Poniższy przegląd nie zawiera dokładnych kryteriów cytomorfologicznych rozpoznania omawianych jednostek histopatologicznych. Zawarte są one w publikacji źródłowej WHO: World Health Organization classification of tumors. Pathology and genetics: tumors of the urinary system and male genital organs. Lyon: IARCC Press; 2004: 90-150

Krótka historia klasyfikacji histopatologicznych guzów przejściowonabłonkowych pęcherza moczowego

• 1973 r. - klasyfikacja WHO (World Health Organization - światowa Organizacja Zdrowia - www.who.int/en/) zawierała nieprecyzyjne definicje zmian łagodnych (G1) i złośliwych (G3), stopień G2 obejmował wszystko pomiędzy G1 a G3;
• 1998 r. - klasyfikacja WHO/ISUP (ISUP - International Society of Urological Pathology - Międzynarodowe Towarzystwo Uro-Patologii - www.isuporg/news.cfm) zawierała precyzyjne definicje wszystkich zmian łagodnych i złośliwych nabłonka przejściowego;
• 2004 r. - nowa klasyfikacja WHO, nieznacznie zmodyfikowana klasyfikacja z 1998 r.

Płaskie zamiany nieinwazyjne

Według nowej klasyfikacji, zmiany nieinwazyjne nie przekraczają błony podstawnej. Wszystkie zmiany przekraczające błonę podstawną (łącznie z T1 !) są zmianami inwazyjnymi.

Rozrost nabłonka przejściowego (UH - urothelial hyperplasia) Definicja: Wyraźne pogrubienie błony śluzowej bez atypii komórek. Uwagi. Brak dowodów wskazujących na charakter przednowotworowy. Zaburzenia molekularne. W kilku badaniach potwierdzono występowanie zaburzeń genetycznych podobnych do stwierdzanych w raku przejściowonabłonkowym (TCC - transotional cell carcinoma) współ- istniejącym lub rozpoznawanym u tego samego pacjenta później. Nie stwierdzono natomiast zaburzeń ekspresji p53 i markera proliferacji Ki-67.

Implikacje kliniczne: Nie istnieją zalecenia dotyczące postępowania w przypadku rozpoznania UH, oparte na wynikach badań, ponieważ są one sprzeczne. Autorzy artykułu polecają wykonywanie cystoskopii z użyciem barwnika fluorescencyjnego (kwas 5-aminolewulinowy - 5-ALA) co 3-6 miesięcy. Stwierdzenie UH u chorego po elektroresekcji TCC pęcherza moczowego wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia wznowy.

Atypia nabłonka przejściowego
Wyróżniono dwa rodzaje atypii: atypię reaktywną i atypię o znaczeniu nieznanym.

Atypia reaktywna (RA - reactive atypia)
Definicja: Występuje w przebiegu ostrego lub przewlekłego stanu zapalnego. Nieprawidłowy wygląd jąder komórkowych można łatwo przypisać procesom zapalnym i regeneracyjnym.
Uwagi: W wywiadzie są informacje o przebytym zakażeniu, instrumentacji lub kamicy układu moczowego.
Zaburzenia molekularne: W porównaniu z nabłonkiem prawidłowym nie stwierdzono różnic w ekspresji cytokeratyny 20 i 34betaE12, E-kadheryny, markera MIB-1, białka p53. Stwierdzano wzmożoną ekspresję Ki-67. Nie obserwowano progresji RA do dysplazji lub TCC. Implikacje kliniczne: Nie wymaga regularnych kontroli cystoskopowych. Leczenie przyczynowe.

Atypia o znaczeniu nieznanym (AUS - atypia of unknown significance) Definicja: AUS nie jest jednostką chorobową ani rozpoznaniem, lecz kategorią oznaczającą występowanie nieprawidłowej morfologii komórek, gdy nasilenie zmian jest nieproporcjonalnie duże w porównaniu do procesu zapalnego i gdy nie można wyłączyć dysplazji.
Uwagi: AUS jest określeniem stosowanym w przypadku trudności diagnostycznych. Zaburzenia molekularne: Stwierdzano zaburzenia ekspresji cytokeratyny 20 i markera Ki-67. W jednym z badań zaobserwowano progresję do TCC in situ u 7 chorych.
Implikacje kliniczne: Konieczna jest powtórna ocena nabłonka po ustą- pieniu zmian zapalnych.

Dysplazja nabłonka przejściowego (UD - urothelial dysplasia - low grade intraurothelial neoplasia) Definicja: Obecność wyraźnych zaburzeń morfologii komórek i architektury tkanek, wskazujących na proces przednowotworowy, jednak niebędący TCC in situ (śródnabłonkowy proces nowotworowy o niskim stopniu złośliwości).

Uwagi: UD towarzyszy 22-86% nieinwazyjnych TCC, a TCC inwazyjnym towarzyszy zawsze. Z nowej klasyfikacji usunięto stopniowanie dysplazji. Obecnie dysplazją nazywamy każdą zmianę z wyraźną atypią komórek niespełniającą definicji TCC in situ. Progresję do TCC in situ lub TCC inwazyjnego obserwuje się w 15-19%.
Zaburzenia molekularne: 60% dysplazji ma delecje lub mutacje genu p53 i delecje w obrębie chromosomu 9. Dysplazja jest markerem "defektu pola".

Implikacje kliniczne: Aby wcześnie wykryć raka, należy często powtarzać badanie cytologiczne osadu moczu i cystoskopie (co 3-6 miesięcy). Zdaniem autorów artykułu dysplazja nie wymaga leczenia.

Rak przejściowonabłonkowy in situ (CIS - carcinoma in situ) Definicja: Płaska zmiana, w której nabłonek zawiera komórki mające charakter złośliwy.
Uwagi: W porównaniu z klasyfikacją z 1973 r., obecnie zaburzenia cytomorfologii, takie jak nukleomegalia, hiperchromazja, pleomorfizm lub zwiększona ilość mitoz, nie muszą występować w całej grubości nabłonka. Do rozpoznania CIS wystarczy, gdy są widoczne w warstwie powierzchownej i środkowej nabłonka. Dlatego nowa definicja CIS obejmuje również zmiany wcześniej klasyfikowane jako "znaczna dysplazja" lub "wyraźna atypia". CIS towarzyszy 45-65% TCC naciekaj ących błonę mięśniową i 5-19% TCC nieinwazyjnych.
W ciągu 10 lat do progresji dochodzi u 37% chorych, u których stwierdzono CIS, a 18% chorych umiera z powodu TCC [Cancer 1999; 85: 2469-2474].
Ryzyko progresji i zgonu z powodu TCC w przypadku współistnienia CIS i guza nieinwazyjnego jest takie jak w przypadku CIS. Ryzyko progresji i zgonu z powodu TCC w przypadku współistnienia CIS z TCC naciekającym błonę mięśniową jest takie jak w przypadku TCC naciekającego błonę mięśniową.
Zaburzenia molekularne: W CIS stwierdza się: częste mutacje p53, niewystępowanie mutacji receptora 2 dla czynnika wzrostowego fibroblastów (FGFR2) i globalne zaburzenia ekspresji genów świadczące o tym, że CIS jest prekursorem raka inwazyjnego. Ze zwiększonym ryzykiem progresji i skróceniem czasu przeżycia związane są: zaburzenia ekspresji p53/p21, utrata ekspresji kadheryny E, utrata całego chromosomu 9. lub jego fragmentu 9p21.
Implikacje kliniczne: Rozpoznanie CIS powoduje konieczność prowadzenia badań kontrolnych przez całe życie. Czułość i swoistość badania cytologicznego osadu moczu wynoszą ponad 90%. Czułość cystoskopii fluorescencyjnej przewyższa czułość cystoskopii tradycyjnej. Nie ma zgody co do zalecanej metody leczenia CIS (BCG vs cystektomia).

Brodawczakowate zmiany nieinwazyjne

Brodawczak przejściowonabłonkowy (UP - urothelial papilloma)

Definicja: Egzofityczny brodawczak przejściowonabłonkowy składa się z delikatnego rdzenia łącznotkankowego pokrytego niezmienionym nab łonkiem przejściowym. Poprzednia definicja mówiła o zwiększonej liczbie warstw komórek nabłonka, obecnie nie ma takiego warunku. Uwagi: Ze względu na niewielką liczbę badań, nie sprecyzowano czy brodawczak ma tendencję do nawrotów i progresji. W jednym badaniu nie stwierdzono takich zdarzeń, w innych oceniono ich występowanie odpowiednio na 7-9% i 2-9% w ciągu 10 lat. Nie obserwowano progresji UP do postaci inwazyjnej.
Zaburzenia molekularne: Jedyne zaburzenie, jakie do tej pory wykazano w UP, to obecność mutacji FGFR3 o podobnej częstości jak w guzach nieinwazyjnych.
Implikacje kliniczne: Autorzy zalecają wykonywanie cystoskopii kontrolnych w odstępach rocznych przez ponad 5 lat. Czułość badania cytologicznego osadu moczu w przypadku zmian dobrze zróżnicowanych jest mała, dlatego badanie to nie może być stosowane jako jedyne.

Brodawczak odwrócony (IP - inverted papilloma)


Definicja: Łagodny guz przejściowonabłonkowy o odwróconym charakterze wzrostu. Jego komórki mają wygląd prawidłowy lub wykazują minimalną atypię. W odniesieniu do IP, tak jak w odniesieniu do UP, usunięto kryterium zwiększonej liczby warstw komórek nabłonka.
Uwagi: Obserwacje chorych po leczeniu IP nie wykazały występowania wznów.
Zaburzenia molekularne: Nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania jakichkolwiek markerów rozwoju guzów przejściowonabłonkowych.
Implikacje kliniczne: IP jest guzem łagodnym. Kontrola może być powadzona jak w przypadku UP. Należy jednak mieć całkowitą pewność co do rozpoznania. TCC również może wykazywać odwrócony charakter wzrostu.

Nowotwór przejściowonabłonkowy o małym potencjale złośliwości (PUNLMP - papillary urothelial neoplasm of low malignant potential)

Definicja: PUNLMP jest przejściowonabłonkowym guzem brodawczakowatym przypominającym UP, ale o zwiększonej proliferacji komórek powodującej pogrubienie nabłonka.
Uwagi: Termin PUNLMP wprowadzono do klasyfikacji w 1998 r. w celu zasygnalizowania małego ryzyka wznowy i znikomego (dającego się pomin ąć) ryzyka progresji zmian tego typu oraz aby uniknąć określenia "rak". Nie jest synonimem guzów TaG1. Po retrospektywnym przeanalizowaniu materiału patologicznego stwierdzono, że 19-45% PUNLMP pierwotnie uznano za guzy TaG1-2 lub TaG2.
Na podstawie 11 badań retrospektywnych określono cechy kliniczne PUNLMP:

• wznowa: 37,5%
• progresja: 3,3%
• śmiertelność: 1,3%

Zaburzenia molekularne: W PUNLMP stwierdzono większą aktywność proliferacyjną (marker MIB-1) niż w nabłonku prawidłowym. Ekspresja p53 nie jest nasilona. Niewystąpienie wznowy można przewidywać w przypadku prawidłowej ekspresji CK20, CD44 i 34betaE12 oraz MIB-1.
Implikacje kliniczne: Najistotniejszym klinicznym czynnikiem prognostycznym jest liczba guzów, mniejsze znaczenie ma występowanie wznów w przeszłości, wielkość guza i stopień złośliwości. Zalecane jest stosowanie wlewek chemioterapeutyków wcześnie po TURBT w celu zmniejszenia ryzyka wznowy. Pierwszą cystoskopię należy wykonać po 3-4 miesiącach. U chorych bez wznowy cystoskopię następną można wykonać po 9 miesiącach, kolejne co rok przez 5 lat. W przypadku stwierdzenia wznowy podczas pierwszej cystoskopii, autorzy zalecają schemat stosowany dla raka o niskim stopniu złośliwości.

Brodawczakowaty nieinwazyjny rak przejściowonabłonkowy o małym stopniu złośliwości (LGPUC - non-invasive papillary urothelial carcinoma low-grade)

Definicja: Nowotwór nabłonka przejściowego pokrywający brodawczakowate wyrośla o wyglądzie uporządkowanym, lecz z łatwo rozpoznawalnymi zaburzeniami cytologicznymi i architektury.
Uwagi: LGPUC nie można utożsamiać wyłącznie ze stadium TaG2, ponieważ od 3,5 do 39% tych guzów sklasyfikowano pierwotnie jako G1. Na podstawie 8 badań retrospektywnych określono cechy kliniczne guza tego typu (wartości średnie):

• wznowa: 61,5%
• progresja: 6,8%
• śmiertelność: 4,4%

Zaburzenia molekularne: Wzmożona ekspresja markerów proliferacji PCNA i Ki-67 związana jest z ryzykiem wznowy. Mniej istotne markery wznowy: proline-directed protein kinase F, promotor hipermetylacji p14ARF, klasteryna (wzmożona ekspresja), ekspresja genu H19, osłabiona ekspresja kadheryny E.
Implikacje kliniczne: Zaleca się stosowanie wlewek chemioterapeutyku bezpośrednio po TURBT, aby zmniejszyć ryzyko wznowy. W przypadku wystąpienia wznowy, autorzy zalecają 4-8-tygodniowy kurs wlewek chemioterapeutyku. Cystoskopie należy wykonywać zgodnie z zaleceniami EAU dla guzów o średnim ryzyku [w EAU Guidelines 2006 nie ma jednoznacznego schematu dla tych guzów - przyp. BD].

Brodawczakowaty nieinwazyjny rak przejściowonabłonkowy o dużym stopniu złośliwości (HGPUC - non-invasive papillary urothelial carcinoma high-grade)

Definicja: Nowotwór nabłonka przejściowego pokrywający brodawczakowate wyrośla w sposób w większości nieuporządkowany, z umiarkowan ą lub dużą atypią cytologiczną i architektury.
Uwagi: Charakter wzrostu może być różny: brodawczakowaty, guzkowaty, lity. Do HGPUC zaliczono wszystkie guzy TaG3 i niewielką część guzów TaG2.
Na podstawie 4 badań retrospektywnych określono cechy kliniczne guza tego typu (wartości średnie):
• wznowa: 59,9%
• progresja: 25,3%
• śmiertelność: 4,4% (na podstawie jednego badania, w którym progresja również wyniosła tylko 4,4%)

Zaburzenia molekularne: Liczne aberracje chromosomalne, duża częstość występowania nadekspresji p53, Her2, EGFR, Ras. Utrata ekspresji p21 i p27. Zmiany przypominają obserwowane w guzach inwazyjnych. Implikacje kliniczne: Autorzy zalecają stosowanie wlewki chemioterapeutyku bezpośrednio po TURBT oraz kontynuację terapii przez 4-8 tygodni. Cystoskopie należy wykonywać zgodnie z zaleceniami EAU dla guzów o wysokim ryzyku: przez pierwsze 2 lata co 3 miesią- ce, w trzecim roku co 4 miesiące, w 4. i 5. roku obserwacji co pół roku, następnie raz do roku. Zalecane jest wykonanie urografii raz w roku.