Przegląd Urologiczny 2006/5 (39) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnoœniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2006/5 (39) > HIV/AIDS - zapobieganie i leczenie. Stan obecny...

HIV/AIDS - zapobieganie i leczenie. Stan obecny w Polsce i zagranicą

Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii w Szczecinie
kierownik katedry: prof. dr hab. n. med. Anna Boroń-Kaczmarska

Od momentu identyfikacji HIV (human immunodeficiency virus - ludzki wirus nabytego niedoboru odporności), wirusa prowadzącego do rozwoju AIDS (acquired immune deficiency syndrome - zespół nabytego upośledzenia odporności) nastąpił niezwykły postęp zarówno w leczeniu przeciwwirusowym, jak i poznaniu natury tego czynnika chorobotwórczego.

Bilans ostatnich 25 lat to szczegółowe analizy epidemiologiczne, kliniczne, a także wprowadzenie czułych, swoistych i powszechnie dostępnych metod rozpoznawania zakażenia HIV. Dzięki metodom biologii molekularnej możliwe jest określanie wiremii oraz zjawiska lekooporności. Szeroka paleta leków antyretrowirusowych stosowana w programie HAART (highly active antiretroviral therapy) znacząco wpłynęła na ograniczenie postępu zakażenia HIV. Niezwykle istotnym uzupełnieniem dokonanego postępu są programy profilaktyczno-edukacyjne prowadzone we wszystkich krajach świata. Bilans tych dokonań przeprowadzony został w 25. rocznicę pierwszych doniesień klinicznych na temat AIDS oraz w 10. rocznicę HAART podczas tegorocznego światowego Kongresu AIDS.

Patomechanizm zakażenia ludzkim wirusem nabytego niedoboru odporności (HIV) i rozwoju AIDS

HIV jest wirusem należącym do rodziny chorobotwórczych retrowirusów. Obecnie wyróżnia się dwa typy tego wirusa: HIV-1 - odpowiedzialny za przeważającą większość zakażeń u ludzi oraz HIV-2 - znacznie rzadziej zakażający i powodujący chorobę u ludzi. Analiza sekwencyjna genomu HIV-1 wykazała, że pierwsze zakażenia u ludzi występowały już w latach 1920-1930.

Cząsteczka wirusa zawiera pojedynczą nić RNA znajdującą się w jądrze, całość otulona jest otoczką białkową. W jądrze wirusa znajdują się białka determinujące procesy niezbędne do wstępnej fazy cyklu życiowego drobnoustroju, takie jak odwrotna transkrypcja i integracja. Jądro otacza osłona lipidowa pochodząca od zakażonej komórki. W osłonie tej znajdują się dwie glikoproteinowe podjednostki oznaczone symbolami gp 120 i gp 41.

Istotą zakażenia HIV-1 jest znaczny deficyt immunologiczny rozwijający się w związku z postępującym w czasie uszkodzeniem T limfocytów o fenotypie CD4. Stąd też przekonanie o wieloczynnikowym i kompleksowym patomechanizmie choroby wywołanej przez HIV. Obserwowany paradoks to aktywacja układu odpornościowego osoby zakażonej i równocześnie postępujący deficyt w tym systemie. Zjawiska te wynikają z zaburzonej sekrecji szeregu cytokin, z których wiele sprzyja ekspresji wirusa poprzez pobudzenie komórek układu odpornościowego. Pobudzenie to indukowane jest przez białka otoczki HIV. Dalsze badania wskazują na udział innych czynników niezbędnych do fuzji wirusa i jego wniknięcia do komórki docelowej.

Bezpośrednio po zakażeniu, tj. w okresie pierwotnej wiremii, we krwi obwodowej znajduje się bardzo duża liczba zainfekowanych limfocytów CD4 z akceleracją syntezy wirusa potwierdzaną dużą liczbą kopii tego drobnoustroju. Wartości wiremii sięgać mogą nawet do 107 cząstek HIV/ml. Tak duża wiremia prowadzi do dalszego rozsiewu zakażenia z depozycją HIV w tkance limfatycznej, co dramatycznie pogarsza rozwój i sprawność przeciwwirusowej odpowiedzi immunologicznej. Od tego momentu rozpoczyna się faza przewlekłego zakażenia HIV z amplifikacją wirusa we wrażliwych komórkach przewodu pokarmowego, śledziony i szpiku. Nasilająca się immunologiczna odpowiedź przeciwwirusowa niestety nie powoduje eliminacji tego czynnika chorobotwórczego.

Postępująca destrukcja spoczynkowych i obdarzonych pamięcią komórek subpopulacji limfocytów T o fenotypie CD4 jest najbardziej charakterystyczną cechą zakażenia HIV z terminalną fazą zakażenia, tj. chorobą AIDS włącznie. Niezależnie od braku objawów chorobowych zakażenia HIV w czasie wczesnej i przewlekłej infekcji, dynamiczna replikacja wirusa zachodzi przez cały czas. Półokres życia pojedynczych wirionów jest tak krótki, że populacja drobnoustrojów w osoczu jest zastępowana kolejnymi pokoleniami w czasie krótszym niż 30 minut. Całkowita liczba wirionów "produkowanych" w fazie przewlekłego zakażenia może osiągać więcej niż 1010 cząstek na dobę [9].

Badania nad wiremią HIV wykazały, że zmniejsza się ona w początkowym okresie, jeszcze przed wykryciem przeciwciał neutralizujących. To sugeruje, że również inne mechanizmy immunologiczne włączone są w kontrolę wczesnego okresu replikacji wirusa. Wydaje się, że na tym etapie zakażenia HIV znaczącą rolę odgrywa zjawisko cytotoksyczności komórkowej, zależnej od obecności przeciwciał z dominującym udziałem specyficznych dla HIV cytotoksycznych limfocytów T.

Ogólnie można powiedzieć, że wiremia HIV stanowi wypadkową dynamicznej równowagi pomiędzy produkcją nowych wirionów i aktywności ą układu immunologicznego eliminującego wirusa. U zakażonych HIV wykazano wiele elementów swoistej dla HIV odpowiedzi immunologicznej. Należą do nich neutralizujące przeciwciała, aktywne swoiste dla HIV cytotoksyczne limfocyty T o fenotypie CD8, a także pobudzone swoiste dla HIV komórki CD4 występujące w różnych fazach choroby HIV. Przedstawione, rozbudowane mechanizmy immunologiczne "walczące" z wirusem niestety rozwiały wstępne nadzieje na opracowanie leczenia antyretrowirusowego eradykującego HIV lub na przygotowanie bezpiecznej i skutecznej szczepionki. Te przedstawione dane na temat patomechanizmu zakażenia HIV mają istotne implikacje kliniczne [4].

Epidemiologia

Pandemia HIV jest interpretowana jako najważniejszy problem zdrowia publicznego. Obejmuje bowiem swoim zasięgiem cały świat, bez zróżnicowania na wiek, płeć czy rasę. Należy zaznaczyć, że rozłożenie zakażeń HIV jest geograficznie zróżnicowane. Region Afryki Subsaharyjskiej nadal pozostaje miejscem, w którym utrzymuje się największa liczba wykrywanych zakażeń HIV z potwierdzeniem infekcji u ponad 26 milionów mieszkańców tego regionu. Również inne regiony świata, jak Azja Południowo-Wschodnia i Europa Wschodnia, to strefy, w których szybko wzrasta liczba zakażonych HIV [5].

Od początku pandemii HIV, która rozpoczęła się 25 lat temu, zakażenie HIV potwierdzono u 60 milionów osób. Z zakażeniem żyje dzisiaj 39 milionów ludzi. Pomimo wdrożenia skutecznych programów zapobiegania zakażeniu rocznie rozpoznaje się około 5 milionów nowych zakażeń HIV. Połowa rozpoznanych nowych zakażeń dotyczy ludzi młodych, w wieku od 15 do 24 lat [10].

W roku 2003 potwierdzono zakażenie HIV u ponad 2 milionów dzieci, spośród których 95% było urodzonych przez matki żyjące z HIV. Tylko w roku 2004 liczba dzieci w wieku do 15 roku życia, u których po raz pierwszy rozpoznano zakażenie, wynosiła 740 tys. [6].

W Polsce liczba osób zakażonych HIV (stan na 31 sierpnia 2006 roku) wynosiła 10 292. Wśród nich 5393 osób to zakażeni w związku z używaniem narkotyków. W okresie od 1985 roku do 31 sierpnia 2006 roku AIDS rozpoznano u 1798 osób, z czego 825 zmarło [7].

Zakażenie HIV szerzy się w populacji ludzi poprzez:

  • bezpośredni kontakt seksualny
  • zakażoną krew
  • transmisję wertykalną (pionową), tj. zagrożenie zakażeniem HIV

dziecka przez matkę w okresie ciąży, porodu lub karmienia piersią Najczęstszą drogą zakażenia HIV jest transmisja heteroseksualna znajdująca odzwierciedlenie w częstości wykrywanych zakażeń u kobiet. Potwierdzeniem tych danych jest fakt, że na świecie odsetek zakażonych kobiet wśród ogółu osób seropozytywnych wynosi 50%. Również kobiety poniżej 20 roku życia stanowią połowę populacji, u której wykrywa się nowe zakażenie HIV [10]. W Polsce, podobnie jak i w innych krajach rozwiniętych, odsetek zakażonych kobiet wynosi około 27%.

Istotną drogą szerzenia się zakażenia HIV pozostaje kontakt z zakażoną krwią. Wprowadzenie rygorystycznych technik kontroli krwi oraz produktów krwiopochodnych w wielu krajach, a także w Polsce zminimalizowało znaczenie tej drogi zakażenia. Niemniej, istnieje wiele innych możliwości kontaktu z zakażoną krwią. Należy pamiętać, że dożylne przyjmowanie narkotyków stanowi poważne ryzyko zakażenia HIV. Polska stanowi tutaj dobry przykład skutecznych działań w ramach programu "redukcji szkód", bowiem odsetek osób zakażonych HIV uzależnionych od dożylnych środków odurzających zmniejszył się z około 70% w latach 90. ubiegłego wieku do mniej niż 50% obecnie. W krajach Europy Wschodniej i Azji Południowo-Wschodniej transmisja zakażenia HIV wśród uzależnionych od narkotyków podawanych dożylnie stanowi niezwykle poważny problem. Jednym z krajów borykających się z tym problemem jest Rosja. Liczbę osób zakażonych HIV w Europie Wschodniej określa się na około 1 400 000 [2].

Transmisja wertykalna zakażenia pozostaje nadal niezwykle istotnym problemem epidemiologicznym, bowiem każda ciężarna zakażona HIV stanowi potencjalne źródło zakażenia dla swojego dziecka. Odsetek zakażonych dzieci urodzonych przez seropozytywne matki wynosił od 30% do 60%. Wprowadzenie skutecznych metod profilaktycznych zapobiegania zakażeniu dzieci pozwoliło na zmniejszenie ryzyka do 2%.

Zgodnie z protokołem ACTG 75 (AIDS Clinical Trial Group), zapobieganie zakażeniu dziecka obejmuje podawanie przyszłej matce leków antyretrowirusowych, począwszy od drugiego trymestru ciąży i w okresie porodu, oraz wykonanie cięcia cesarskiego. Obowiązuje też zakaz karmienia piersią. Noworodek już w pierwszych godzinach życia otrzymuje lek antyretrowirusowy w postaci syropu i ta forma leczenia stosowana jest przez pierwszych 30 dni życia dziecka (ryzyko zakażenia około 2%). Inne metody działań zapobiegających zakażeniu noworodka nie są tak skuteczne, ale ograniczają ryzyko do około 12%. Pełny protokół ACTG 075 z różnych względów realizowany jest w ograniczonym zakresie w wielu regionach świata. Główny powód to brak możliwości zastosowania chemioprofilaktyki u ciężarnej z powodów ekonomicznych. W Polsce nie ma problemów ze spełnieniem wszystkich wymogów tego zapisu [3].

Rozpoznawanie i monitorowanie zakażenia HIV/AIDS

Rozpoznanie zakażenia HIV-1 opiera się na wykryciu swoistych przeciwciał, antygenów lub zarówno przeciwciał, jak i antygenów wirusa. Badania te mają jednak charakter tylko przesiewowy.

Obecnie do dyspozycji diagnostycznej jest wiele testów, które ze względu na swoistość, czułość, a przede wszystkim możliwość jednoczasowego wyszukiwania zarówno przeciwciał, jak i antygenu, sklasyfikowane są odpowiednio do generacji. Najlepszy jest test czwartej generacji, o nazwie Duo lub Combo (w zależności od producenta). Test ten umożliwia określenie obecności przeciwciał oraz antygenu p24 wirusa. Możliwość znalezienia antygenu p24 w badanej surowicy znacznie skraca czas wykrycia wczesnego zakażenia, ponieważ antygen ten jest obecny we krwi obwodowej badanego już po około 14 dniach od momentu zakażenia. Konieczne jest jednak przeprowadzenie testu potwierdzenia u każdej osoby, u której uzyskano dodatni wynik w teście przesiewowym. Powszechnie wykorzystywaną techniką jest Western blot.

Ograniczenia technik serologicznych dotyczą właśnie fazy wczesnego zakażenia HIV i dzieci poniżej 18 miesiąca życia, które urodzone zostały przez seropozytywne matki. U tych osób konieczne jest określenie wiremii HIV-RNA (standardową techniką ilościową) lub wyszukiwanie wspomnianego antygenu p24 w surowicy krwi poddanej działaniu wysokiej temperatury.

U osób seropozytywnych pozostających w stałej obserwacji lekarskiej przeprowadzane są okresowe badania wiremii HIV-RNA w celu zakwalifikowania do leczenia antyretrowirusowego bądź w celu kontroli skuteczności prowadzonej terapii. U tych chorych, również okresowo, przeprowadzane jest ilościowe badanie komórek CD4 ze względu na określenie stopnia uszkodzenia układu immunologicznego/fazy zakażenia HIV bądź oceny efektu terapeutycznego stosowanych leków przeciwwirusowych.

U chorych objętych skutecznym leczeniem antyretrowirusowym wzrasta liczba komórek CD4 oraz znacząco zmniejsza się wiremia HIV we krwi obwodowej do wartości nieoznaczalnych, tj. <50 kopii/ml.

Analizując możliwości rozpoznawania i kontrolowania zakażenia HIV, można powiedzieć, że przy obecnym postępie techniki medycznej jest to stosunkowo łatwe. Podstawowym biologicznym materiałem wykorzystywanym w analizach jest surowica krwi obwodowej. Komercyjne testy umożliwiają ilościowe oznaczanie nawet śladowej wiremii HIV. Ale też koszty wykorzystywanej aparatury, zestawów diagnostycznych, a przede wszystkim koszty przygotowania diagnostów są wysokie. Polska należy do tych krajów, w których wykorzystuje się najnowsze techniki z tego zakresu.

Podsumowując, można powiedzieć, że badania nad dynamiką zakażenia HIV i skomplikowanymi relacjami pomiędzy wiremią a postępem choroby HIV wpłynęły decydująco na odpowiednio wczesne rozpoczynanie terapii antyretrowirusowej. Całkowita supresja replikacji HIV poprzez wprowadzenie odpowiedniej, zindywidualizowanej kombinacji leków ogranicza także generowanie opornych mutantów wirusa HIV. Wirus ten jest jednak zdolny do przetrwania w latentnie zakażonych spoczynkowych limfocytach CD4 i jego reaktywacja jest możliwa w każdym przypadku przerwania terapii antyretrowirusowej [4].

Klinika zakażenia HIV i choroby AIDS jest bardzo bogata, obejmuje swoim zakresem prawie całą medycynę. W praktyce wyróżnia się następujące fazy zakażenia:

  • zakażenie bezobjawowe
  • ostra choroba retrowirusowa
  • choroby związane z zakażeniem HIV
  • AIDS pełnoobjawowy

Przedstawione etapy zakażenia HIV, ujęte w klasyfikacji Centrum for Disease Control and Prevention (CDC) z 1993 roku, stanowią podstawę określenia stopnia zaawansowania zakażenia HIV i nadal są powszechnie stosowane w praktyce klinicznej. W tej klasyfikacji wyróżniono następujące kryteria:

  • immunologiczne (liczba komórek CD4 )
  • kliniczne - ujawnianie się chorób towarzyszących zakażeniu HIV lub chorób wskazujących na AIDS

Należy jednak pamiętać, że ze względu na bogatą mozaikę obrazu klinicznego choroby HIV oraz konieczność przeprowadzania skomplikowanych analiz, ocena stanu zdrowia chorych żyjących z zakażeniem HIV powinna być dokonywana w ośrodkach zajmujących się specjalistycznie tą grupą chorych.

Leczenie zakażenia HIV

Leczenie antyretrowirusowe jest najlepszą metodą zahamowania replikacji wirusa HIV i - w konsekwencji - redukcji zachorowalności oraz ewentualnych zgonów z powodu AIDS. Jednak dostępne obecnie leki nie powodują całkowitej eradykacji wirusa i tym samym leczenie powinno być kontynuowane do końca życia każdego chorego.

Zgodnie z zaleceniami ujętymi w rekomendacjach HAART do leczenia stosuje się co najmniej trzy preparaty farmakologiczne o zróżnicowanym mechanizmie działania. Ta podstawowa reguła, przedstawiona i wdrożona w 1996 roku, uzasadniona jest dużą, genetycznie uwarunkowaną zmiennością wirusa HIV. Stosowane leki antyretrowirusowe to:

  • inhibitory wejścia
  • inhibitory odwrotnej transkryptazy
  • - nukleozydowe
    - nienukleozydowe
    - nukleotydowe
  • inhibitory proteazy

Lekarz zajmujący się chorymi żyjącymi z HIV ma do dyspozycji 21 leków, spośród których wybiera najbardziej odpowiednie dla poszczególnych pacjentów. Zgodnie z rekomendacjami z 2006 roku, leczenie należy rozpocząć u wszystkich objawowych i bezobjawowych chorych z liczbą komórek CD <350/ml [1]. Następstwem skutecznej terapii przeciwwirusowej jest rekonstrukcja immunologiczna manifestowana jako zwiększenie liczby komórek CD4 i tym samym odwrócenie zjawiska deficytu immunologicznego [8].

Zapobieganie zakażeniu HIV i postępowanie po ekspozycji na HIV

Wiele miejsca w poszczególnych opracowaniach poświęca się zapobieganiu zakażeniu HIV u dzieci matek zakażonych HIV. Podstawowe informacje dotyczące tego zagadnienia ujęto we wcześniejszej części niniejszego opracowania.

Transmisja heteroseksualna wydaje się dzisiaj najtrudniejszym problemem do rozwiązania. W krajach rozwijających się szeroka edukacja na temat dróg szerzenia się zakażenia daje ograniczone efekty. Wśród praktycznych wskazówek wpływających na zmniejszenie ryzyka zakażenia drogą kontaktów heteroseksualnych szczególny nacisk kładziony jest na rozpowszechnienie możliwości wykorzystywania mechanicznej lub chemicznej ochrony kobiet.

Narażenie zawodowe pracowników medycznych, służb interwencyjnych i ratowniczych, ze względu na możliwość kontaktu z zakażoną krwią, stanowi ciągle ważny problem w profilaktyce zakażeń przenoszonych drogą parenteralną. Do najważniejszych elementów postępowania profilaktycznego należy zainteresowanie statusem serologicznym osoby będącej źródłem zakażenia, szybkie zgłoszenie się do specjalisty w celu rozważenia potrzeby ewentualnej chemioprofilaktyki, a także konieczność wykonania badań u eksponowanego pracownika.

Podsumowując okres ostatnich 25 lat należy podkreślić, że w tym czasie dokonano szybkiego postępu w zakresie diagnozowania, monitorowania i leczenia choroby HIV. Zapobieganie zakażeniu u seropozytywnych ciężarnych, osób eksponowanych ze względów zawodowych lub wypadkowych stało się możliwe w wielu ośrodkach poszczególnych krajów świata. Anonimowe poradnictwo i testowanie korzystnie wpłynęło na zgłaszanie się zagrożonych zakażeniem. Najważniejszym problemem pozostaje wyprodukowanie bezpiecznej i skutecznej szczepionki, zarówno profilaktycznej, jak i terapeutycznej. Kontynuacji wymaga także edukacja wszystkich środowisk z promowaniem zachowań prozdrowotnych.

Wspaniałym osiągnięciem tego ćwierćwiecza jest także współpraca szeroko pojmowanego sektora publicznego z placówkami naukowo-medycznymi, której korzystne efekty dostrzegamy w praktyce lekarskiej.

Piśmiennictwo:

  1. Barclay L.: New guidelines for antiretroviral therapy in adults. www. medscape 2006
  2. Bartlett J.G.: Global perspectives: HIV epidemiology and prevention. Pathogenesis and treatment special topics: Global HIV Epidemiology. Research and care, 3rd IAS Conference on HIV 2005
  3. Connor E.M., Sperling R.S., Gelber R. i wsp.: Reduction of maternal-infant transmission of human immunodeficiency virus type 1 with zidovudine treatment. N Engl J Med. 1994,331:1173-1180
  4. Fauci A.S.: HIV and AIDS: 20 years of science. Nat. Med., 2003, 9, 837 - 843
  5. Harrington RD, Spach DH, HIV and AIDS: Epidemiology. ACP Medicine Online, 2003
  6. Luzuriaga K, Newell ML, Dabis F. i WSP.: Vaccines to prevent transmission of HIV-1 via breastmilk: scientific and logistical priorities. The Lancet, 2006, 368, 511 - 521
  7. Meldunek Państwowego Zakładu Higieny, 2006
  8. Mocroft A., Vella S., Benfield T.L. i wsp.: Changing patterns of mortality across Europe in patients infected with HIV-1. Eurosida Study Group. Lancet, 1998, 352, 725 -30
  9. Simon V, Ho DD, Kartim QA: HIV/AIDS epidemiology, pathogenesis, prevention and treatment. Lancet, 2006, 368, 489 - 504
  10. UNAIDS. 2004 report on the global epidemic