| ||||||||
Powikłania infekcyjne po przeszczepieniu nerki
Słowa kluczowe: przeszczep nerki > powikłania infekcyjne Powikłania infekcyjne po przeszczepie nerki Infekcje bakteryjne, wirusowe i grzybicze po przeszczepie nerki a także innych narządów i szpiku w dalszym ciągu stanowią poważny problem terapeutyczny. Ich rozwój uwarunkowany jest wieloczynnikowo. Do podstawowych zmiennych analizy zakażenia należą: czas wystąpienia objawów, rodzaj immunosupresji, status dawcy i biorcy, powikłania chirurgiczne po transplantacji (Tx ), współoddziaływanie różnych patogenów, odpowiedź na zastosowane leczenie. Najczęstsze zespoły objawów klinicznych to: zakażenie układu moczowego, pneumonia, infekcje brzuszne, zakażenie ran, zakażenie OUN. Powikłania infekcyjne po przeszczepie narządu, szpiku czy komórek macierzystych stanowią znaczącą przyczynę niepowodzeń transplantacji i zgonu biorców. Opracowanie zasad profilaktyki i strategii leczenia zakażeń wirusowych, bakteryjnych, grzybiczych oraz wprowadzenie nowych leków i schematów immunosupresji przyczyniło się do poprawy sytuacji jednak problemem pozostają oporne na leczenie drobnoustroje ( VRE - vancomycin - resistant enterococci, MRSA - methicillin resistant Staphylococcos aureus ) oporne na gancyklowir szczepu cytomegalowirusa ( CMV ) lub azolooporne odmiany Candida spp. Zagadnienie profilaktyki i leczenia infekcji po przeszczepieniu narządu ( SOT - solid organ tanspalntation ) jest istotnie nie tylko ze względu na rozwój objawów czy zespołów chorobowych ale i ze względu na immunomodulacyjny i onkogenetyczny efekt działania głównie wirusów ( EBV - Epstein-Barr virus, HCV - hepatitis C virus). Etiologia, czynniki predysponujące, częstość i przebieg infekcji u biorców są odmienne niż w populacji generalnej i zależą w głównej mierze od rodzaju przeszczepionego narządu i stosowanej immunosupresji, także od stanu biologicznego pacjenta, ilości inwazyjnych procedur chirurgicznych w okresie około i pooperacyjnym, czasu pobytu w OIOM, czasu jaki upłynął od transplantacji, ilości epizodów odrzucania, itp. Infekcje oportunistyczne powodowane są przez szeroko rozpowszechnione patogeny, które u immunokompetentnych osób rzadko są przyczyną rozwoju choroby. Biorcy chorują w mechanizmie pierwotnej kolonizacji, reaktywacji infekcji lub kolonizacji florą saprofityczną. Większość publikacji wyróżnia trzy okresy rozwoju infekcji u biorców narządów:
Infekcje bakteryjne Większość pacjentów OIOM narażonych jest na rozwój pneumonii lub zakażenia związanego z obecnością dostępu naczyniowego, rany operacyjnej, drenażu i cewników. Z powodu szeroko stosowanej profilaktyki przeciwbakteryjnej obecnie częściej mamy do czynienia z oporną florą gram dodatnią, określaną jako „drobnoustroje alarmowe” ( VRE, MRSA ) oraz florą grzybiczą. Najczęściej izolowanymi szczepami są Enterobacteriacae , Staphylococcus i pałeczka ropy błękitnej. Czynnikami ryzyka są m. in. przedłużony pobyt w OIOM, reoperacje, profilaktyka szerokowidmowym antybiotykiem, niewydolność przeszczepionej nerki i hemodializa oraz infekcja CMV. Infekcje w pierwszym okresie potransplantacyjnym zwykle powodowane są przez drobnoustroje latentne, przeniesione od dawcy lub rozpowszechnione w środowisku szpitalnym, lecz jak wspomniano przebieg, nasilenie objawów i powikłania zależą od rodzaju przeszczepionego narządu i stosowanej immunosupresji. Dominują: zapalenie płuc, zakażenia rany, wtórne bakteriemie, zakażenia przewodu pokarmowego i układu moczowego. Zakażenie układu oddechowego - Około 80 % infekcji u biorców nerek stanowią infekcje bakteryjne, zaś zapalenia płuc są najczęstszymi zagrażającymi życiu. Górne drogi oddechowe często skolonizowane przez Staph. aureus są źródłem infekcji drogą translokacji podczas intubacji lub odsysania jamy ustnej i tchawicy. Innym źródłem infekcji jest aspiracja treści żołądkowej lub zakażone aerozole. Oprócz „klasycznych” postaci zapalenia płuc problemem są te o przebiegu nietypowym, zależnym od patogenu. Nokardioza ( Nocardia spp. )- występuje pomiędzy 1. a 6. miesiącem po transplantacji pod postacią gwałtownie przebiegającego zapalenia płuc z bakteriemią i częstym zakażeniem OUN z tworzeniem ropni. Legionelloza ( Legionella spp. ) - w postaci płucnej charakteryzuje się ciężkim stanem ogólnym biorcy, suchym nieproduktywnym kaszlem, wysoką temperaturą. Wraz z biegunką prowadzi to do szybkiego odwodnienia, zaburzeń elektrolitowych, uszkodzenia narządów miąższowych i zaburzeń świadomości. Mikobakteriozy - gruźlica ( Mycobacterium tuberculosis ) i zakażenia mikobakteriami niegruźliczymi powinny być brane pod uwagę już w pierwszym miesiącu po transplantacji. Reaktywacja gruźlicy u biorców nerki często ma charakter procesu uogólnionego, drobnoustroje noszą cechy wielolekooporności ( MDR - multi drug resistance ) a stosowana terapia IZN i RIF oprócz klasycznych działań ubocznych przynosi poważne zmiany w metabolizmie leków immunosupresyjnych zwiększając ryzyko odrzucania. Zakażenia przewodu pokarmowego - atonia żołądka u dializowanych lub diabetyków, profilaktyka krwawienia z przewodu pokarmowego, atonia pooperacyjna jelit, żywienie pozajelitowe prowadzą do rozwoju gram dodatnich i opornych gram - ujemnych bakterii i zaburzenia naturalnej równowagi przewodu pokarmowego z następową kolonizacją np. grzybami rodzaju Candida. Clostridium difficile może być przyczyną zakaźnej biegunki, niedrożności jelit, megacolon toxicum, rzekomobłoniastego zapalenia jelit. Do infekcji dochodzi poprzez kontakt z materiałem zakaźnym. Wysoka wrażliwość na patogen związana jest z młodszym wiekiem, płcią żeńską, podażą przeciwciał monoklonalnych. Zakażenia układu moczowego - pacjenci po transplantacji nerek i innych narządów są narażeni na rozwój zakażenia układu moczowego ( ZUM ) ze względu m. in. na okresowe lub stałe stosowanie cewnika Foley`a lub cewników podwójnie zagiętych ( DJ/S ). Podobne znaczenie ma wystąpienie powikłań związanych z nieszczelnością zespolenia pęcherzowo moczowodowego, zbiornika chłonki lub otwartego limfotoku oraz przyczyna niewydolności nerek ( nefropatia refluksowa, przeszkoda podpęcherzowa, pęcherz neurogenny, wady układu moczowego ). Przed erą profilaktyki kotrimoksazolem ZUM dotyczyły według różnych autorów 80 - 98% biorców nerki. Obecnie odsetek ten wynosi średnio 10%. W populacji generalnej najczęściej patogenem ZUM jest E. coli - składnik naturalnej flory przewodu pokarmowego, który w układzie moczowym staje silnie immunogennym drobnoustrojem. W przypadku powikłanych ZUM do najczęściej identyfikowanych należą Enterococcus spp., E. coli, Proteus mirabilis et vulgaris, Ps. aeruginisa, Kl. Pneumoniae. Z wcześniejszych obserwacji biorców nerki wiadomo, że znacznie wyższy jest odsetek ZUM w grupie kobiet , szczególnie po 50 r.ż. Niezależnie od płci wraz z wiekiem rośnie odsetek zakażeń E. coli . Bakteriuria bez dodatniego posiewu bywa spowodowana rzadko występującymi patogenami : Morganella, Gardenella, Mycoplasma, Corynebacterium spp. Często pierwszym objawem ZUM jest pogorszenie czynności nerki, spadek diurezy, zaburzenia RKZ, obrzęki. Wczesne infekcje często przebiegają z posocznicą. Późne dotyczą najczęściej pęcherza moczowego. Na utrzymywanie się ZUM oprócz wymienionych powyżej przyczyn wpływa odrzucanie leczone sterydami, infekcja HVC, VRE - Enterococcus itp. W leczeniu, które w zależności od nasilenia objawów powinno trwać od 1 do 6 tygodni, należy unikać leków nefrotoksycznych, a dawki ustalać w oparciu o bieżący klirens kreatyniny oraz zapewnić właściwe nawodnienie biorcy. Złotym standardem profilaktyki ZUM jest kotrimoksazol w dawce 480 mg/dobę przez okres sześciu do dwunastu miesięcy po RTx. Infekcje wirusowe Są najczęstszymi infekcjami po SOT pomimo wczesnej detekcji, profilaktyki i leczenia zarówno u dzieci jak i dorosłych. Rozwój infekcji zależy od wzajemnego statusu serologicznego dawcy i biorcy w momencie Tx. Do grup wiodących należą herpesvirusy ( HHV ), wirusy hepatotropowe, retrowirusy i poliomavirusy. Wirusy Herpes należą do trzech rodzin: alfa - Herpes simplex 1 i 2 ( HSV1, 2), Varicella zoster ( VZV ); beta - cytomegalowirus ( CMV ), HHV 6 i 7; gamma - Epstein - Barr wirus ( EBV ). Od 40 - 80 % biorców w wieku do 25 lat przebyło zakażenie HHV najczęściej w okresie dzieciństwa, jest nosicielami formy latentnej i posiada przeciwciała. HSV 1 i 2 - 90% populacji przebyło zakażenie najczęściej w dzieciństwie ( hsv 1) lub okresie dojrzewania ( hsv-2 ). Wiremia obserwowana jest najczęściej w ciągu pierwszych dwóch tygodni po SOT u około 50 % pacjentów. Manifestacja kliniczna - opryszczka błon śluzowych jamy ustnej i gardła oraz okolicy urogenitalnej dotyczy około połowy biorców z reaktywacją infekcji. Rozpoznanie opiera się na zespole objawów klinicznych opryszczka, dolegliwości bólowe, gorączka, powiększenie regionalnych węzłów chłonnych lub izolacji wirusa z hodowli komórek - HSV 2 . Należy pamiętać, że u osób o upośledzonej odporności zmiany mogą mieć charakter uogólniony i nawrotowy, mogą dotyczyć także rogówki ( prowadzący do ślepoty keratoconjunctivitis ) opon mózgowo rdzeniowych, mózgu, przebiegać pod postacią zapalenia płuc, przełyku, wątroby. Zmiany w obrębie błon śluzowych mogą mieć na tyle rozległy charakter, że utrudniają przyjmowanie pokarmów. Równie częste są nadkażenia bateryjne i grzybicze. VZV - pierwotnie zakażenie przebyte w dzieciństwie pod postacią ospy wietrznej. 90 % populacji posiada formę latentną wirusa. 5 - 10 % biorców nerek przechodzi reaktywację VZV pod postacią półpaśca. Zmiany obejmują najczęściej ponad trzy dermatomy, przekraczają linię pośrodkową ciała lub przyjmują postać narządową ze szczególnie ciężkim przebiegiem. Podobnie postać pierwotna ( np. po Tx u dzieci )ma często postać trzewną ( hepatitis, encephalitis, pneumonia ) przebiega piorunująco i w każdym wypadku wymaga intensywnego leczenia. HHV - 6, 7, 8 - należą do szeroko rozpowszechnionych w populacji. Prawdopodobnie pierwotny kontakt ma miejsce w dzieciństwie a zakażenie następuje drogą kropelkową. Wiadomo, ze wirusy tej grupy mają powinowactwo głównie do limfocytów T jednak ich obecność u biorcy kojarzona jest z coraz większą grupą symptomów po Tx ( supresja szpiku, gorączka o nieustalonej etiologii, hepatitis, zapalenie opon mózgowych, zmiany mentalne ). Coraz częściej wskazuje się na związek pomiędzy zakażeniem HHV - 6 a infekcją CMV, odrzucaniem , nadkażeniami grzybiczymi. HHV - 8 ( KSHV - Kapoki sarcoma associated herpesvirus ) jest identyfikowany w zmianach o typie mięsaka Kaposiego niezależnie od epidemiologicznej postaci stopnia zaawansowania. Czynnikami ryzyka są pochodzenie etniczne ( Afryka, Bliski Wschód i region Morza Śródziemnego ) przeszczep nerki, surowica antylimfocytarna w indukcji immunosupresji. Wirus jest wykrywalny zarówno metodą immunohistochemiczną w zmienionej tkance, jak i metodą PCR w surowicy chorych. CMV - infekcja cytomegalowirusem jest jedną z najczęstszych wśród pacjentów po SOT. Pojawia się w ciągu pierwszych 3 miesięcy po Tx ( postać wczesna ) lub powyżej 3 miesiąca ( postać późna ),. Ocenia się, że 80 % populacji przebyło kontakt z CMV na drodze zakażenia kropelkowego, poprzez transmisję w okresie płodowym i w trakcie porodu, z przetoczoną krwią. Wirus przenosi się także z mlekiem matki, spermą, wydzieliną pochwy, moczem. Infekcja u biorcy narządu może mieć charakter pierwotny lub rozwijać się z postaci latentnej. Wpływ na rozwój infekcji ma rodzaj stosowanej immunosupresji ( ATG- globulina antylimfocytarna, OKT3 - przeciwciało monoklonalne, AZA - imuran, GS - glikokortykosterydy itp. zwiększają odsetek reaktywacji ), obecność odrzucania, infekcji ( stymulacja TNF ?, aktywacja cytokin zapalnych, wzrost ekspresji antygenów HLA klasy II w grafcie ), serologiczny status dawcy i biorcy ( CMV + dawca/ CMV - biorca ), obecność innych infekcji wirusowych ( HBV, HCV, HHV - 6,7 ). CMV przebiegać może bezobjawowo lub subklinicznie. Ma wówczas postać epizodycznej gorączki, biegunki, bólów brzucha, zaburzeń łaknienia, osłabienia. Choroba CMV może manifestować się gorączką z leukopenią i trombocytopenią, zespołem mononukleozy, zapaleniem płuc, zapaleniem wątroby, zapaleniem błony śluzowej przewodu pokarmowego. Postać rozsiana, zajmująca narządy miąższowe i OUN często kończy się śmiercią. Specyficznym powikłaniem przewlekłego CMV może być zapalenie siatkówki i ślepota. Według różnych źródeł od 20 - 60 % biorców narządów przechodzi objawową infekcję CMV. Zaobserwowano również, że częstość infekcji ma związek z rodzajem przeszczepionego narządu i może dotyczyć np. 8% pacjentów po RTX - renal transplantation i 39 % po przeszczepie serca i płuc, co ma prawdopodobnie związek z ilością tkanki chłonnej zawartej w przeszczepianym narządzie . W wielu publikacjach podkreślany jest dwoisty efekt obecności CMV u biorcy narządu. Agresywna immunosupresja wpływa nie tylko na intensywność replikacji CMV ale także podnosi ryzyko infekcji oportunistycznych. Sam wirus cytomegalii ma zdolności immunomodulujące, a poprzez aktywację komórkowego DNA i protein receptorowych niejako obnaża przeszczepiony narząd i rozpoczyna kaskadę ostrego lub przewlekłego odrzucania. Skutkuje to zespołem wieloogniskowych zmian naczyniowych obniżających stopniowo przepływ w grafcie, zanikiem przewodów żółciowych w przeszczepionej wątrobie, zwężeniem drobnych oskrzelików, czy przyspieszoną miażdżycą naczyń wieńcowych u biorców płuc i serca. W grupie pacjentów o wybitnie wysokim ryzyku rozwoju CMV istnieją wskazania do profilaktyki gancyklowirem w postaci iv z kontynuacją leczenia preparatami doustnymi w okresie do 4 miesięcy poTx. Stosowanie szerokiej profilaktyki ( monitorowanie serologiczne, przetoczenie immunoglobulin, leki p-ciw wirusowe ) doprowadziło do znacznego obniżenia zachorowalności i śmiertelności z powodu cytomegalii, jednocześnie jednak ujawniło odporność niektórych szczepów na klasyczną terapię, spowodowaną m. in. mutacjami genów UL97 i Pol. EBV - powszechność zakażenia w populacji generalnej ( ponad 90 % ) powoduje, że duża grupa biorców, do 20 - 30 %, może rozwinąć wtórną postać choroby EBV pod postacią: asymptomatycznej wiremii, niespecyficznych objawów ogólnych ( gorączka, zaburzenia łaknienia, bóle kostne itp. ), mononukleozy oraz choroby limfoproliferacyjnej ( PTLD - post transplant lymphoproliferative disease ). Częstość reaktywacji wiąże się podobnie jak w CMV z rodzajem przeszczepionego narządu ( jelita 14 %, serce 4,5%, serce i płuca 9%), statusem serologicznym biorcy, nadkażeniami wirusowymi i użyciem przeciwciał monoklonalnych. Rozwój PLTD jest wywołany niekontrolowaną proliferacją klonalną transformowanych pod wpływem wirusa limfocytów B. Pierwotna infekcja u biorcy EBV -, który otrzymał narząd EBV + jest poważnym czynnikiem ryzyka. O rozpoznaniu decyduje badanie histopatologiczne. Są to chłoniaki immunoblastyczne, niskozróżnicowane, nie reagujące na leczenie cytotoksyczne. Stadia choroby mają odrębną trójstopniową klasyfikację nie pokrywającą się z klasyfikacją chłoniaków. Postępowanie lecznicze obejmuje działania od redukcji immunosupresji w stadium I, do terapii skojarzonej ( chirurgia i RTG terapia ) w stadium III. BKV - wirus z rodziny Polioma występuje w postaci letentnej u ok. 60 - 80 % populacji w postaci wtrętów w nabłonku cewek dystalnych i zbiorczych nerek. Po zastosowaniu immunosupresji, szczególnie wysokich dawek leków nowej generacji ( MMF, TAC ) obecność reaktywacji wirusa stwierdzano u ok. 60 % biorców. Infekcja przebiegać może bezobjawowo i uchwycona odpowiednio wcześnie ma charakter odwracalny. We krwi i moczu biorców oznacza się DNA wirusa. W osadzie moczu biorców wykazać można wtręty wirusowe w komórkach nabłonka przejściowego tzw. decoy - cells. U 5% biorców z reaktywacją infekcji BKV dochodzi do śródmiąższowego zapalenia nerki przeszczepionej, w konsekwencji do jej przewlekłej niewydolności w okresie 9 - 12 miesięcy. Wzrostowi poziomu kreatyniny zwykle nie towarzyszą inne symptomy. Zmiany nie dotyczą nerek własnych biorcy. Różnicowanie z procesem odrzucania w materiale z biopsji graftu jest trudne i opiera się m. in. na ocenie stosunku limfocytów T i B, obecności wtrętów wirusowych w badaniu ME, zmianach śródmiąższowych oraz braku zmian w naczyniach graftu w przypadku infekcji BKV. Niektórzy autorzy uważają, że zakażenie tym wirusem może być odpowiedzialne za zwężenie moczowodu nerki przeszczepionej i krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego u biorców szpiku o długotrwałym i nawrotowym przebiegu, choć związek ten nie został wystarczająco udowodniony. Wirusy hepatotropowe ( HBV, HCV, HDV, HEV, HGV, TTV) W Polsce u około 8% dializowanych występuje antygen HBs - Ag, u około 64% wykrywane są przeciwciała anty - HCV. Z tej grupy 75 - 100% aktywnie replikuje wirusa C. Zgodnie z wytycznymi Instytutu Transplantologii w Warszawie w Polsce nie pobiera się i nie przeszczepia narządów od dawców z antygenem HBs - Ag. Antygen HB-core u dawcy pozwala na przeszczepienie nerki i wątroby biorcy HBs - Ag pozytywnemy. W przypadku biorcy nerki z wysokim mianem przeciwciał anty HBs, bez antygenu HBs - Ag ryzyko przeniesienia infekcji od dawcy HB-core dodatniego nie przekracza 3%. Nerki HCV dodatniego dawcy można przeszczepić jedynie HCV dodatniemu biorcy po uzyskaniu jego zgody i ocenie proporcji ryzyka i korzyści. Kwalifikowany biorca nerki zakażony wirusem hepatotropowym musi mieć prawidłowe parametry wydolności wątroby i wykluczoną replikację wirusa. Do oceny wymagana jest biopsja wątroby. Leczeniem z wyboru jest kuracja interferonem ? i / lub lamiwudyną. Infekcja wirusami B i C u biorcy wymaga wnikliwej oceny przed przeszczepieniem nerki lub kwalifikuje do jednoczesnego przeszczepu nerki i wątroby szczególnie w przypadku dzieci. Zwykle po włączeniu leczenia immunosupresyjnego u około 85-90 % biorców HCV (+) i 30 - 50 % biorców HBS (+) występuje ponowna replikacja wirusa i rozwija się przewlekłe zapalenie wątroby. Ma przebieg skąpoobjawowy nie odpowiadający nasileniu zmian w wątrobie. W monitorowaniu wymagana jest m. in. biopsja wątroby, ocena aktywności replikacji wirusa C. Retrospektywnie oceniono, że przeżycie po transplantacji nerki biorcy HBs Ag ( +) jest niższe niż biorcy HBs Ag ( -) i pacjentów dializowanych HBs - Ag ( +). Przeszczep nerki u biorcy HCV (+) wydłuża przeżycie w porównaniu z biorcą dializowanym HCV(+). Infekcje grzybicze Inwazje grzybicze stanowią jedno z rzadszych powikłań po SOT, jednak śmiertelność biorców jest bardzo wysoka. Do kolonizacji pacjentów dochodzi najczęściej już w okresie oczekiwania na transplantację, podobnie jak w przypadku zakażeń VRE. Dializoterapia, sztuczna wentylacja np. przed HTx ( heart transplantation ), cewniki naczyniowe, antybiotykoterapia ułatwiają proces zasiedlania szczepami Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Pneumocystis spp. Do wyjątkowych sytuacji należy przeniesienie infekcji z zakażonym narządem. Wszystkie wcześniej wymieniane czynniki predysponujące a więc powikłania chirurgiczne, intensyfikacja immunosupresji, immonomodulująca infekcja CMV mają wpływ na rozwój fungemii. Obraz kliniczny może ograniczyć się do zmian na błonach śluzowych, zapaleniu przełyku, pęcherza moczowego, poprzez zakażenia wewnątrzbrzuszne, zapalenie płuc, wsierdzia i OUN. Wysokim odsetkiem powikłań grzybiczych cechuje się jednoczasowe przeszczepienie nerki i trzustki oraz przeszczep wątroby. Pierwszy miesiąc po Tx najczęściej wiąże się z zakażeniem Candida, Aspergillus i Pneumocystis. Atypowe zapalenie płuc wywołane tymi patogenami oraz kryptokokowi zapalenia mózgu i opon mózgowych rozwijają się do szóstego miesiąca po Tx a ich utrudnione rozpoznanie jest często przyczyną niepowodzeń leczenia. Profilaktyką objęta jest jedynie grzybica błon śluzowych przewodu pokarmowego. Profilaktyczne stosowanie flukonazolu może prowadzić do rozwoju oporności grzybów i paradoksalnie nadkażeń innymi typami np. C. glabrata.. Leki z tej grupy zmieniają w sposób znaczący metabolizm inhibitorów calcyneuryny; konieczna jest zwykle redukcja dawki stosowanego leku immunosupresyjnego. Leczenie układowych grzybic cechuje dużą toksyczność. Nowe nadzieje wiąże się z lipidowymi preparatami amfoteryczny B. Podsumowanie Pomimo coraz lepszego zrozumienia mechanizmów regulujących odpowiedź immunologiczną na obcy narząd, nowych leków i schematów immunosupresji o mniejszej toksyczności a także doskonalszych metod diagnostyki i prewencji zakażeń po SOT, powikłania infekcyjne w dalszy ciągu stanowią poważne zagrożenie dla czynności przeszczepionego narządu i życia biorcy. Agnieszka Skrzypek, Józef Matych Piśmiennictwo:
|
