Przegląd Urologiczny 2006/5 (39) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2006/5 (39) > Łagodny rozrost stercza - zagadnienia wybrane,...

Łagodny rozrost stercza - zagadnienia wybrane, część I. Patogeneza i epidemiologia

Oddział Urologii Szpitala Specjalistycznego w Puławach
ordynator oddziału: dr n. med. Janusz Ciechan

Łagodny rozrost stercza (BPH - benign prostatic hyperplasia) należy do najczęstszych chorób urologicznych, a mimo to jego etiologia i patogeneza nie są w pełni poznane. Próby wyjaśnienia etiologii BPH datowane są na początek XX wieku. W latach 20. ubiegłego wieku Reischauer stwierdził, że objawy tej choroby związane są z pojawieniem się w okolicy okołocewkowej guzków złożonych z dużej ilości włókien tkanki łącznej i mięśniowej. W latach 70. wykazano wzajemne oddziaływanie pomiędzy nabłonkiem a zrębem stercza. Wśród wielu prób wyjaśnienia etiologii BPH istotne miejsce zajmuje teoria przebudzenia mechanizmów embrionalnych, traktująca rozrost gruczołu krokowego jako zaburzenie homeostazy układu łącznotkankowo-nabłonkowego [1-3, 7, 8].

Są też inne teorie tłumaczące etiologię i patogenezę BPH:

  • hormonalna (oddziaływanie na stercz androgenów i estrogenów)
  • czynników wzrostowych (FGF - fibroblast growth factor, EGF - epithelial growth factor, IGF - insulin-like growth factor, TGF-β - transforming growth factor - beta, KGF - keratynocyte growth factor, VEGF - vascular endothelial growth factor)
  • komórek pnia macierzystego (przewaga proliferacji nad apoptozą)

Rozwój gruczołu krokowego rozpoczyna się w momencie podjęcia produkcji testosteronu przez jądra w ósmym tygodniu życia płodowego. Wewnętrzna część stercza ma pochodzenie mezodermalne, natomiast zewnętrzna endodermalne. Proces wzrastania i różnicowania gruczołu krokowego stymuluje dihydrotestosteron (DHT), który działa pośrednio poprzez receptory androgenowe w obrębie jądra komórkowego, pobudzając odpowiednie geny odpowiedzialne za produkcję czynników wzrostowych (growth factors). Dopiero te związki bezpośrednio wpływają na proliferację nabłonka oraz zrębu [1-4, 7-14, 17].

Gruczoł krokowy jest narządem złożonym z około 50 gruczołów cewkowopęcherzykowych oraz z dużej ilości zrębu łącznotkankowego. Nabłonek gruczołowy i zrąb nie są osobnymi strukturami, powiązane są siecią oddziaływań biochemicznych mających na celu utrzymanie homeostazy. Proces ten polega na wymianie wielu aktywnych biologicznie peptydów, m.in. czynników wzrostowych. Dzięki nim zrąb stercza kontroluje czynność wydzielniczą i utrzymanie stałości nabłonka [1-16].

Do początku lat 80. XX wieku tkankę łączną traktowano jako stabilną strukturę pełniącą funkcje podporowe. Kolejne odkrycia z zakresu biochemii i fizjologii wykazały, że tkanka łączna, dzięki swojej niezwykle różnorodnej budowie, oddziałuje na sąsiednie tkanki, tworząc dla nich dynamiczne środowisko Dzięki temu inne tkanki, m.in. nabłonek gruczołowy stercza, proliferują, są odpowiednio kształtowane oraz odżywiane. Zewnętrzne warstwy nabłonka gruczołowego, zależne od androgenów, pełnią funkcję wydzielniczą. Komórki warstwy podstawnej nie mają receptorów androgenowych i nie zanikają po wytrzebieniu. Na swojej powierzchni mają receptory dla czynników wzrostowych. Pośród komórek warstwy podstawnej występują komórki neurśndokrynne [4, 6-14].

Rycina 1
Topografia gruczołu krokowego

Podstawowym elementem histopatologicznym BPH jest guzek włóknistomięśniowy zlokalizowany w strefie przejściowej, sąsiadującej z cewką moczową. Z upływem czasu w obręb guzków wnikają elementy nabłonka wydzielniczego. Jednak, jak wykazały badania histologiczne, BPH związany jest głównie z rozrostem zrębu, natomiast zwiększenie ilości elementów nabłonkowych ma marginalny udział w tym procesie. Testosteron nie ma wpływu na proliferację samych komórek nabłonka stercza, ale pobudza ich wzrost w hodowli w obecności fibroblastów [3-14].

Gruczoł krokowy osiąga ostateczną fizjologiczną wielkość około 18 roku życia. Równowaga wydzielanych do środowiska gruczołu czynników regulujących wzrost - pobudzających FGF, KGF, VEGF oraz hamującego proliferację nabłonka TGF β - warunkuje prawidłowy stosunek ilości nabłonka do zrębu oraz utrzymanie stałej ilości tkanek. Czynniki wzrostowe biorą udział w procesach naprawy uszkodzeń tkanek. W obrębie gruczołu krokowego często dochodzi do powstawania ognisk zapalnych, zwłaszcza w części położonej najbliżej cewki moczowej. Część badaczy uważa, że powodem takich uszkodzeń są ejakulacje, które - według nich - są odpowiedzialne za wieloogniskowy nadmierny rozrost nabłonka gruczołowego (nodular epithelial hyperplasia), spotykany u młodych mężczyzn [11-14].

Organizm mężczyzny wytwarza nie tylko testosteron, ale także estrogeny (70% puli estrogenów wytwarzanych jest na drodze aromatyzacji androgenów nadnerczowych przez komórki mięśniowe i tłuszczowe, a 30% syntetyzowane jest bezpośrednio w jądrach). Receptory estrogenowe występujące w obrębie stercza znajdują się na komórkach zrębu. Z wiekiem spada stężenie testosteronu w surowicy, a stężenie estrogenów nie ulega istotnym zmianom. Uważa się, że względny nadmiar estrogenów i zachwianie stosunku stężeń obu hormonów jest bodźcem do rozrostu komórek zrębu i wzrostu produkcji czynników wzrostowych (głównie FGF-2). Zmiany hormonalne oraz sumujące się efekty mikrourazów tkanek powodują rozrost gruczołu krokowego [9-14, 17].

BPH jest zespołem chorobowym o różnorodnym przebiegu klinicznym, za który odpowiedzialne są:

  • powiększenie gruczołu krokowego (BPE - benign prostatic enlargement)
  • przeszkoda podpęcherzowa (BOO - bladder outlet obstruction)
  • objawy ze strony dolnych dróg moczowych (LUTS - lower urinary tract sympoms)
  • dysfunkcja mięśnia wypieracza pęcherza (BD - bladder dysfunction).

Eksperci z dziedziny BPH są zgodni, że zaawansowany wiek, objawy ze strony dolnych dróg moczowych (LUTS - lower urinary tract symptoms), zwiększenie objętości stercza i przeszkoda podpęcherzowa stanowią najważniejsze cechy "klinicznego BPH". Objętość gruczołu krokowego zazwyczaj mierzy się metodą ultrasonografii przezodbytniczej (TRUS - transrectal ultrasound) albo - znacznie mniej dokładnie - na podstawie badania stercza palcem przez odbytnicę (DRE - digital rectal examination). Nasilenie LUTS ocenia się na podstawie systemów punktowych - najczęściej posługując się I-PSS (International Prostate Symptom Score - skala do 35 punktów) albo korzystając z innych systemów: Boyarsky'ego, Madsena i Iversena lub systemu duńskiego [18-20].

Najlepszym sposobem ilościowej oceny nasilenia przeszkody podpęcherzowej jest określenie mierników oporu cewkowego w urodynamicznym badaniu ciśnieniowo-przepływowym (pressure-flow study). Test ciśnieniowo-przepływowy jest badaniem inwazyjnym i czasochłonnym, dlatego przeszkodę podpęcherzową ocenia się zazwyczaj pośrednio: jakościowo na podstawie badania przepływu cewkowego (uroflowmetria). Należy jednak podkreślić, że spadek tempa cewkowego przepływu moczu może być nie tylko następstwem BOO, ale także dysfunkcji mięśnia wypieracza. Objętość moczu zalegającego w pęcherzu po mikcji określa się metodą ultrasonograficzną [25-27].

Berry podsumował wyniki badań autopsyjnych w różnych krajach i uznał, że częstość występowania stwierdzanych mikroskopowo zmian histologicznych, świadczących o istnieniu BPH, zwiększa się stopniowo od około 10% w wieku 35 lat do ponad 85% w wieku 85 lat. Spostrzeżenie to wskazuje, że powstanie zmian histologicznych o charakterze BPH ma duży związek z procesem starzenia [21]. Isaacs i Coffey, którzy ocenili swoistą dla wieku częstość występowania histologicznych cech BPH, stwierdzili, że wynosi ona 2% w wieku około 35 lat i zwiększa się do 53% w wieku 85 lat. Te dane wskazują, że ryzyko powstania mikroskopowej postaci BPH dotyczy niemal wszystkich mężczyzn oraz że zależy ono od wieku. Jednak do makroskopowego powiększenia stercza (BPE) dojdzie tylko u około połowy mężczyzn, u których wystąpi mikroskopowa postać BPH [22].

Lytton, na podstawie wyników DRE uzyskanych u 6975 mężczyzn poddanych badaniom okresowym, oceniwszy zależność między występowaniem BPE i wiekiem stwierdził, że częstość występowania tej cechy BPH zwiększa się z 8% w wieku 40-49 lat do 43% w wieku 70-79 lat [23]. Badania nad starzeniem się populacji mężczyzn w Baltimore wykazały, że częstość BPE (ocena na podstawie DRE) była nieco większa od określonej przez Lyttona: w wieku 50 lat wynosiła 20% i zwiększała się do 60% w wieku 80 lat [24]. Jakobsen, badający objętość stercza (Pv - prostate volume) na podstawie TRUS, stwierdził, że całkowita Pv wzrastała z 23,9 cm3 w wieku 30-40 lat do 25,7 cm3 w wieku 41-50 lat [25].

LUTS nie są specyficzne ani patognomoniczne dla BPH. Na podstawie badań populacji mężczyzn w wieku 55-74 lata przeprowadzonych w Holandii stwierdzono, że LUTS o znacznym nasileniu (I-PSS ≥ 20 punktów) występowały u 6% mężczyzn, zaś LUTS o umiarkowanym nasileniu (I-PSS 8-19 punktów) u 24% mężczyzn. Odsetek mężczyzn odczuwających LUTS o największym nasileniu utrzymywał się na stałym poziomie 6% w ciągu 5 lat w grupie wiekowej 55-74 lata. LUTS pierwotnie umiarkowane nasilały się nieznacznie wraz z wiekiem. Spośród objawów ujętych w kwestionariuszu I-PSS jedynie występowanie nykturii zwiększało się znamiennie wraz z wiekiem między 55 a 74 rokiem życia [1, 2, 21, 25].

Maksymalny przepływ cewkowy (Qmax) wynoszący <10 ml/s jest związany z istnieniem przeszkody podpęcherzowej (BOO) u 88% mężczyzn, zaś Qmax >15 ml/s jest związany z BOO tylko u 25-41% mężczyzn. Jensen przestudiował zmiany w uroflowmetrii w grupie mężczyzn w wieku ≥ 50 lat, wyłonionej z rejestru ludności. Średni przepływ cewkowy (Qave) u mężczyzn bez LUTS wynosił 13,5 ml/s (zakres: 3,5-26,5 ml/s), zaś u mężczyzn odczuwających LUTS - 10,5 ml/s (zakres: 4-29,5 ml/s) [26, 27]. Badania populacyjne przeprowadzone w Szkocji wykazały, że Qmax u mężczyzn w wieku 40-79 lat wynosił średnio 20,3 ml/s. Qmax wynoszący średnio <15 ml/s stwierdzono u 14% mężczyzn w wieku 40-49 lat oraz u 48% mężczyzn w wieku 60-69 lat [28].

Rycina 2
Obraz łagodnego rozrostu stercza

Na podstawie testowania wielu różnych kombinacji mierników, wykorzystywanych u chorych na BPH (Pv, nasilenie LUTS na podstawie I-PSS, Qmax, objętość moczu zalegającego w pęcherzu po mikcji oraz jakość życia swoista dla choroby - miernik zawarty w kwestionariuszu I-PSS) z zastosowaniem różnych wielkości progowych ("wielkości odcięcia") tych mierników, określono 28 różnych definicji "klinicznego BPH". Najbardziej trafną i najlepiej spełniającą kryterium swoistości dla wieku okazała się definicja uwzględniająca łącznie następujące cechy: objętość stercza >30 cmα3 i I-PSS >7 punktów. Częstość występowania obydwu tych cech łącznie wzrastała z 10% w wieku 50-59 lat do 28% w wieku 70-74 lata. Najważniejsza konkluzja wynikająca z przedstawionych badań brzmi: częstość występowania "klinicznego BPH" zależy w dużym stopniu od użytej definicji tego stanu [1, 2, 23].

Głównymi celami leczenia BPH są:

  • szybkie, skuteczne i długotrwałe zmniejszenie nasilenia LUTS związanych z fazą gromadzenia moczu w pęcherzu (objawy i dolegliwości "podrażnieniowe")
  • zapobieganie i przeciwdziałanie powstaniu przeszkody w odpływie moczu
  • zapobieganie wystąpieniu ostrego zatrzymania moczu (AUR - acute urinary retention)
  • zapobieganie lub odroczenie konieczności leczenia chirurgicznego.

Zakres działań terapeutycznych dotyczących chorych na BPH jest bardzo rozległy - od wybitnie zachowawczych (baczna obserwacja) do wybitnie inwazyjnych (tradycyjna chirurgia). Między baczną obserwacją (Wa-Wa - watchful waiting) a leczeniem chirurgicznym jest ważne miejsce dla leczenia farmakologicznego [29].

BPH prowadzący do powstania przeszkody podpęcherzowej jest skutkiem oddziaływań hormonalnych oraz nieprawidłowości biochemicznych i morfologicznych zachodzących w obrębie stercza, dlatego do leczenia farmakologicznego lub chirurgicznego można wykorzystać różne metody:

  • leczenie farmakologiczne
  • - zablokowanie wpływu androgenów poprzez działanie obwodowe (antyandrogeny, inhibitory 5-α-reduktazy) lub ośrodkowe (analogi LH-RH, inhibitory LH-RH)
    - wpływ na tonus elementów komórkowych zrębu gruczołu krokowego (blokery receptorów α-adrenergicznych)
    - zablokowanie działania czynników wzrostowych na zrąb i tkankę gruczołową stercza (takie działanie przypisuje się niektórym fitoterapeutykom).
  • leczenie chirurgiczne
  • - endoskopowe usunięcie gruczolaka
    - operacje otwarte
    - metody małoinwazyjne.

Antyandrogeny nie są zarejestrowane do leczenia BPH, głównie ze względu na działania niepożądane związane z ich stosowaniem (m.in. zaburzenia wzwodu prącia, utrata libido, ginekomastia, upośledzenie czynności wątroby i szpiku, przyśpieszenie procesu osteoporozy). W leczeniu objawów BPH powszechne zastosowanie mają fitoterapeutyki, inhibitory 5-α-reduktazy oraz leki z grupy selektywnych antagonistów ("blokerów") receptorów α-adrenergicznych [29]. Wspomnianym grupom leków poświęcę drugą część artykułu.

Piśmiennictwo:

  1. Partin AW, Coffey DS: The molecular biology, endocrinology and physiology of the prostate and seminal vesicles. in Walsh PC (ed): Campbell’s Urology. Philadelphia, Saunders, 1998, vol.2: 1381-1428.
  2. McConnel JD: Epidemiology, etiology, pathophysiology and diagnosis of benign prostatic hyperplasia. in Walsh PC (ed): Campbell’s Urology, Philadelphia, Saunders, 1998, vol.2: 1429-1452.
  3. McNeal JE: Anatomy of the prostate: An historical survey of divergent views. Prostate 1980; 1: 3-13.
  4. Bartsch G, Muller HR, Oberholzer M: Light microscopic stereological analysis of the normal human prostate and of benign prostate hyperplasia. J Urol 1979; vol. 122; 487-491.
  5. McNeal JE: The zonal anatomy of the prostate. Prostate 1981; 1: 35-39.
  6. McNeal JE: The prostate gland: morphology and pathology. Monogr Urol 1983; vol.4; 3-33.
  7. Aumuller G: Morphology and endocrine aspects of prostatic function. Prostate 1983; 4: 195-214.
  8. Chung LWK, Cunha GR: Stromal-epithelial interactions: Regulation of prostatic growth by embriogenic urogenital sinus mesenchyme. Prostate 1983; 4: 503-5011.
  9. Evans GS, Chandler JA: Cell proliferation studies in the rat prostate: II. The effects of castration and androgen-induced regeneration upon basal and secretory cell proliferation. Prostate 1987; 11: 339-351.
  10. Schalken JA: The androgen cascade in ageing men: blessing or curse?. Eur Urol Suppl 2 2003; vol.2; no.8; 8-12.
  11. Desgrandchamps F, Teillac P: The role of growth factors in the pathogenesis of benign prostatic hyperplasia. Biomed&Pharmacother 1994; vol.48; suppl 1; 19-23.
  12. Lawson RK: Benign prostatic hyperplasia and growth factors. Urologue 1990; vol. (A) 29; 5-7.
  13. Cunha GR, Sugimura Y, Foster B, Rubin JS, Aaronson SA: The role of growth factors in the development and growth of the prostate and seminal vesicle. Biomed&Pharmacother 1994; vol.48; suppl 1; 9-17.
  14. Cronauer MV, Schulz WA, Seifert HH, Ackermann R, Burchardt M: Fibroblast Growth Factors and their receptors in urological cancers: basic research and clinical implications. Eur Urol 2003; vol. 43; no. 3; 309-319
  15. Wolski Z, Drewa T: Apoptoza, czyli zaprogramowana śmierć komórki w niektórych chorobach gruczołu krokowego. Urologia Polska 2000/53/3.
  16. Harris DR, Saville J: Apoptosis in the prostate. Br J Urol 1995; Suppl 1; 27-33.
  17. Launoit Y, Kiss R, Jossa V, et al: The influence of dihydrotestosterone, testosterone, estradiol, progesterone or prolactin on the cell kinetics of human hyperplastic tissue in organ culture. Prostate 1988; 13: 143-153.
  18. Barry MJ, Fowler FJ, O’Leary MP, et al: Correlation of the American Urological Association symptom index with self-administered version of the Madsen-Iversen, Boyarsky and Maine Medical Assessment Program symptom indexes. I Urol 1992b; 148: 1558-1563.
  19. Guess HA: Epidemiology and natural history of benign prostatic hyperplasia. Urol Clin North Am 1995; 22: 247-261.
  20. Barry MJ, O’Leary MP: The development and clinical utility of symptom scores. Urol Clin North Am 1995; 22: 229-307.
  21. Berry SJ, Coffey DS, Walsh PC, et al: The development of human benign prostatic hyperplasia with age. J. Urol 1984; 132: 474-479.
  22. Isaacs JT, Coffey DS: Etiology and disease processes of benign prostatic hyperplasia. Prostate 1989; 2 (Suppl 2): 33-40.
  23. Lytton B: Interracial incidence of benign prostatic hypertrophy. In Hinman F, ed: Benigne Prostatic Hypertrophy. New York, Springer-Verlag, 1983, p22.
  24. Guess HA, Arrighi HM, Metter EJ, et al: The cumulative prevalence of prostatism matches the autopsy prevalence of benign prostatic hyperplasia (Baltimore Longitudinal Study of Aging). Prostate 1990; 17: 241-246.
  25. Jakobsen H, Torp PS, Juul N: Ultrasonic evaluation of age-related human prostatic growth and development of benign prostatic hyperplasia. Scand J. Urol Nephrol 1988; 107 Suppl 1: 26.
  26. Jensen KME, Bruskewitz RC, Iversen P, Madsen PO: Spontaneous uroflowmetry in prostatism. Urology 1984; 24: 403-409.
  27. Jensen KME, Jorgensen JB, Mogensen P: Urodynamics in prostatism. Prognostic value of uroflowmetry. Scand J Urol Nephrol 1988a; 22: 109-117.
  28. Garraway WM, Collins GN, Lee RJ: High prevalence of benign prostatic hypertrophy in the community. Lancet 1991; 338: 469-471.
  29. Power ER, Fitzpatrick JM: Medical treatment of BPH: an update on results. EAU Update Series 2004; vol. 2 no. 1; 6-14.