Przegląd Urologiczny 2006/2 (36) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2006/2 (36) > PSA w diagnostyce raka stercza po 2005 roku.

PSA w diagnostyce raka stercza po 2005 roku.

Streszczenie opracowano na podstawie: PSA and the detection of prostate cancer after 2005. Part I EAU-EBU Update Series 2006;4(1): 2-11.

Utajony rak stercza (ang. latent prostate cancer)

Definicja: Rak stercza nierozpoznany w toku życia pacjenta, ale wykryty podczas sekcji (tab. 1) lub w badaniu preparatu z cystoprostatektomii radykalnej wykonanej z powodu raka pęcherza. W wyniku badania gruczołów krokowych usuniętych w ramach cystoprostatektomii radykalnej uzyskano bardziej precyzyjne wyniki, zwłaszcza co do objętosci guza i sumy Gleasona (Gl.s.). Prawdopodobnie w wyniku bardziej dokładnej analizy patologicznej częstosć występowania raka stercza (PCa) w tym materiale jest duża i zbliżona do stwierdzonej przez Franksa: od 23% do 46%. Sposród rozpoznanych w ten sposób raków stercza 63% do 100% miało Gl.s. mniejszą niż 7. Całkowita objętosć raka w poszczególnych preparatach nie przekraczała 0,2 ml (objętosć uznana za jedną z cech raka niemającego znaczenia klinicznego) w 73% do 87% przypadków.

Tabela 1
Częstosć występowania raka stercza na podstawie badań sekcyjnych mężczyzn w wieku 50-79 lat. W badaniu Franksa (J Pathol Bacteriol 1954; 68: 603-16) zastosowano najbardziej dokładną preparatykę. Pozostałe cztery badania: Edwards CN i wsp. Cancer 1953; 6 (3): 531-54, Andrews GS i wsp. J Clin Pathol 1949; 2: 197-208, Moore RA I Urol 1935; 33: 224-34, Holund B Scand J Urol Nephrol 1980; 14: 29-35

Z danych tych wynikają następujące wnioski:

  • W gruczole krokowym występują liczne ogniska nowotworowe, z których większość to małe, dobrze zróżnicowane zmiany spełniające kryteria nieistotnych klinicznie lub minimal disease.
  • Dane przedstawione w tabelach można porównać z współczynnikami zachorowalności i umieralności z powodu raka stercza w ciągu całego życia dla całej populacji. Dla przykładu dane z 2005 roku dla populacji mężczyzn z USA są następujące: ryzyko rozpoznania raka stercza w ciągu całego życia - 17,8%, ryzyko zgonu z tego powodu - 3,5%. Oznacza to, że częstość występowania raka utajonego przekracza dziesięciokrotnie ryzyko zgonu z powodu tej choroby.

Stosunek ryzyka rozpoznania PCa do ryzyka zgonu z jego powodu w Ameryce Północnej i Europie Zachodniej przed rozpowszechnieniem oznaczania PSA wynosił 2:1. Jest on nadal podobny w tych regionach świata, w których badania skriningowe oparte na pomiarze PSA nie są ogólnie dostępne.

Czy badania przesiewowe oparte na oznaczaniu PSA wykrywają raki stercza klinicznie nieistotne?

Wymienione wcześniej dane epidemiologiczne i patologiczne pozwalają odpowiedzieć twierdząco na to pytanie. Dodatkowe argumenty przynoszą trzy duże, wieloośrodkowe badania kliniczne:

ERSPC (European Study of Screening for Prostate Cancer): n = 82 591, wiek 50-74 lata, skrining vs grupa kontrolna bez skriningu. Biopsję sekstantową wykonywano, jeśli PSA > 3 lub >4 ng/ml. Skrining powtarzano co 4 lata, oprócz Szwecji i Belgii, gdzie tę samą populację poddano "re-skriningowi" po 2 latach.

PLCO (Prostate, Lung, Colorectal, Ovarian Cancer Screening Trial): n = 28 350, wiek jak w ERSCP, PSA i badanie stercza palcem przez odbytnicę (DRE) co rok przez 5 lat.

Tabela 2
Zachorowalność i umieralność na raka stercza w różnych rejonach świata (Globocan 2002) u mężczyzn w wieku 0-65 lat

PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial): grupa kontrolna n = 4692, wiek ≥55 lat, wyjściowo PSA <3 ng/ml, PSA i DRE co rok przez 7 lat. Biopsja, jeśli PSA >4 ng/ml. Po 7 latach biopsja u wszystkich mężczyzn, u których nie rozpoznano raka wcześniej.

Tabela 3
Rak stercza w populacjach poddanych badaniom przesiewowym (współczynniki wykrywalności)

Biopsja stercza wykonana u mężczyzn wcześniej niepoddanych biopsji (małe stężenie PSA, DRE nienasuwające podejrzenia PCa) na zakończenie badania PCPT ujawniły drugie tyle przypadków raka co badania wykonywane na podstawie podwyższonego stężenia PSA (skumulowany współczynnik wykrywalności wyniósł 24,5%). W ten sposób wykrywalność PCa znacznie zbliżyła się do wartości stwierdzanych w badaniach autopsyjnych.

Istotnym problemem dla urologów jest zidentyfikowanie przypadków raka obarczonych minimalnym ryzykiem progresji, co do których można zastosować baczną obserwację, aby uniknąć niepotrzebnego leczenia (overtreatment). Z drugiej strony szacuje się, że zdolny do progresji rak stercza doprowadził do zgonu 679 000 mężczyzn na całym świecie. Nadrzędnym obowiązkiem jest więc zredukowanie umieralności.

Zachorowalność, zapadalność (incidence) - liczba nowych rozpoznań w danym okresie w danej populacji, w epidemiologii zwykle liczba rozpoznań /rok /100 tys. mieszkańców.

Chorobowość (prevalence, morbidity) - liczba osób z rozpoznaną chorobą w określonym momencie w danej populacji, w epidemiologii liczba osób żyjących z rozpoznaną chorobą + rozpoznania pośmiertne/ rok/100 tys. mieszkańców.

Umieralność (mortality) - zmarli z powodu określonej choroby/ rok/100 tys. mieszkańców.

Współczynnik wykrywalności (detection rate) - odsetek dodatnich wyników biopsji w populacji objętej skriningiem.

Dodatnia wartość prognostyczna (PPV - positive predictive value) - odsetek dodatnich wyników biopsji wśród osób mających wskazania do wykonania biopsji (np. podwyższony poziom PSA).

Czułość (sensitivity) metody diagnostycznej - frakcja liczby osób chorych na daną chorobę, u których wynik badania z zastosowaniem danej metody diagnostycznej jest dodatni (czułość testu diagnostycznego jest tym większa, im większy jest odsetek prawdziwie dodatnich wyników testu u chorych na daną chorobę, czyli im rzadziej wyniki testu są fałszywie ujemne).

Swoistość (specificity) metody diagnostycznej - frakcja osób, które nie są chore na daną chorobę, u których wynik badania z zastosowaniem tej metody jest dodatni (swoistość testu diagnostycznego jest tym większa, im mniejszy jest odsetek fałszywie ujemnych wyników testu).

Stężenie PSA jako wskazanie do biopsji

Graniczną wartość stężenia PSA, której przewyższenie jest wskazaniem do biopsji stercza u mężczyzn z populacji wcześniej nieobjętej skriningiem ustalono na 4 ng/ml - podstawę tego ustalenia stanowi duża dodatnia wartość przepowiadająca (PPV - positive predictive value) stężeń PSA > 4 ng/ml. W badaniu Catalony i wsp. porównano to wskazanie z DRE i stwierdzono, że wskaźnik wykrywalności PCa w przypadku nieprawidłowego wyniku DRE wynosi 3,2%, a w przypadku PSA > 4 ng/ml 4,6%. Tabela 4 przedstawia wykrywalność raka stercza w kolejnych przedziałach stężeń PSA - dane dotyczą pierwszej części skriningu w ERSPC.

Tabela 4
Rozpoznanie raka stercza (PCa) w zależności od stężenia PSA wśród 10 191 mężczyzn w wieku 55-74

W grupie mężczyzn, u których stężenie PSA wynosiło 3-3,9 ng/ml i u których jedynym wskazaniem do biopsji był wynik DRE, nie rozpoznano co najmniej dwóch trzecich raków. Wielu autorów skłania się ku stwierdzeniu, że w populacjach mężczyzn mieszkających na obszarach, w których stosowanie skriningu jest powszechne, podwyższone stężenie PSA nie koreluje z występowaniem PCa, natomiast koreluje głównie ze stopniem powiększenia stercza dotkniętego rozrostem łagodnym (BPH - benign prostatic hyperplasia). W badaniach, w których uwzględniono wiele czynników - wiek, PSA, DRE, wywiad rodzinny, ujemny wynik poprzedniej biopsji, objętość stercza oraz podejrzenie PCa na podstawie ultrasonografii przezodbytniczej (TRUS - transrectal ultrasound) - jedynie objętość stercza (Pv - prostate volume) równa lub przewyższająca średnią Pv w populacji oraz ujemny wynik poprzedniej biopsji okazały się ujemnymi czynnikami przepowiadającymi.

W innym badaniu (PCPT), mimo bardzo restrykcyjnego protokołu badań przesiewowych, wśród mężczyzn poddanych biopsji na końcu tego skriningu PCa wykryto u 15,5% z nich. Na podstawie tych i nie wymienionych w tym streszczeniu analiz wykazano, że PSA nie pozwala na rozpoznanie bądź wyłączenie obecności PCa, ani na rozróżnienie raków o Gl.s. <7 lub >7. Nie ustalono wartości granicznej PSA, która charakteryzowałaby się jednocześnie względnie dużą czułością (sensitivity) i swoistością (specificity).

Czy wartości graniczne PSA mogą być zastąpione przez ocenę kinetyki PSA?

Wzrost PSA w czasie można opisać jako czas podwojenia PSA (PSADT - PSA doubling time) lub szybkość narastania (PSAV - PSA velocity). Oznaczenie obydwu czynników jest możliwe po uzyskaniu kilku wyników PSA, najlepiej w odstępie 1 roku, co pozwala na skompensowanie biologicznych zmian poziomu tego markera. Wprawdzie w kilku badaniach wykazano, że w przypadku PSAV >0,75 ng/ml/rok ryzyko wykrycia raka stercza znacznie wzrasta, to jednak duże badanie ESRPC (druga runda badania) nie potwierdziło wartości przepowiadającej tego czynnika.

Skąd biorą się sprzeczne informacje co do wartości PSAV w rozpoznawaniu raka stercza?

Najprawdopodobniej dzieje się tak dlatego, że w drugiej fazie badania przesiewowego ERSPC większość raków wykryto w stadium przedklinicznym. Jak wykazał Carter, PSAV rośnie, gdy choroba wkracza w fazę "kliniczną". Obserwacja pozwala na wysunięcie sugestii, że PSAV może być raczej markerem agresywności choroby, a nie markerem pozwalającym na wykrycie PCa. Ostatnie obserwacje wykazały, że krótki okres podwojenia PSA jest związany z bardzo agresywną postacią choroby.

Czy możemy zidentyfikować agresywne postaci raka stercza?

Problem z diagnostyką PCa nie polega jedynie na maksymalizacji względnej czułości wskazań do biopsji. Zadaniem na przyszłość będzie zintensyfikowanie badań przesiewowych w kierunku selektywnego wzrostu wykrywalności agresywnych postaci PCa. Biorąc pod uwagę, że celem takiego postępowania będzie wykrycie PCa o GL.s. ≥7, na podstawie badania PCPT wykazano, że biopsję należy wykonać u 2950 mężczyzn, aby takiego raka rozpoznać u 67 z nich (PPV 2,3%), czyli 44 biopsje na 1 przypadek agresywnego PCa. Rozpoznawanie wyłącznie raków o Gl.s. ≥7 nie jest obecnie możliwie - rozpoznawanie takich raków wymagałoby wykonania dużej liczby biopsji, których wynik byłby ujemny.

DRE

Wraz z wprowadzeniem wartości granicznych PSA 2,5, 3,0 lub 4,0 ng/ml jako wskazania do biopsji, wartość DRE została ograniczona do przypadków o niższych stężeniach markera. DRE pozostaje jednak podstawowym badaniem w praktyce urologicznej, ale należy mieć świadomość, że wynik 90% biopsji wykonanych z powodu nieprawidłowego wyniku DRE u mężczyzn, u których stężenie PSA jest małe, będzie ujemny.

Agresywność nowotworów rozpoznanych na podstawie biopsji wykonanej z powodu nieprawidłowego wyniku DRE

Na podstawie kilku badań wykazano, że PCa rozpoznany na podstawie biopsji wykonanej z powodu nieprawidłowego wyniku DRE cechuje się większą agresywnością niż PCa rozpoznany na podstawie biopsji wykonanej z powodu podwyższonego stężenia PSA. W badaniu Catalony i wsp. stwierdzono, że PPV DRE u mężczyzn, u których stężenie PSA nie przewyższa 4 ng/ml, wynosi około 10% (raki z Gl.s. >7 w przypadku DRE+ i PSA <4 ng/ml stanowiły 3%). W badaniu ERSPC wśród mężczyzn, u których stężenie PSA wynosiło 3-3,9 ng/ml i wynik DRE był dodatni, wykryto tylko jedną trzecią raków, ale częściej z Gl.s. ≥7 (44% vs 18,2% w grupie poddanych biopsji, u których wynik DRE był ujemny). Jednak w odniesieniu do całkowitej liczby mężczyzn z PSA poniżej 4 poddanych skriningowi, różnice w występowaniu PCa z Gl. s.≥7 między tymi dwiema grupami są minimalne (0,75% i 0,78%). Autorzy nie mają danych, które potwierdzałyby hipotezę o większej agresywności raków wykrywanych u mężczyzn, u których wynik DRE był nieprawidłowy i stężenie PSA małe. Zarazem zauważają, że brak danych, które świadczyłyby, iż nierozpoznanie raków niewyczuwalnych, przeważnie o Gl.s. 6, jest bezpieczne. Zaznaczają wreszcie, że każdemu doświadczonemu urologowi zdarza się rozpoznać zaawansowanego miejscowo PCa u mężczyzn, u których stężenie PSA jest małe.