizowany na chromosomie 19 (19q13) i również znane są jego liczne mutacje.

Klasyfikacje

Klasyczna klasyfikacja cystynurii pochodzi z 1966 roku (Rosenberg) i odróżnia trzy typy. Homozygoci we wszystkich trzech typach wydzielają z moczem bardzo duże ilości cystyny, tj. ponad 400 mg na dobę (stężenie w moczu > 1000 mmol cystyny/gram kreatyniny) przy normie <30 mg na dobę. Czynnikiem różnicującym jest fenotyp heterozygot:

Typ I - wariant najczęstszy - heterozygota ma prawidłowy poziom aminokwasów w moczu. Gen zmutowany: SLC3A1

Typ II i III (lub typ non I) - heterozygota wydziela 200-400 mg na dobę i może produkować kamienie cystynowe. W typie II defekt jest cięższy niż w typie III, ponieważ po doustnym podaniu cystyny lub lizyny nie stwierdza się wzrostu ich stężenia w surowicy. Gen zmutowany: SLC7A9.
Uwaga: Ponieważ w typie non I wada ujawnia się również u heterozygot, dziedziczenie ma tu charakter autosomalny dominujący z niepełną penetracją [przyp. red.].

Klasyfikacja genetyczna wg Dello Strologo i wsp.:

Typ A - mutacja w obu allelach genu SLC3A1, heterozygoty z normalnym rozkładem aminokwasów w moczu.

Typ B - mutacja w obu allelach genu SLC7A9, heterozygoty z podwyższonym poziomem cystyny i aminokwasów w moczu.

Typ AB - jedna mutacja w genie SLC3A1 i jedna mutacja genu SLC7A9, mieszany typ cystynurii, wywołany przez interakcję dwóch różnych zmutowanych genów (interakcji białka kodowanego przez gen 19q z rBAT w segmencie S3 cewek proksymalnych).
Z praktycznego punktu widzenia klasyfikacja genetyczna wydaje się mało ważna, ale może w przyszłości ułatwić terapię molekularną lub genową.

Rozpoznanie

Badanie moczu Badanie mikroskopowe moczu wykazujące heksagonalne kryształy jest patognomoniczne w rozpoznawaniu cystynurii.

Tabela 2

Cystyna zawiera siarkę, co powoduje charakterystyczny zapach zepsutych jajek, szczególnie dobrze wyczuwalny po laserowym rozbijaniu złogów cystynowych.

Test z nitroprusydkiem sodu jest szybkim jakościowym testem na obecność cystyny w moczu, rutynowo stosowanym w diagnostyce. Fałszywie dodatni wynik może pojawić się u chorych z homocystynurią lub acetonurią, u osób biorących leki zawierające grupy siarkowe, ampicylinę lub N-acetylocysteinę oraz u chorych z zespołem Fanconiego wtórnie do uogólnionej aminoacydurii.

Dodatni wynik testu cyjanonitroprusydkowego należy potwierdzić badaniem ilościowym z 24-godzinnej zbiórki moczu przy użyciu chromatografii jonowymiennej. Należy jednocześnie oznaczyć stężenie w moczu wapnia, cytrynianów i kwasu moczowego w celu wyłączenia kamicy mieszanej lub niecystynowej.

Nowe, eksperymentalne metody monitorowania przebiegu choroby:
• Pomiar objętości kryształów cystyny w moczu oddanym rano (Vcys) w celu przewidywania nawrotu kamicy. Zaobserwowano średnią wartość Vcys=8173 µ3/mm3 u chorych z nawrotem kamicy cystynowej i Vcys=233 µ3/mm3 u osób nieprodukujących kamieni.
• Pomiar pojemności cystynowej (zdolność rozpuszczenia dodatkowej ilości cystyny w roztworze) polegający na określeniu, czy mocz jest nienasycony cystyną (dodatnia pojemność cystynowa) czy przesycony (ujemna pojemność cystynowa). Może mieć zastosowanie w ocenie skuteczności leczenia.

Analiza złogów Złogi cystynowe są zwykle jednolicie bladożółte. Mikroskopia elektronowa i krystalografia mogą być pomocne w identyfikacji składników złogu oraz układu poszczególnych komponentów. Czyste złogi cystynowe występują w 60-80%.
Wyróżnia się dwa typy złogów cystynowych: chropowaty i gładki (mikroskopia elektronowa). Złogi gładkie, zbudowane z nieregularnie ułożonych kryształów, wykazują większą oporność na fragmentację w porównaniu do jednorodnych, heksagonalnych złogów chropowatych.

Diagnostyka obrazowa

Celem dokładnej diagnozy kamicy nerkowej wykonuje się spiralną TK bez środka cieniującego.
Zdjęcie przeglądowe uwidocznia złogi cystynowe jako homogeniczne, szkliste cienie, o mniejszym wysyceniu od złogów wapniowych. Usg nerek należy wykonywać w toku obserwacji chorych na nawrotow ą kamicę cystynową (badanie ekonomiczne i nieszkodliwe).

Zapobieganie i leczenie

Prewencja kamicy cystynowej opiera się na odpowiednim nawodnieniu i alkalizacji moczu. Obecnie brak terapii odwracającej nadmierny, nieprawidłowy transport aminokwasów.

Dieta Dieta o niskiej zawartości metioniny [produkty bogate w metioninę to: brukselka, brokuły, szpinak, fasola, groch, ryby, mięso - przyp. tłum.] jest niesmaczna i nie daje widocznych korzyści. Natomiast redukcja podaży soli (podaż sodu 150 mmol/dobę) obniża sekrecję cystyny do 156 mg/dobę (650 mmol/dobę). Zalecana jest więc redukcja poda ży soli do mniej niż 2 g/dobę.

Nawodnienie Głównym elementem profilaktyki kamicy cystynowej jest zwiększona diureza, która zmniejsza koncentrację cystyny w moczu. Stosowanie odpowiedniego nawodnienia zapobiega nawrotom kamicy cystynowej u co 3 chorego. Odpowiednie nawodnienie to takie, które wywołuje diurezę powyżej 3000 ml/dobę (taką diurezą zapewnia podaż 4-4,5 l płynów na dobę - sugeruje się picie 240 ml wody co godzinę i 480 ml przed snem).
Korzyści w leczeniu mogą przynieść napoje alkalizujące, bogate w dwuwęglany i ubogie w sód (1500 mg HCO3/l, max. 500 mg Na/l) oraz soki cytrusowe.
Ciężar właściwy moczu nie może przekraczać 1010.

Odczyn moczu Mocz o pH>7,5 może powodować rozpuszczanie złogów cystynowych, jednak przyczynia się do formowania złogów wapniowo-fosforanowych. Idealnym odczynem moczu celem prewencji kamicy jest więc pH 7,0-7,5.

Obecnie nie używa się już do alkalizacji moczu sody (sód zwiększa wydzielanie cystyny, powoduje nadciśnienie tętnicze, a dwuwęglan wzdęcia). Zalecane jest stosowanie cytrynianu potasu w dawce 60-80 mEq/dobę podzielonej na 3-4 dawki (15-20 mL/dobę) (ostrożnie w niewydolności nerek). Dawki należy korygować tak, aby utrzymać pH moczu w granicach 7,0-7,5.

Farmakoterapia

W przypadku braku skuteczności stosowania nawodnienia i alkalizacji moczu wdraża się farmakoterapię, czyli związki chelatujące lub antyurolityczne, zmniejszające stężenie cystyny w moczu poniżej 300 mg/l. Związki tiolowe wiążą się z cystyną, tworząc rozpuszczalne kompleksy disulfidowe. Może to prowadzić nawet do rozpuszczenia istniejących złogów.

1. D-penicylamina należy do pierwszej generacji związków chelatujących. W połączeniu z cystyną jest 50 razy bardziej rozpuszczalna od samej cystyny. Efekt działania zależy od wielkości dawki - wzrost dawki o 250 mg/dobę zmniejsza poziom cystyny w moczu o 75-100 mg/dobę. Dawki 1-2 g/dobę obniżają stężenie cystyny do 200 mg/g kreatyniny. Działania niepożądane są częste (ok. 50%), dlatego rutynowe stosowanie jest ograniczone. Objawy niepożądane to wysypka, leukopenia, bóle stawowe, zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Długoterminowa terapia może powodować niedobór witaminy B6, dlatego zalecana jest suplementacja wit. B6 oraz kontrola morfologii i badania ogólne moczu w celu wykluczenia białkomoczu.
2. Alfa-merkaptopropionylglicyna (Alfa-MPG) należy do II generacji związków chelatujących o budowie chemicznej i mechanizmie działania podobnym do D-penicylaminy. Alfa-MPG powoduje o 30% większą rozpuszczalność cystyny od D-penicylaminy i jest lepiej tolerowana przez pacjentów. Dawkowanie: 10-15 mg/kg/dobę.
3. Kaptopril - tiolowy inhibitor konwertazy angiotensyny tworzy w połączeniu z cystyną związek 200 razy bardziej rozpuszczalny od cystyny. Stosowany u chorych źle znoszących standardowe leczenie oraz z nadciśnieniem tętniczym w dawce 75-100 mg.
4. Bucillamine (Rinotil) - III generacja związków dwutiolowych (dostępny tylko w Japonii i Korei Płd.). Wykazuje mniejszą toksyczność od D-penicylaminy.
5. Tiopronina jest aktywną substancją redukującą cystynę. W porównaniu z D-penicylaminą prowadzi do powstawania związków lepiej rozpuszczalnych w wodzie i łatwiej wydalanych. Wykazuje podobne efekty niepożądane jak penicylamina (nie stosować w ciąży). Dawkowanie: 750 mg/dobę w trzech dawkach podzielonych.

Leczenie chirurgiczne

Chirurgiczne leczenie kamicy cystynowej nie różni się od leczenia stosowanego w innych typach kamicy nerkowej. Poniżej wymieniono zagadnienia specyficzne dla kamicy cystynowej.

ESWL

• Mniejsza skuteczność niż w przypadku złogów o innej budowie.
• Wymaga zastosowania 2-3 razy większej liczby uderzeń do całkowitego rozbicia złogu. Wskazaniem do ESWL są złogi o średnicy poniżej 1,5 cm, zlokalizowane w górnym odcinku moczowodu i w nerce.
• Jednoczasowa terapia tiolowa zwiększa podatność złogów na ESWL w ok. 30% przypadków.

URSL
Postępowanie standardowe.

Tabela 3	Algorytm postępowania w cystynurii

PCNL

• Postępowanie standardowe
• Nawrotowość po zabiegu wysoka - ok. 50% (w innych typach kamicy - 15%).

Chemoliza przez nefrostomię

• Acetylocysteina w roztworze: 60 ml 20% acetylocysteiny + 300 mEq dwuwęglanu sodu na litr soli fizjologicznej podawana do nerki przez nefrostomię.
• Leczenie może trwać tygodnie lub miesiące.
• Skuteczność stosunkowo mała.

Chirurgia klasyczna
W związku z rozwojem technik o małej inwazyjności, jak PCNL, ESWL, ureterorenoskopia chirurgia otwarta jest terapią drugiego rzutu w leczeniu kamicy cystynowej.

Kontrole

Efektywność leczenia powinna być monitorowana przez oznaczanie pH moczu i poziomu cystyny w moczu oraz okresowe badania usg układu moczowego (co 3 miesiące).
Na szczególną uwagę zasługują pacjenci, u których złogi nerkowe po raz pierwszy rozpoznano w 1 i 2 dekadzie życia, z szybko nawracającą kamicą, z wywiadem rodzinnym, z nawracającą krystalurią.
U około 70% pacjentów z cystynurią dochodzi do niewydolności nerek, a u mniej niż 5% do schyłkowej niewydolności nerek.
Nawrót choroby po leczeniu chirurgicznym po 5 latach występuje u około 73%, dlatego zalecany jest stały nadzór pacjentów z cystynurią, co zmniejsza liczbę ponownych interwencji chirurgicznych.

Ciekawe strony www
www.cystinuria.com