Opracowano na podstawie: Schröder FH, Gosselaar C, Rśmeling S, Postma R, Roobol MJ, Bangma CH. PSA and the detection of prostate cancer after 2005. Part II: Ways out of the PSA dilemma?
EAU-EBU Update Series 2006; 4 (2): 71-81

Dylemat PSA

W 2004 roku Stamey podał w wątpliwość wartość prognostyczną PSA w rozpoznawaniu raka stercza w poddanej wcześniej intensywnym badaniom przesiewowym populacji mężczyzn z północnej Kalifornii (J Urol 2004; 172: 1297-1301). Zauważył on, że stężenie PSA nie odzwierciedla wielkości guza w preparacie po prostatektomii radykalnej, a jest najsilniej związane z objętością gruczolaka stercza.

W badaniu ERSPC wykazano, że w grupie mężczyzn wcześniej objętych postępowaniem przesiewowym (screening), w drugiej turze skriningu objętość stercza jest ważnym ujemnym predyktorem wyniku biopsji. Jednak dodatnia wartość prognostyczna całkowitego stężenia PSA w drugiej turze skriningu u mężczyzn, u których w pierwszej turze nie było wskazań do biopsji stercza, jest nadal duża - wynosi 26,3%.

Drugi aspekt dylematu PSA polega na tym, że w ogólnej populacji starszych mężczyzn nawet przy niskich stężeniach PSA wykrywana jest znacząca liczba raków stercza, również potencjalnie agresywnych. Potwierdzenie stanowią wyniki ERSPC - Rotterdam: 69% raków możliwych do wykrycia na podstawie biopsji stercza w grupie mężczyzn, u których stężenie PSA wynosiło <4 ng/ml, nie zostało wykrytych w badaniu przesiewowym.

Tabela 1	Odsetki niewykrytych przypadków raka stercza (CaP), w tym raków o dużej złośliwości (Gl.s. ≥7), w zależności od granicznej wartości stężenia PSA (JAMA 2005; 294: 66-70)

Wszystkie te spostrzeżenia prowadzą do pytań, które autorzy stawiają w artykule:

• Czy musimy odnaleźć i leczyć wszystkich chorych na raka stercza?
• Czy możemy wybiórczo rozpoznawać agresywne lub nieszkodliwe raki stercza, które następnie można by wyłączyć z aktywnego leczenia?

Prowadzi to do pytania, czy możemy posługiwać się markerem, gdy nawet w grupie mężczyzn, u których stężenie PSA wynosi <1 ng/ml, można wykryć sporą liczbę raków stercza (w grupie 1277 takich mężczyzn wykryto 112 przypadków CaP, w tym 12 o złośliwości Gl.s. >7).

Mierniki wydajności testu

Czułość (sensitivity) - odsetek osób, u których wynik testu jest prawdziwie dodatni, spośród chorych na daną chorobę. Czułość 100% oznacza, że test rozpoznaje chorobę u wszystkich, u których ona jest obecna.
Swoistość (specificity) - odsetek osób, u których wynik testu jest prawdziwie ujemny, spośród osób niedotkniętych daną chorobą. Swoistość 100% oznacza, że test nie wykrywa choroby u żadnej spośród osób zdrowych lub, innymi słowy, wynik dodatni oznacza, że ta osoba na pewno jest chora.
Dodatnia wartość prognostyczna (PPV - positive predictive value) - odsetek osób chorych na daną chorobę (w przypadku CaP odsetek mężczyzn, u których uzyskano dodatni wynik biopsji stercza, wśród mężczyzn, u których stężenie PSA jest podwyższone). Odsetek fałszywie dodatnich wyników testu - w przypadku CaP np. odsetek mężczyzn, u których stężenie PSA jest podwyższone, spośród mężczyzn bez raka stercza.
Odsetek fałszywie ujemnych wyników testu - w przypadku CaP np. chorych, u których stężenie PSA nie jest podwyższone, spośród chorych na raka stercza.

W ramach badań przesiewowych nie udaje się wykryć wszystkich raków stercza. Z tego powodu zaproponowano termin "czułość względna", w którym liczbę przypadków choroby wykrywanej jedną metodą (np. PSA) porównuje się z inną, najbardziej czułą z dostępnych metod (np. biopsja).

Nieszkodliwy rak stercza

W znaczeniu epidemiologicznym termin ten (indolent cancer) oznacza przypadki raka, które bez zastosowania oznaczania PSA nigdy nie byłyby wykryte w ciągu życia mężczyzny. Są to przypadki rozpoznane niepotrzebnie (overdiagnosis) i zwykle niepotrzebnie leczone (overtreatment). Dotychczas nie opracowano metody rozpoznania raka nieszkodliwego przed podjęciem leczenia.

Definicje

• Epstein (JAMA 1994; 271: 368-374) wprowadził terminy raka nieistotnego (objętość <0,2 ml) i choroby minimalnej (objętość raka: 0,2-0,5 ml) przy Gl.s. <7. Parametry, które przed operacją mogą pozwolić na przewidzenie takiej postaci raka stercza, to: gęstość PSA (ang. PSA density) <0,15 ng/ml/g oraz mała lub średnia złośliwość raka zajmującego <3 mm długości w tylko jednym rdzeniu tkankowym pochodzącym z biopsji stercza. Taki model pozwala na celną prognozę u 73% chorych.
• Model Cartera (J Urol 1997; 157: 2206-2209): gęstość PSA <0,1 ng/ml/g, utkanie raka w nie więcej niż 2 rdzeniach tkankowych, rak zajmuje mniej niż połowę długości rdzenia, nie ma raka o Gl.s. 4 lub 5. Jeśli takie mierniki były obecne, to po operacji rozpoznano chorobę minimalną lub nieistotną u 75% operowanych.
• Definicja choroby minimalnej wykorzystana w badaniu ERSPC: guz <0,5 ml, niezawierający utkania raka o Gl.s 4 lub 5 i niewykraczający histologicznie poza stercz. Wyniki w tabeli 2.

Tabela 2	Stężenie PSA a częstość występowania choroby minimalnej w 1. i 2. rundzie badania ERSPC-Rotterdam.

Wnioski:

1. Wraz ze wzrostem stężenia PSA rośnie objętość guza i maleje odsetek przypadków choroby minimalnej.
2. Odsetek przypadków choroby minimalnej jest większy w populacji chorych wcześniej poddanych badaniom przesiewowym.
3. Odsetek przypadków choroby minimalnej wśród chorych z 2. rundy badania przesiewowego rośnie wraz ze wzrostem stężenia PSA, prawdopodobnie dlatego, że w tej grupie chorych wzrost stężenia PSA związany jest z powiększaniem się gruczolaka stercza.

Wysnuwanie jednak wniosków prognostycznych tylko na podstawie tych wyników byłoby zbyt dużym uproszczeniem. Powinno raczej opierać się na wynikach badań, w których zastosowano protokół bacznej obserwacji i zebrano dane dotyczące naturalnego przebiegu raka stercza.

Suma Gleasona ≥7 a niskie stężenie PSA

Przy wartościach stężenia PSA <4 ng/ml około 15% wykrywanych raków wykazuje złośliwość Gl.s. ≥7. Wśród całej populacji mężczyzn, u których stężenie PSA jest małe, w badaniach przesiewowych raka stercza o Gl.s. ≥7 wykrywa się u 2,3-2,5% uczestników skriningu. Liczba biopsji, które trzeba wykonać, aby wykryć raka tego rodzaju, jest trudna do zaakceptowania (prawie 98% biopsji niepotrzebnych).

Niepotrzebna diagnostyka i leczenie

Diagnostyka zastosowana wobec zbyt dużej liczby ludzi zwykle prowadzi do niepotrzebnego leczenia wielu z nich. W badaniu ERSPC-Rotterdam ustalono, że w przypadku 53% chorych, spośród tych, u których w ramach skriningu rozpoznano raka stercza, w ciągu ich życia nie rozpoznano by raka, gdyby nie byli włączeni do badania przesiewowego. Odsetek mężczyzn, u których stężenie PSA wynosi <4 ng/ml, poddawanych niepotrzebnie biopsji stercza nie jest znany. Gdyby w Stanach Zjednoczonych chciano wykonać biopsję u wszystkich mężczyzn, u których stężenie PSA wynosi ≥2,5 ng/ml, raka stercza rozpoznano by u 775 tysięcy z nich, czyli 3-krotnie więcej, niż się wykrywa i 25-krotnie więcej, niż umiera na raka.

Trzeciorzędna liczba Gleasona

W badaniach preparatów po prostatektomii radykalnej czasem stwierdza się niewielkie ogniska raka o złośliwości określanej liczbą Gleasona 4 i 5, ogniska, których nie uwzględnia się do wyliczenia sumy Gleasona. Występują one o około 10-20% częściej niż rak stercza Gl.s. ≥7. Znaczenie kliniczne małych ognisk bardzo słabo zróżnicowanego raka nie jest jeszcze poznane.

U kogo stosować metodę aktywnej obserwacji (active surveillance)

Niedoszacowanie stopnia złośliwości raka stercza wykrytych na podstawie biopsji sięga 40-50%, stąd każdy protokół badania mający na celu wyłonienie chorych do bacznej obserwacji może prowadzić do objęcia takim postępowaniem mężczyzn, u których rak stercza wykazuje złośliwość Gl.s. ≥7. Wyniki tych badań zebrano w tabeli 3.

Tabela 3	śmiertelność swoista dla raka stercza (CaP) w grupie chorych na CaP o złośliwości Gl.s. ≥7, objętych aktywną obserwacją.

Badania 1. i 2. to prawdziwe badania obserwacyjne, ponieważ nie zamierzano zastosować ani nie zastosowano leczenia mającego na celu całkowite wyleczenie. Badanie 3. to ocena retrospektywna wyników z bazy danych SEER. Badania 4. i 7. to badania z protokołem aktywnej obserwacji i intencją podjęcia skutecznego leczenia, jeśli pojawią się czynniki wskazujące na progresję choroby. Badania z protokołem aktywnej obserwacji charakteryzuje względnie krótki okres obserwacji. Pomimo to wyniki tych badań, np. niski współczynnik śmiertelności przy stosunkowo dużym odsetku chorych na raka Gl.s. ≥7 (jeśli wziąć pod uwagę niedoszacowanie Gl.s. sięgające 50%, odsetek ten był w rzeczywistości zapewne jeszcze większy), są zachęcające.

Wyniki badań wskazują, że kryteria podobne do zaproponowanych przez Epsteina dla choroby minimalnej są "skuteczne" i pozwalają prowadzić baczną obserwację bez istotnego ryzyka progresji lub zgonu u większości chorych na raka stercza Gl.s. 7. Chorzy, u których rozpoznaje się chorobę minimalną i stwierdza się niskie stężenie PSA (≤3 ng/ml), mogą być poddani aktywnej obserwacji, nawet jeśli Gl.s. wynosi 7. Takie postępowanie może rozwiązać największy od lat etyczny dylemat naszej specjalności.

Jedna tura badania przesiewowego przy użyciu wartości granicznej PSA 3 lub 4 ng/ml daje możliwość wykrycia prawie wszystkich raków z potencjałem do progresji. Dalsze postępowanie prowadzi do wyleczenia również większości chorych, u których raka nie wykryto w pierwszej turze skriningu. Czas do przeprowadzenia następnej tury zależy od stężenia PSA oznaczonego po raz pierwszy. Dla wartości 0-1 ng/ml odstęp może wynosić ≥8 lat.
PSA ma kluczowe znaczenie w diagnostyce i prognozowaniu przebiegu raka stercza wykrytego w wyniku skriningu