Przegląd Urologiczny 2006/5 (39) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnoœniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2006/5 (39) > Zasady postępowania u chorych na...

Zasady postępowania u chorych na hormonoopornego raka stercza

Klinika Nowotworów Układu Moczowego
Centrum Onkologii - Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie
kierownik kliniki: dr hab. n. med. Tomasz Demkow

Leczenie pierwszej linii - hormonoterapia - chorych na zaawansowanego raka gruczołowego stercza jest postępowaniem, którego skuteczność wyczerpuje po około dwóch latach od wprowadzenia. Na tym etapie można rozpoznać hormonoopornego raka stercza.

Na podstawie piśmiennictwa dokonano przeglądu metod stosowanych w leczeniu chorych na HRPC. Omówiono kryteria rozpoznania hormonooporności, zasady kwalifikowania do dalszego leczenia oraz metody oceny skuteczności leczenia. Leczenie chorych na HRPC jest trudne i wymaga podejścia interdyscyplinarnego. Wyleczenie jest możliwe jedynie w przypadku raka ograniczonego do stercza. Osiąga się je dzięki tzw. leczeniu radykalnemu, polegającemu na usunięciu gruczołu krokowego wraz z guzem pierwotnym lub na zniszczeniu nowotworu energią promienistą. W przypadku rozsiewu procesu nowotworowego lub takiego zaawansowania miejscowego guza, które uniemożliwia skuteczne leczenie radykalne, w pierwszym rzucie stosuje się hormonoterapię, której podstawowym celem jest zablokowanie pobudzającego wpływu androgenów na komórki raka stercza (PCa - prostate cancer). Dobre efekty hormonoterapii są znane od lat 40. XX wieku, kiedy to Huggins stwierdził, że wytrzebienie (kastracja) lub podawanie estrogenów chorym na PCa prowadzi do regresji nowotworu.

Już w początkowej fazie rozwoju raka gruczołowego stercza można wyróżnić trzy frakcje komórek nowotworowych:

  1. Komórki bezwzględnie zależne od androgenów, które obumierają bez androgenów.
  2. Komórki względnie zależne od androgenów, które przestają się dzielić bez androgenów, jednak nie obumierają.
  3. Komórki niezależne od androgenów, które dzielą się pod nieobecność androgenów.

Z opisanej biologii raka gruczołowego stercza wynika, że trwałe wyleczenie chorego przez zastosowanie manipulacji hormonalnych nie jest możliwe, a uzyskana poprawa ma jedynie charakter przejściowy. Po rozpoczęciu leczenia hormonalnego uzyskuje się kontrolę procesu nowotworowego, trwającą średnio około dwóch lat, po czym dochodzi do ponownego wzrastania tkanki nowotworowej. Progresję choroby nowotworowej podczas hormonoterapii można rozpoznać, jeśli w badaniach obrazowych ujawniło się jakiekolwiek nowe ognisko przerzutowe. Częściej jednak u tych chorych progresję rozpoznaje się, gdy następuje wzrost stężenia swoistego antygenu sterczowego (PSA - prostate specific antigen) o co najmniej 50% w stosunku do najniższych wartości PSA (nadir), obserwowanych w czasie leczenia hormonalnego, przy czym konieczne jest potwierdzenie tego wzrostu w kolejnym oznaczeniu w odstępie tygodnia oraz gdy stężenia PSA przekroczy 4 ng/ml. Rozpoznanie progresji u chorego leczonego hormonalnie uważa się zwykle za jednoznaczne z rozpoznaniem raka hormonoopornego (HRPC - hormone resistant prostate cancer). Jest to pewne uproszczenie, ponieważ u części chorych zmiana hormonoterapii lub zaprzestanie podawania antyandrogenu prowadzi do przejściowej regresji. Zatem niektórzy autorzy wyróżniają dwa pojęcia: PCa hormononiezależny i PCa hormonooporny, przy czym rak hormononiezależny to nowotwór ulegający progresji w czasie pierwszego leczenia hormonalnego, zaś rak hormonooporny to nowotwór niereagujący na żadne manipulacje hormonalne. Na tym etapie rokowanie co do życia chorego jest złe. Średni czas przeżycia od rozpoznania zjawiska hormonooporności wynosi 9-12 miesięcy.

Zasady postępowania w przypadku stwierdzenia progresji raka stercza w czasie hormonoterapii

Celem leczenia chorego na nieuleczalną chorobę nowotworową jest poprawa jakości życia i ewentualne wydłużenie życia. Zasady takiego leczenia można streścić w następujących punktach:

  1. Trzeba powstrzymać się od tych procedur diagnostycznych, które nie zmieniają postępowania terapeutycznego.
  2. Konieczne jest wyważenie wszystkich potencjalnych korzyści i zagrożeń wynikających z ewentualnego leczenia.
  3. Należy przedstawić choremu wszystkie możliwości leczenia i dążyć do wyboru takiego sposobu postępowania, który w najmniejszym stopniu zaburzy jego jakość życia. Chory powinien uczestniczyć w podejmowaniu decyzji co do metody leczenia.

Kolejne manipulacje hormonalne w przypadku progresji w czasie pierwszego leczenia hormonalnego

U chorych otrzymujących pełną blokadę androgenową (MAB - maximum androgen blockade, CAB - complete androgen blockade) pierwszym działaniem terapeutycznym z wyboru jest odstawienie antyandrogenu (antiandrogen withdrawal). Prowadzi to do przejściowej regresji choroby u około 35% chorych [1]. Ten tak zwany efekt odstawienia antyandrogenu wykorzystuje się u chorych, u których stężenie testosteronu we krwi nie przewyższa "poziomu kastracyjnego". Odpowiedź na odstawienie antyandrogenu tłumaczy się tym, że z czasem w komórce raka stercza dochodzi do mutacji genów kodujących receptor dla androgenów i substancja dotychczas działająca jako antagonista receptora androgenowego staje się jego agonistą. Zmutowany receptor nie jest blokowany, lecz pobudzany przez antyandrogen, czego efektem jest uruchomienie sygnalizacji wewnątrzkomórkowej oraz promocja wzrastania i podziałów. Zjawisko to zostało dobrze poznane dla flutamidu. Również zmiana antyandrogenu z niesteroidowego na steroidowy może prowadzić do krótkotrwałej regresji u porównywalnego odsetka chorych.

W leczeniu chorych, u których doszło do progresji PCa mimo wytrzebienia chirurgicznego bądź farmakologicznego, istotną rolę odgrywają steroidy nadnerczowe. Po wyeliminowaniu androgenów wytwarzanych przez jądra, z czasem coraz większą rolę odgrywają androgeny produkowane przez nadnercza. Prostym, tanim i stosunkowo bezpiecznym sposobem zablokowania funkcji nadnerczy jest podawanie glikokortykoidów w dawkach zbliżonych do zapotrzebowania dziennego, w rytmie naśladującym wydzielanie dobowe. W praktyce stosuje się na przykład hydrokortyzon w dawkach 20 mg rano oraz po 10 mg w południe i wczesnym wieczorem. Takie podawanie glikokortykoidu poprzez pętlę hamowania zwrotnego blokuje wydzielanie ACTH przez przysadkę i ostatecznie ustaje wytwarzanie steroidów, w tym androgenów, przez nadnercza. Takie leczenie jest dobrze tolerowane, ponieważ stosowane w nim dawki są tylko nieco większe od suplementacyjnych. W przypadku chorych na HRPC niekwalifikujących się do leczenia cytostatycznego, na ogół standardem jest podawanie glikokortykoidów z utrzymaniem "kastracyjnego poziomu" testosteronu. Warto podkreślić, że steroidy hamują procesy zapalne i obrzęk, które towarzyszą przerzutowej chorobie nowotworowej, poprawiając w ten sposób komfort życia chorych. Spodziewany odsetek remisji biochemicznych wynosi 19-27%. Badanie kliniczne III fazy potwierdzają, że chorzy leczeni steroidami uzyskują lepszą jakość życia, jednak takie leczenie nie wpływa na wydłużenie życia [2, 3].

Zasady kwalifikowania chorych na hormonoopornego raka stercza do leczenia cytostatycznego

Chorzy, u których nie doszło do regresji PCa po odstawieniu antyandrogenu oraz chorzy, u których po przejściowej odpowiedzi na odstawienie antyandrogenu wystąpiła ponowna progresja, mogą być rozpatrywani jako kandydaci do skojarzonej chemio-hormonoterapii. Leczenie cytostatyczne napotyka jednak wiele ograniczeń:

  • Ograniczona wydolność szpiku kostnego - przeciwwskazaniami do zastosowania chemioterapii są: zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 100 000/mm3, leukopenia, głęboka niedokrwistość, występująca często w przebiegu zaawansowanego raka stercza.
  • Ograniczona wydolność wielonarządowa, typowa dla osób w starszym wieku oraz chorych, u których proces nowotworowy jest znacznie zaawansowany.
  • Toksyczne działanie leków cytostatycznych.

Leczenie cytostatyczne powinno być prowadzone w ośrodkach do tego przygotowanych, dysponujących odpowiednią kadrą specjalistyczną i zapleczem, co pozwala na bezpieczne przygotowanie i podanie leków oraz właściwe monitorowanie efektów leczenia.

Ocena odpowiedzi na leczenie cytostatyczne u chorych na hormonoopornego raka stercza

W przypadku rozpoznania HRPC istotne jest dobre udokumentowanie dolegliwości odczuwanych przez chorego, przeprowadzenie niezbędnych badań obrazowych oraz oznaczenie stężenia PSA. Dzięki temu możliwa jest ocena dalszego leczenia. Do obiektywnej oceny odpowiedzi stosuje się powszechnie następujące kryteria:

  • CR (complete remission - remisja całkowita): zniknięcie wszystkich oznak czynnej choroby nowotworowej, potwierdzone kolejnymi badaniami po upływie co najmniej 4 tygodni. W przypadku PCa mówimy również o całkowitej remisji biochemicznej, która oznacza normalizację stężenia PSA.
  • PR (partial regression - regresja częściowa): zmniejszenie sumy największych wymiarów dających się zmierzyć ("mierzalnych") ognisk nowotworowych o co najmniej 30%, przy nieistnieniu nowych ognisk choroby, potwierdzone kolejnymi badaniami po upływie co najmniej 4 tygodni. W przypadku PCa mówimy również o częściowej regresji biochemicznej, która oznacza spadek stężenia PSA o co najmniej 50% przez okres co najmniej 4 tygodni.
  • PD (progressive disease - progresja choroby): wzrost sumy największych "mierzalnych" ognisk choroby o co najmniej 20% lub wystąpienie jakiegokolwiek nowego ogniska, niezależnie od stanu pozostałych. Progresję biochemiczną w czasie leczenia rozpoznaje się, gdy:
    - doszło do wzrostu stężenia PSA o 25% w stosunku do stężenia "wyjściowego" u chorego, u którego nie uzyskano spadku stężenia PSA w czasie leczenia;
    - doszło do wzrostu stężenia PSA o 50% w stosunku do najniższego stężenia (nadir) obserwowanego w czasie leczenia, jeśli w czasie leczenia wystąpiła odpowiedź biochemiczna.
  • NC (no change - stabilizacja choroby): wszelkie zmiany ognisk nowotworowych i stężenia PSA niespełniające wyżej wymienionych kryteriów.

Ocena odpowiedzi u chorych na HRPC stwarza szczególne trudności. Sumowanie wymiarów zmian i ocena zmian ich wymiarów w czasie leczenia są możliwe u niewielkiego odsetka chorych. Dotyczy to chorych z przerzutami do węzłów chłonnych lub przerzutami odległymi, które spełniają kryteria mierzalności. U około 60% chorych stwierdza się jedynie przerzuty w układzie kostnym. Wszelkie zmiany w układzie kostnym są z definicji zmianami "niemierzalnymi" i ocena ich odpowiedzi na leczenie jest mało miarodajna. Jedynie wykrycie nowych ognisk przerzutowych w kośćcu jest pewnym wykładnikiem progresji choroby, natomiast regresję w ogóle trudno jest uchwycić.

Dyskutowane jest znaczenie oceny dynamiki PSA (odpowiedź biochemiczna). Zwykle w przypadku progresji jednocześnie dochodzi do wzrostu stężenia PSA, jednak wystąpienie spadku stężenia PSA w czasie dalszego leczenia nie jest jednoznaczne z regresją nowotworu. Spadek stężenia PSA może wynikać z zablokowania jego wydzielania przez komórki raka lub też z postępującego odróżnicowania tkanki nowotworowej i utraty zdolności wytwarzania przez nią tego antygenu. W praktyce klinicznej, mimo opisanych ograniczeń, powszechnie jednak posługujemy się oceną odpowiedzi biochemicznej.

Nieodzownym elementem oceny odpowiedzi jest ocena jakości życia chorych. W czasie skutecznego leczenia zwykle obserwuje się ustępowanie dolegliwości i poprawę samopoczucia chorego. Jednak taka ocena jest subiektywna i może być obarczona istotnym błędem.

Programy leczenia cytostatycznego

W przypadku HRPC stosunkowo dużą aktywność wykazują leki działające na wrzeciono mitotyczne: estramustyna, winblastyna, winorelbina, etopozyd, taksoidy.

Do najwcześniej stosowanych leków cytostatycznych o tym mechanizmie działania należy estramustyna. Nietknięta cząsteczka estramustyny nie ma aktywności hormonalnej i nie wykazuje działania alkilującego, zaburza natomiast tworzenie się wrzeciona mitotycznego. Jej metabolity wykazują aktywność hormonalną właściwą dla estrogenów. Uważa się, że działa ona cytotoksycznie przede wszystkim na tkankę stercza, zaś w pozostałych tkankach efekty te są niewielkie. Spośród działań niepożądanych na pierwszy plan wysuwają się powikłania zatorowo-zakrzepowe i uszkodzenie miąższu wątroby. Monoterapia estramustyną powoduje spadek stężenia PSA o co najmniej 50% u niespełna 30% chorych. Brak jest dowodów na korzystny wpływ estramustyny na jakość życia chorych na HRPC [4]. Estramustynę można podawać zarówno dożylnie, jak i doustnie, przy czym z uwagi na wygodę stosowania preferuje się drogę doustną. Nie wykazano, by estramustyna podawana parenteralnie była bardziej efektywna od tego związku podawanego drogą doustną. Lek ten w znacznej mierze utracił swoje znaczenie po wprowadzeniu do leczenia raka stercza innych cytostatyków, przede wszystkim docetakselu i mitoksantronu.

Mitoksantron jest podawanym dożylnie cytostatykiem z grupy antrachinonów. Jest to pierwszy cytostatyk, którego skuteczność terapeutyczną potwierdzono w badaniach III fazy. Porównano w nich leczenie wyłącznie steroidem z leczeniem steroidem i mitoksantronem podawanym co trzy tygodnie. Odsetek odpowiedzi w ramieniu z mitoksantronem oceniono na około 30%, zaś w ramieniu z samym steroidem na 12%. Leczenie mitoksantronem niestety nie wydłuża istotnie przeżycia całkowitego chorych na HRPC, ale wydłuża czas do progresji oraz znamiennie poprawia jakość życia. Istotną wadą leku jest jego potencjał kardiotoksyczny, co ogranicza jego stosowanie w przypadku uszkodzenia układu krążenia [5].

Spośród pochodnych alkaloidów barwinka w leczeniu HRPC znajduje zastosowanie winblastyna, głównie w połączeniach z innymi cytostatykami oraz nowsza pochodna, o lepszym profilu bezpieczeństwa - nawelbina. Nawelbina podawana dożylnie w połączeniu ze steroidami, jak wykazano w badaniach III fazy, pozwala na uzyskanie odpowiedzi biochemicznej u około 30% chorych (sama steroidoterapia u 19% chorych). U chorych leczonych nawelbiną i steroidem częściej stwierdza się poprawę w zakresie stanu ogólnego i dolegliwości bólowych niż u chorych leczonych jedynie glikokortykoidem. Nawelbina opóźnia także czas do progresji. Różnice są istotne statystycznie. Nawelbina nie przedłuża przeżycia całkowitego [2].

Satraplatyna to lek doustny, pochodna platyny, odznaczający się aktywnością w leczeniu chorych na HRPC. Odsetek odpowiedzi terapeutycznych po podaniu satraplatyny sięga 33% - lek jest zatem wyraźnie aktywny. Przed jego wprowadzeniem do praktyki klinicznej konieczne są jednak dalsze, prawidłowo przeprowadzone badania III fazy [6].

Kolejną grupą leków działających na wrzeciono mitotyczne są taksoidy, a konkretnie paklitaksel (Taxol) i docetaksel (Taxotere). Paklitaksel stosowany w monoterapii jest lekiem o umiarkowanej aktywności - redukcję stężenia PSA o co najmniej 50% stwierdzono u około 40% chorych. Dominującym działaniem niepożądanym w trakcie leczenia jest neuropatia. Drugi lek z grupy taksoidów - docetaksel - jest obecnie najbardziej wartościowym cytostatykiem. W badaniu III fazy porównującym docetaksel podawany co tydzień lub co trzy tygodnie z mitoksantronem podawanym co trzy tygodnie stwierdzono, że przeżycie chorych leczonych docetakselem jest dłuższe o 2,4 miesiąca niż chorych leczonych mitoksantronem. Także jakość życia chorych leczonych docetakselem była istotnie statystycznie lepsza od jakości życia chorych leczonych mitoksantronem. Wykazano, że lepiej tolerowane jest leczenie docetakselem podawanym co trzy tygodnie [7]. Kolejne badanie III fazy potwierdziło korzystny wpływ leczenia docetakselem na przeżycie całkowite. Wykazano, że mediana przeżycia chorych otrzymujących docetaksel z estramustyną wynosi 17,5 miesiąca, zaś leczonych mitoksantronem 15,6 miesiąca. W tym badaniu nie udało się potwierdzić korzystnego wpływu docetakselu na jakość życia chorych, co można przypisać zastosowaniu toksycznej estramustyny w schemacie leczenia [8]. Ogromną wadą programów wykorzystujących taksoidy jest znaczny koszt leczenia, utrudniający prowadzenie go na szeroką skalę.

Wiele badanych leków nie spełniło związanych z nimi nadziei. Gemcytabina, temozolamid oraz losoksantron okazały się mało aktywne u chorych na HRPC, podobnie jak dolastatyna [9-11]. Także połączenie 5-fluorouracylu z interferonem jest nieaktywne u tych chorych. Badania nad azotanem galu przerwano z powodu bardzo dużej toksyczności leku w grupie chorych na raka stercza. Brak jest również jednoznacznych dowodów na to, by zastosowanie programów wielolekowych było bardziej skuteczne od leczenia jednym cytostatykiem w połączeniu z glikokortykoidem. Brak również podstaw do zalecania chemioterapii drugiej linii po niepowodzeniu pierwszej chemioterapii.

Leczenie chorych na hormonoopornego raka stercza preparatami innymi niż cytostatyki
Rola leczenia steroidami chorych na HRPC jest dobrze poznana, została ona opisana wyżej. Spośród nowych leków szczególne nadzieje budził Atrasentan - antagonista receptora endoteliny-1 (ET-1). Wiadomo, że endotelina poprzez receptor ET-1 pobudza wzrost komórek nowotworowych, a ponadto bierze udział w powstawaniu bólu. A zatem antagonista receptora dla ET-1 powinien mieć istotne znaczenie w leczeniu raka stercza. Brak jest dowodów potwierdzających znaczenie antagonistów ET-1 w leczeniu chorych z przerzutowym rakiem stercza [12].

Istotnym elementem pogarszającym jakość życia chorych na PCa z przerzutami są powikłania kostne. Kwas zoledronowy jest jedynym lekiem, który istotnie zmniejsza ryzyko wystąpienia tak zwanych incydentów kostnych - o 53% - oraz opóźnia ich ewentualne pojawienie się, co potwierdzono w badaniu III fazy [13]. Wadą tego leku jest jego wysoka cena.

Duże zainteresowanie wywołuje również wysokodawkowy kalcytriol (DN-101), który odznacza się aktywnością przeciwnowotworową, a stosowany jednoczasowo z docetakselem poprawia tolerancję leczenia, zmniejszając częstość incydentów zatorowo-zakrzepowych. Także ten preparat wymaga dalszych prac potwierdzających jego użyteczność kliniczną [14].

Radioterapia miejscowa i systemowa
Wskazania do radioterapii przerzutów do kości są następujące:

  1. Ból, zwłaszcza słabo poddający się leczeniu farmakologicznemu.
  2. Złamanie patologiczne lub zagrożenie takim złamaniem.
  3. Ucisk rdzenia kręgowego przez masę nowotworową.

Miejscowe napromienianie zmian kostnych przynosi zmniejszenie bólu u ponad 75% chorych, przy czym u połowy z nich dolegliwości bólowe ustępują całkowicie. Podanie radioizotopów w pojedynczym wstrzyknięciu warto rozważyć w przypadku rozlanych spolegliwości bólowych związanych z licznymi przerzutami widocznymi w badaniu scyntygraficznym. Stosuje się związki strontu-89, renu-186 i samaru- 153. Takie leczenie łagodzi ból u 50-90% chorych, przy czym w razie nawrotu spolegliwości połowa z nich odpowiada na drugie podanie radioizotopu. Głównym ograniczeniem tej metody leczenia jest stłumienie szpiku.

Ucisk rdzenia kręgowego jest stanem wymagającym szybkiego i stanowczego działania. Im później zostanie podjęte leczenie, tym większe ryzyko narastania ubytków neurologicznych i ich utrwalenia. Jeżeli przyczyną ucisku są masy nowotworowe, podstawowe znaczenie ma radioterapia. W przypadku ucisku przez odłamy kostne jedyną metodą odbarczenia rdzenia kręgowego pozostaje leczenie operacyjne. Bez względu na przyczynę ucisku na rdzeń kręgowy, postępowanie terapeutyczne rozpoczyna się od podawania steroidów w dużych dawkach, co ma na celu ograniczenie wtórnego obrzęku i zmniejszenie ucisku. W leczeniu spolegliwości bólowych należy się posiłkować zaleceniami Światowej Organizacji Zdrowia, jednak dokładne omówienie zagadnienia przekracza ramy tego artykułu.

Podsumowanie

W ostatnich latach obserwuje się wzrost zainteresowania leczeniem cytostatycznym chorych na HRPC. W leczeniu tych chorych stosowane jest podejście multidyscyplinarne, zatem powinni oni trafiać do wybranych ośrodków, w których możliwe jest zastosowanie różnorodnych, specjalistycznych metod leczenia.

Piśmiennictwo:

  1. Kojima S, Suzuki H, Akakura K, Shimbo M, Ichikawa T, Ito H. Alternative antiandrogens to treat prostate cancer relapse after initial hormone therapy J Urol. 2004 Feb;171(2 Pt 1):679-83.
  2. Abratt RP, Brune D, Dimopoulos MA, Kliment J, Breza J, Selvaggi FP, Beuzeboc P, Demkow T, Oudard S. Randomised phase III study of intravenous vinorelbine plus hormone therapy versus hormone therapy alone in hormone-refractory prostate cancer. Ann Oncol. 2004 Nov;15(11):1613-21.
  3. Berry W, Dakhil S, Modiano M, Gregurich M, Asmar L Phase III study of mitoxantrone plus low dose prednisone versus low dose prednisone alone in patients with asymptomatic hormone refractory prostate cancer. J Urol. 2002 Dec;168(6):2451-3.
  4. Albrecht W, Van Poppel H, Horenblas S, Mickisch G, Horwich A, Serretta V, Casetta G, Marechal JM, Jones WG, Kalman S, Sylvester R. Randomized Phase II trial assessing estramustine and vinblastine combination chemotherapy vs estramustine alone in patients with progressive hormone-escaped metastatic prostate cancer. Br J Cancer. 2004 Jan 12;90(1):100-5.
  5. Kantoff PW, Halabi S, Conaway M, Picus J, Kirshner J, Hars V, Trump D, Winer EP, Vogelzang NJ. Hydrocortisone with or without mitoxantrone in men with hormone-refractory prostate cancer: results of the cancer and leukemia group B 9182 study. J Clin Oncol. 1999 Aug;17(8):2506-13.
  6. Sternberg CN, Whelan P, Hetherington J, Paluchowska B, Slee PH, Vekemans K, Van Erps P, Theodore C, Koriakine O, Oliver T, Lebwohl D, Debois M, Zurlo A, Collette L; Genitourinary Tract Group of the EORTC. Phase III trial of satraplatin, an oral platinum plus prednisone vs. prednisone alone in patients with hormone-refractory prostate cancer. Oncology. 2005;68(1):2-9.
  7. Tannock IF, de Wit R, Berry WR, Horti J, Pluzanska A, Chi KN, Oudard S, Theodore C, James ND, Turesson I, Rosenthal MA, Eisenberger MA; TAX 327 Investigators. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med. 2004 Oct 7;351(15):1502-12.
  8. Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH, Lara PN Jr, Jones JA, Taplin ME, Burch PA, Berry D, Moinpour C, Kohli M, Benson MC, Small EJ, Raghavan D, Crawford ED. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med. 2004 Oct 7;351(15):1513-20.
  9. Morant R, Bernhard J, Maibach R, Borner M, Fey MF, Thurlimann B, Jacky E, Trinkler F, Bauer J, Zulian G, Hanselmann S, Hurny C, Hering F.: Response and palliation in a phase II trial of gemcitabine in hormone-refractory metastatic prostatic carcinoma. Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK). Ann Oncol. 2000 Feb;11(2):183-8.
  10. van Brussel JP, Busstra MB, Lang MS, Catsburg T, Schroder FH, Mickisch GH: A phase II study of temozolomide in hormone-refractory prostate cancer. Cancer Chemother Pharmacol. 2000;45(6):509-12.
  11. Huan SD, Natale RB, Stewart DJ, Sartiano GP, Stella PJ, Roberts JD, Symes AL, Finizio M. A multicenter phase II trial of losoxantrone (DuP-941) in hormone-refractory metastatic prostate cancer. Clin Cancer Res. 2000 Apr;6(4):1333-6.
  12. Murphy G. Atrasentan for metastatic hormone refractory prostate cancer. Issues Emerg Health Technol. 2005 Dec;(77):1-4.
  13. Berry S, Waldron T, Winquist E, Lukka H. The use of bisphosphonates in men with hormone-refractory prostate cancer: a systematic review of randomized trials. Can J Urol. 2006 Aug;13(4):3180-8
  14. 1.Venner P. M., Ryan C., Petrylak D. P., Chatta G. S., Ruether J., Chi K. N., Curd J., Beer T. M. Reduced thromboembolic events with DN-101 (high-dose calcitriol) treatment of androgen-independent prostate cancer: Hypothesis for a new class of anticoagulants. Journal of Clinical Oncology, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 24, No. 18S (June 20 Supplement), 2006: 4505