Nowe terapie w leczeniu zaawansowanego raka stercza

W ciągu ostatnich 10 lat nastąpił ogromny postęp w leczeniu zaawansowanego raka stercza. Oprócz hormonoterapii pierwszego i drugiego rzutu oraz radioterapii pojawiły się nowe sposoby leczenia, które zostaną omówione w tym opracowaniu (chemioterapia, bisfosfoniany, immunoterapia, terapia oparta na nukleotydach, antagoniści receptorów endoteliny, inhibitory angiogenezy).

Chemioterapia

Mitoksantron był pierwszym chemioterapeutykiem, który wykazał skuteczność w paliatywnym leczeniu objawowego hormonoopornego raka stercza (HRPC - hormone refractory prostate cancer). W badaniu klinicznym z randomizacją, porównującym skuteczność prednizonu w monoterapii i w połączeniu z mitoksantronem, wykazano większą skuteczność terapii skojarzonej w odniesieniu do działania przeciwbólowego (12% vs 29%) i do długości trwania odpowiedzi na leczenie (18 vs 43 tygodnie). Mitoksantron był dobrze tolerowany: stwierdzono małą kardiotoksyczność, nudności o minimalnym nasileniu i gorączkę neutropeniczną tylko u 1% leczonych. Leczenie nie spowodowało jednak wydłużenia czasu przeżycia.

Docetaksel (Taxotere) jest chemioterapeutykiem, którego wpływ na ogólne przeżycie i jakość życia chorych na raka stercza (PCa) z przerzutami potwierdzają dwa duże badania kliniczne z randomizacją. TAX327:

• Największe dotąd przeprowadzone badanie III fazy u chorych na HRPC z przerzutami.
• Trzy grupy:
  1) docetaksel 75 mg/m2 raz na 3 tygodnie + prednizon,
  2) docetaksel 30 mg/m2 raz w tygodniu + prednizon,
  3) mitoksantron + prednizon. Deksametazon w premedykacji przed podaniem docetakselu.
  
• Wyniki: znaczące wydłużenie ogólnego przeżycia w grupie 1. (18,9 miesięcy w tej grupie vs 16,5 miesiąca w grupie 3.). W grupie 2. nie stwierdzono wydłużenia przeżycia ogólnego. Jakość życia była lepsza w grupach 1. i 2. niż w grupie 3. Leczenie było na ogół dobrze tolerowane.
• Działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia: ogólne osłabienie, zmiany w układzie mięśniowo-szkieletowym i paznokciach, neuropatia czuciowa, infekcje w grupach 1. i 2. i działanie kardiotoksyczne w grupie 3
.

SWOG9916

• 674 chorych na HRCP z przerzutami.
• Dwie grupy:
  1) docetaksel 60 mg/m2 raz na 3 tyg. + estramustyna,
  2) mitoksantron 12 mg/m2 + prednizon.
  Deksametazon w premedykacji.
  
• Wyniki: w grupie 1. wykazano znamienne wydłużenie ogólnego przeżycia (17,5 miesiąca w tej grupie vs 15,6 miesiąca w grupie 2.) oraz większy odsetek regresji biochemicznych (50% vs 27%).
• Działania niepożądane: odsetek DN był większy w grupie 1. Ze względu na 15% częstość występowania zdarzeń z zakresu układu krążenia oraz epizodów zakrzepowo-zatorowych w trakcie badania zastosowano profilaktykę przeciwzakrzepową (aspiryna+warfaryna). Liczby zgonów i wyłączeń z badania z powodu toksyczności były podobne w obu grupach.

Nadzieją dla chorych na PCa opornego na taksany mają być nowe leki z grupy epotilonów, które izolowane są z Myxobacterium Sorangium cellulosum. Są to czynniki pochodzenia naturalnego, które w badaniach przedklinicznych wykazały dużą aktywność cytotoksyczną wobec linii komórek nowotworowych opornych na wiele leków. Badaniom z randomizacj ą II fazy u chorych na HRCP poddawany jest obecnie półsyntetyczny analog epotilon B zwany iksabepilonem. Porównanie monoterapii (epotilon B) i terapii skojarzonej (epotilon B + estramustyna) wykazało przewagę terapii skojarzonej: obniżenie PSA 70% vs 56%, częściowa regresja kliniczna 44% vs 23%.

Rozpoczęto badanie oceniające skuteczność epotilonu B u chorych na HRPC opornym na taksany.

Bisfosfoniany

Przerzuty do kości są przyczyną bólu, złamań patologicznych i innych powikłań wpływających na jakość życia i przeżycie. Bisfosfoniany spowalniaj ą powstawanie przerzutów PCa w kościach poprzez hamowanie:

• resorbcji tkanki kostnej przez osteoklasty
• proteolitycznej aktywności metaloproteinaz
• adhezji komórek
• wzrostu komórek nowotworowych (prawdopodobnie)

Badanie III fazy z randomizacją przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby z placebo wykazało, że u chorych na PCa z przerzutami do kości leczonych kwasem zoledronowym występowało mniej powikłań związanych z przerzutami.

W innym badaniu dowiedziono, że podawanie tego leku raz na 3 miesi ące od początku terapii hormonalnej zapobiega występowaniu osteoporozy, a nawet zwiększa gęstość kości.
Objawy niepożądane w czasie leczenia to: reakcja ostrej fazy z bólami mięśniowymi i gorączką nawet u 25% chorych, upośledzenie czynności nerek i - bardzo rzadko - martwica żuchwy. Aby zapobiegać temu ostatniemu, rzadkiemu, lecz ciężkiemu powikłaniu, należy przed rozpoczęciem leczenia zadbać o stan uzębienia i higienę jamy ustnej chorego.

Immunoterapia

Leczenie PCa może być celem immunoterapii z kilku powodów:

• długa historia naturalna nowotworu sprzyja wytworzeniu przeciwnowotworowej odporności za pośrednictwem komórek T (T cell-mediated antitumoral immunity);

Tabela 1	ASOs w leczeniu HRCP

• gruczoł krokowy często narażony jest na zapalenie, co również może wpływać na wytworzenie autoimmunizacji wobec tkanek stercza;
• PCa wydziela substancje swoiste PSA, PAP (prostate acid phosphatase - kwaśna fosfataza sterczowa), PSMA (prostate specific membrane antigen - antygen błony komórkowej komórek stercza) i PSCA (prostate stem cell antigen - antygen komórek macierzystych stercza), co pozwala na tworzenie wysoce selektywnych szczepionek, które docierają do tkanki nowotworowej nie niszcząc zdrowej tkanki stercza.

Obecnie w trakcie badań klinicznych III fazy znajdują się szczepionki:

• APC8015 (Provenge) wytwarzana z pobieranych od chorego komórek dendrytycznych CD 54+, które hoduje się w obecności PAP i cytokiny GM-CSF (granulocyte-macrophage colony stimulating factor). Wstępne wyniki porównań z placebo świadczą o korzystnym wpływie szczepionki na przeżycie ogólne (26 vs 20 miesięcy) i przeżycie wolne od nowotworu chorych na PCa z przerzutami. Jest to jedyne badanie, w którym udowodniono wydłużenie przeżycia w wyniku immunoterapii. GVAX (Cell Genesys) składa się z dwóch inaktywowanych linii komórkowych PCa, które po modyfikacji genetycznej wydzielają cytokinę GM-CSF. W badaniach stwierdzano przejściowe obniżenie PSA oraz wydłużenie czasu do progresji klinicznej u części leczonych.

Pracuje się również nad zastosowaniem przeciwciał monoklonalnych (anty-PSMA znakowane itrem-90) i systemowego podawania cytokin (interferony, TNF-a, GM-CSF). Działania te powodują obniżenie PSA u części chorych i nie mają wpływu na przeżycie.

Terapia przy użyciu nukleotydów

Oligonukleotydy antysensowne (ASOs - antisense oligonucleotides) to jednoniciowe, modyfikowane chemicznie cząsteczki DNA o długości 17-22 nukleotydów, które są komplementarne do mRNA wybranego genu. Poprzez połączenie z danym genem hamują jego ekspresję. Teoretycznie, terapia powinna charakteryzować się bardzo dużą swoistości ą i małą toksycznością, ponieważ uważa się, że sekwencja 13 zasad w RNA i 17 zasad w DNA nigdy nie powtarza się w genomie ludzkim. Nowym osiągnięciem jest uzyskanie oligonukleotydów opornych na działanie nukleaz, przez co czas półtrwania uległ znacznemu wydłużeniu. Szereg ASO jest obecnie przedmiotem badań w leczeniu hormonoopornego raka stercza (tab. 1)

Inne cele terapii oligonukleotydowej:

• reduktaza rybonukleotydowa
• Hsp 27
• IGFBP2&IGFBP5
• Receptor androgenowy

Antagoniści receptora endotelinowego

Atrasentan i ZD4054 to antagoniści receptora endotelinowego A (ET-A). Endotelina-1 poprzez receptor ET-A wpływa na wzrost komórek, regulację apoptozy i aktywność osteoblastów (może być odpowiedzialna za bolesne przerzuty kostne). Wyniki badania klinicznego III fazy nie wykazały wydłużenia czasu do progresji. Dopiero metaanaliza wyników badań II i III fazy wykazała skuteczność w tym zakresie. Lek jest dobrze tolerowany. Może zostać wykorzystany w terapii skojarzonej. ZD4054 ma większą swoistość wobec receptora ET-A. Badania kliniczne tej substancji trwają.

Inhibitory angiogenezy

Wzrost nowotworu zależy w dużej mierze od procesu nowotworzenia naczyń. W regulacji angiogenezy biorą udział jej stymulatory: fibroblast growth factor (FGF), vascular endothelial growth factor (VEGF) i inhibitory: endostatyna, angiostatyna. Angiogeneza odgrywa olbrzymi ą rolę we wzroście nowotworów litych, ich zdolności do naciekania i tworzenia przez nie przerzutów. Inhibitory angiogenezy w połączeniu z terapią cytotoksyczną mogą zahamować rozwój nowotworu.

Talidomid hamuje angiogenezę indukowaną przez bFGF. Badanie kliniczne II fazy z randomizacją wykazało wydłużenie ogólnego przeżycia (28,9 vs 14,7 miesiąca) i przeżycia wolnego od nowotworu (5,9 vs 3,7 miesiąca) w grupie otrzymującej odpowiednio docetaksel z talidomidem w porównaniu do grupy otrzymującej sam docetaksel.

RhuMAb VEGF (bewacizumab) jest humanizowanym, mysim przeciwcia łem monoklonalnym, które neutralizuje działanie VEGF. Stosowano go w terapii skojarzonej z docetakselem i estramustyną, uzyskuj ąc obiecujące wyniki. Obecnie planowana jest III faza badania klinicznego porównującego skuteczność działania docetaksel/prednizon +/- bewacizumab w terapii HRPC z przerzutami.